Liken Sklerozus/Lichen Sclerosus

Headnote

Özet

Liken sklerozus, siklikla kadinlarda postmenapozal dönemde, anogenital bölgede, porselen beyazi sklerotik plaklar ile karakterize, progresif, inflamatuvar bir dermatozdur. Çocuk ve erkeklerde de görülebilir. Ekstragenital tutulum izlenebilir. Etyolojisi bilinmemekle birlikte otoimmun, genetik, hormonal ve infeksiyöz faktörler öne sürülmüstür. Tiroid hastaligi, alopesi areata, vitiligo, diabetes mellitus ve pernisyöz anemi gibi otoimmun hastaliklar ile birliktelik gösterir. Hastalarda ekstraselüler matriks protein-1'e karsi antikor varligi bildirilmistir. Ailesel görülmesi ve HLA DQ7 birlikteligi etyolojide genetik faktörlerin varligini destekler. Etyolojide östrojen ve androjenlerin rolü gösterilememistir. Akrodermatitis kronika atrofikansa benzer klinik bulgular ile seyretmesi etyolojide Borrelia burgdorferi antikorlarinin arastirilmasina neden olmussa da bir sonuç elde edilememistir. Hastalik, genetik yatkinlik varliginda travma ile tetiklenebilir. Kasinti en belirgin semptomdur. Agri, yanma ve dizesteziler bulunabilir. Kiz çocuklarinda cinsel istismar ile karisabilir ve cinsel istismar varliginda siddetli seyreder. Tedavi edilmediginde anogenital bölgede kalici anatomik degisikliklere yol açar. Erkek çocuklarda en sik edinsel fimozis sebeplerinden birisidir. Meatal stenoz ve üriner obstrüksiyon gelisebilir. Erektil disfonksiyon ve introital stenoza bagli disparoni erkek ve kadinlarda psikoseksüel sorunlara neden olur. Perianal tutulum, kadinlarda ve kiz çocuklarinda konstipasyona yol açar. Uzun süreli anogenital lezyonlar skuamoz hücreli karsinom gelisme riski tasir. Nadir olarak verrüköz karsinom görülebilir. Ekstragenital belirtiler için benzeri risk bildirilmemistir. Tedavide ilk seçenek çok güçlü topikal kortikosteroidlerdir. Kortikosteroidlere yanitsizlik durumunda topikal immunmodulatörler, UVA1, kalsipotriol, sistemik retinoidler ve fotodinamik tedavi alternatif yaklasimlardir. Neoplazi gelistiginde ve diger komplikasyonlarin varliginda cerrahi yöntemler kullanilir. Erkeklerde siklikla prepisyumun tutulmasi nedeniyle sünnet, topikal kortikosteroidlere iyi bir alternatiftir. Siklikla kür ile sonuçlanir. Ciddi komplikasyonlari nedeniyle liken sklerozus ömür boyu izlem gerektiren bir hastaliktir. Hastalarin egitilerek tedavi ve izlem sürecine etkin katilimlari saglanmalidir.

(Turk J Dermatol 2012; 6: 27-34)

Anahtar kelimeler: Liken sklerozus, otoimmunite, karsinom

Abstract

Lichen sclerosus is a progressive, inflammatory dermatosis characterized with porcelain white sclerotic plaques most commonly in the anogenital area of postmenopausal women. Children and men can also be affected. Extragenital involvement may occur. Even though the etiology is unknown; autoimmune, genetic, hormonal and infectious factors are suggested. Lichen sclerosus is associated with autoimmune diseases such as thyroid disease, alopecia areata, vitiligo, diabetes and pernicious anemia. An increased incidence of autoantibodies to the extracellular matrix protein 1 is shown in sera of patients with lichen sclerosus. Familial occurence and an association with HLA DQ7 supports the presence of genetic factors in its etiology. However, the role of estrogen and androgens could not be demonstrated as etiologic factors. Clinical similarity with acrodermatitis chronica atrophicans led researches to be held for the detection of Borrelia burgdorferi antibodies ended with conflicting results. Disease may be triggered with trauma in the presence of genetic predisposition. Pruritus is the main symptom. Pain, burning and dysesthesia may occur. Lichen sclerosus may be confused with sexual abuse in girls. Furthermore, it is more severe in the presence of sexual abuse. If not treated it leads to permanent anatomical disorders in the anogenital region. It is one of the most common cause of acquired phimosis in boys. Meatal stenosis and urinary obstruction may develop. Erectile dysfunction and dyspareunia due to introital stenosis may cause psychosexual problems in men and women. Perianal involvement causes constipation in women and girls. Long-standing anogenital lesions have the risk of developing squamous cell carcinoma. Verrucous carcinoma rarely occurs. Extragenital symptoms do not have similar risks. Ultra-potent topical corticosteroids are used as the first line therapy. In the case of unresponsiveness to corticosteroids the alternative approaches are topical immunmodulators, UVA1, calcipotriol, retinoids, and photodynamic therapy. In the presence of neoplasia and other complications surgical interventions are considered. Due to mainly preputial involvement, circumcision is an alternative procedure to topical corticosteroids in men. Often it may be curative. Lichen sclerosus is a disease with serious complications that needs life-long follow-up. Patients should be trained and encouraged for effective participation to the treatment and follow-up period.

(Turk J Dermatol 2012; 6: 27-34)

Key words: Lichen sclerosus, autoimmunity, carcinoma

Ögrenme Hedefleri

Liken sklerozusun etyopatogenezinde suçlanan faktörlerin belirlenmesi, klinik ve histopatolojik özelliklerinin taninmasi, ayirici tanisina giren diger dermatozlarin dislanmasi, dermatozun ve tedavi sirasinda ortaya çikabilecek komplikasyonlarinin ayird edilebilmesi ve algoritmik tedavi programinin olusturulmasidir.

Tanim

Liken sklerozus (LS); porselen beyazi maküller ile karakterize, progresif, sklerozan inflamatuvar bir dermatozdur (1).

Tarihçe

Ilk kez 1887 yilinda, Hallopeau tarafindan, liken planusun atrofik formu (lichen plan atrophique) seklinde rapor edilen hastaligi, 1892 yilinda Darier, histopatolojik görünümünü de dikkate alarak, liken planus sklerozus (lichen plan scléreux) olarak adlandirmistir (2).

Hastalik, literatürde "kraurozis vulva, balanitis kserotika obliterans, hipoplastik distrofi, lökoplaki, liken albus, 'weissflecken' (beyaz noktalar) dermatozu, liken sklerozus et atrofikus" seklinde yer almaktadir (1, 3, 4). Uluslararasi vulvovajinal hastaliklar çalisma grubu 1976 yilinda, hastaligin "liken sklerozus" olarak adlandirilmasina karar vermistir (1-3).

Epidemiyoloji

Dermatoloji poliklinigine basvuran hastalar arasindaki prevelansi 1/300- 1/1000 seklinde bildirilmistir (3). Kadinlarda en sik postmenopozal dönemde, 50 ile 60'li yaslarda, erkeklerde 30-50 yaslar arasinda kendini gösterir. Kadinlarda erkeklerden 6-10 kat daha siktir. Çocukluk döneminde ise bu oran degisir. Prepubertal kizlarda, 2-16 yaslar arasinda, 1/900, 0-14 yas erkeklerde 1/200 siklikta görülür. Erkek çocukta daha sik görülmesi fimozisin erken ve kolay taninarak tedavi edilmesine baglanmaktadir. Kiz çocuklarinda ise kolaylikla atlanabildigi ve ileri yaslarda sorun olarak belirdigi öne sürülmüstür (1, 5).

Hastaligin asemptomatik seyredebilmesi ve semptomatik oldugunda jinekolog, ürolog, dermatolog, pediatrist, aile hekimi gibi farkli brans hekimlerince tedavi edilmesi nedeniyle bildirildiginden daha sik oldugu öngörülmektedir. LS, farkli etnik gruplarda görülmesine karsin beyaz irkta daha siktir (1).

Etyopatogenez

Liken sklerozusun sebebi henüz bilinmemekle birlikte, otoimmun, genetik, hormonal, infeksiyöz etkenler ve travma üzerinde durulmustur. LS, otoimmun hastaliklarla %21.5-34 birliktelik gösterir. LS'nin, birliktelik gösterdigi otoimmun hastaliklar siklikla Hashimoto tiroiditi, alopesi areata, vitiligo, diabetes mellitus ve pernisyöz anemidir. Bu hastaliklar açisindan ailesel ve kisisel otoimmun hastalik öyküsü LS için risk faktörü kabul edilir (1, 5, 6). LS'nin otoimmun hastalik oldugunu düsündüren bir diger bulgu, genital LS'li hastalarda dolasimda ekstraselüler matriks protein (EMP) -1'e karsi Ig G yapisinda antikor varliginin gösterilmesi olmustur (1, 7). Ek olarak, LS'de bazal membran proteinlerine karsi antikor üretimi ve T hücre reaktivitesi saptanmistir (5). Yine de, genital LS'de bu antikorlarin varligi kimi yazarlar tarafindan epifenomen olarak degerlendirilmektedir. Duyarli epitelin idrar ile hasarlanmasi sonucu açiga çikan antijenik özellikte yapilarin antikor üretimine neden oldugu düsünülmüstür (7, 8). EMP-1 hem kadin hem de erkek genital LS'de anlamli düzeyde yüksek saptanmis, ancak hastaligi baslatan bir faktör olarak bütünüyle kabul görmemistir. Sünnetsiz erkeklerde, prepisyum altinda biriken epitelyal debris ve sekresyonlarin kronik fiziksel irritasyon, kronik balanit veya subklinik travma ile Koebner etkisi olusturabilecegi, ayrica, üriner inkontinans ve navikulomeatal disfonksiyona bagli idrara kronik maruz kalmanin irritan etki yaratabilecegi ileri sürülmüstür. Sünnetli erkeklerde, hipospadias, cerrahi girisim ve travma olmadikça LS'nin çok nadir görülmesi bu görüsü desteklemektedir (8).

Liken sklerozusun, postmenopozal dönemde sik görülmesi, kiz çocuklarinda önceleri menars ile gerilediginin kabul edilmesi hormonal faktörlerin etyolojide rol oynayabilecegini düsündürmüs, ancak bu konuda yapilan arastirmalarda menars, menapoz, gebelik, histerektomi, oral kontraseptif kullanimi ya da hormon replasman tedavisi ile bir iliski saptanmamistir (1, 5). Tedavi almamis LS'li hastalarin serumunda dihidrotestosteron düzeyinin düsük saptanmasi üzerine, androjenlerin periferal metabolizmasindan sorumlu ve genital bölgede etkin 5a-redüktaz enzim aktivitesi üzerinde durulmus, ancak topikal testosteron ile androjen düzeylerinde artis gösterilmesine karsin klinik yanit alinamamasi üzerine LS ve androjen iliskisi sorgulanmaz olmustur (1, 2).

Ailesel LS vakalarinin bildirilmesi, kadin ve erkek hastalarda immunogenetik çalismalarda HLA DQ7 birlikteliginin gösterilmesi genetik faktörlerin de etyolojide rol oynadigini düsündürmektedir (1, 5, 9). Ayrica, bir çalismada, Interlökin (IL)-1 reseptör antagonist gen polimorfizmi LS siddeti ile iliskilendirilmistir. IL reseptör antagonisti, kuvvetli anti-inflamatuvar özellige sahip endojen bir moleküldür (10).

Liken sklerozus, akrodermatitis kronika atrofikansa klinik ve histopatolojik benzerligi nedeniyle Borrelia burgdorferi basta olmak üzere çesitli infeksiyöz etkenler ile iliskilendirilmisse de çalismalarda çeliskili sonuçlar elde edilmistir. Bugüne kadar LS'yi tetikledigi bilenen bir mikrobiyal etken bulunamamistir (1, 4).

Çizik, siyrik yada hasar gören normal deri üzerinde lezyonlarin belirmesi seklinde görülen Koebner fenomeni, LS'nin bir özelligidir (1). Genital travma, çesitli yayinlarda, genetik yatkinligi olan bireylerde hastaligi tetikleyen bagimsiz bir risk faktörü olarak bildirilmistir (6) (Tablo 1).

Klinik Bulgular

Ilk belirtiler fildisi renginde yada porselen beyazi maküllere dönüsen eritemli makül ve papüllerdir (1). Daha sonra birleserek ince kirisikliklarin izlendigi plak ve yamalar halini alirlar. Erken evrede, folliküler tikaçlar izlenebilir (Resim 1). Erozyon, telenjiektazi, purpura ve ekimoz siklikla eslik eder. Nadiren hemorajik büller olusur. Ayrica, bazen de hiperkeratotik veya sklerotik plaklar görülür (4).

Liken sklerozus, %85-98 anogenital yerlesimlidir. Kadinlarda anogenital bölgede izlenen hastalik erkeklerde genellikle genital bölgede sinirli kalir. Ekstragenital yerlesim %15-20 seklinde bildirilmistir. Kadinda anogenital LS, prepubertal ve postmenopozal olmak üzere iki dönemde pik yapar. Erkeklerde de benzeri pik dönemler mevcuttur (1, 5).

Kadinda anogenital yerlesimli LS, sulkus interlabialis, labia major, labia minor, klitoris ve çevresinde, perine ve perineal cisim üzerinde yerlesir. Genital mukoza tutulmaz. Vajina ve serviks hemen daima korunmustur (1, 2, 4). Mukokutanöz bileske yerinde (vestibulum) tutulum görülebilir. Vakalarin %30'unda perianal lezyonlar bulunur (4). Vulvar ve perianal tutulum birlikte oldugunda anogenital bölgede sekiz harfigörünümü olusur (1, 2, 11). Gluteal ve genitokrural bölgelere yayilabilir. Koebnerizasyon nedeniyle LS epizyotomi skari üzerinde kendini gösterebilir (4).

Kasinti en belirgin semptomdur. Uyku düzenini etkileyecek sekilde geceleri belirgin olabilir. Kronik kasinti nedeniyle klinik bulgular öncelikle liken simpleks kronikusu akla getirebilse de, iyi bir fizik muayene ile yada izlem sürecinde LS'nin taninmasi mümkün olur. Ayrica hastalarda, kronik kasinti ve dermatite ikincil vulvar melanozis de gelisebilir. Erozyon ve fissur varliginda agri yakinmasi ön plandadir. Bu belirtiler ya da introital darlik söz konusu ise ana semptom disparonidir. LS, asemptomatik de olabilmektedir. Bu durumda genital muayene sirasinda tesadüfen farkedilir (2, 4, 11).

Kiz çocukta anogenital yerlesimli LS, siklikla kasinti ve yanma ile kendini belli eder. Dizüri de görülebilir. Yetiskindekine benzer görünümdedir. Ekimoz, en belirgin klinik bulgu olabilir. Bu durumda cinsel istismar ile karisir. Cinsel istismar varliginda, ayrica, koebnerizasyon nedeniyle siddetli klinik seyir gösterebilir. Geç prepubertal dönemde ortaya çikan, tedaviye iyi yanit alinamayan, diger cinsel yolla bulasan hastaliklarin eslik ettigi LS ve istismara ait ek bulgular varliginda cinsel istismar akla gelmelidir. Lezyonlarda geçici olarak milia izlenebilmektedir (2, 4). Ayrica, kiz çocuklarinda perianal tutulum siktir. Agrili fissurler konstipasyona neden olur (1, 4). Puberte döneminde kendiliginden iyilesen vakalar bildirilmesine karsin siklikla kronik seyir izler (2, 12).

Erkeklerde genital yerlesimli LS'de, kasinti, yanma, sünnet derisini geri çekmede güçlük, zayif idrar akimi en belli basli yakinmalardir. Prepisyum, koronal sulkus ve glans penise yerlesir. Penis safti ve skrotum nadiren tutulur (4, 13). Soluk, atrofik ve sklerotik plaklar izlenir. Prepisyumun ucunda sklerotik beyaz halka tipiktir. Prepisyumda olusan darlik sonucu erektil disfonksiyon ve agrili ereksiyon yakinmalari görülür. Yetiskin erkeklerde fimozisin sebebi %11-30 LS'dir. Nüksler genellikle sünnet sikatriksi üzerinde belirir. Perianal tutulum erkeklerde çok nadirdir. Perimeatal bölge tutuldugunda postinflamatuvar sikatriks gelisimi ve obtrüksiyona yol açar (4).

Erkek çocuklarda genital bölgede, siklikla prepisyum tutulur ve en sik bulgu fimozistir. LS fimozisli çocuklarda %14-100 oraninda bildirilmistir. Perianal tutulum çok nadir görülür (4). Asemptomatik seyredebilir. Siddetli tutulumda dizüri ana semptom olabilir (12).

Ekstragenital LS, gövdenin üst kismi, boyun, meme alti, el bilekleri, omuzlar ve aksiller bölgede siklikla yerlesir. Kadinlarda, gluteal ve lateral femoral bölgelerde de görülebilir. Yüz, saçli deri, oral mukoza, el, ayak ve tirnaklara nadir yerlesir (1, 2, 4, 14). Porselen beyazi, soluk, atrofik yama ve plaklar, folliküler çukurlar tipik özelligidir. Ayrica, büllöz, annuler, "Blascho" çizgilerini izleyen ve keratotik varyantlar da görülebilir. Ekstragenital yerlesimde koebnerizasyon siktir. Basi bölgelerinde, eski cerrahi ve radyoterapi sikatrikslerinde, travma bölgelerinde ortaya çikma egilimi gösterir (4, 15). Nadiren kasintilidir. Ekstragenital tutulum, anogenital belirtiler ile birlikte veya tek basina görülebilir (11).

Genital LS'li hastalarin hekime basvuru sebebi arasinda kasinti, agri, yanma gibi semptomlar yaninda cinsel sorunlar önemli bir yer tutar. Bu durumda tani gecikebilir veya atlanabilir (1, 4, 5).

Histopatolojik Özellikler

Liken sklerozus, histolojik olarak epidermal atrofi, dermiste kalinlasma, T hücrelerinden olusan inflamatuvar infiltrasyon ve skleroz ile karakterizedir (2).

Erken dönemde, bazal tabakada vakuoler dejenerasyon ve yüzeyel dermiste histiyosit ve plazma hücrelerinin eslik ettigi band tarzli lenfositik infiltrasyon dikkat çeker. Lezyon eskidikçe, rete sirtlari silinerek epidermal atrofive hiperkeratoz kendini gösterir. Bu degisim sirasinda, papiller dermisteki elastik lifler kaybolur ve subepidermal ödem belirmesiyle infiltrat dermise dogru kayar. Ilerleyen süreçte fibrozis gelisir. Bazal tabakada vakuoler dejenerasyon ileri derecede oldugunda epidermis dermisten ayrilarak bül olusur (2, 3, 13).

Geç dönemde izlenen tipik histopatolojik bulgular, epidermal atrofi, hiperkeratoz, bazal membranda kalinlasma, hiyalinize alan seklinde gözlenen seyrek elastik lifleri ve sismis kollojen lifleri barindiran subepidermal ödem, bu bölgenin hemen altinda belli belirsiz lenfositik infiltrasyondur (Tablo 2). Konnektif doku degisikliklerinin izlendigi hyalinize alan ile dermal infiltrat arasinda dilate kan damarlari yeralir. Sklerotik bölgede makrofajlar, mast hücreleri, CD4 (+) ve CD8 (+) T hücreleri bulunur. LS'de hastalarin üçte birinde epitelde atrofiyerine diffüz skuamoz hiperplazi bulgusuna rastlanilmaktadir. Siklikla, kronik kasinti ve sürtmeye baglidir. Yine de, görüldügünde malignite riski açisindan takip gerektirir (2, 3, 13). Yüzeyel dermisteki hyalinize alan, ekstraselüler matriks kompozisyonunda degisikliklere isaret eder. Bu bölgede, kollojen I, III, elastin, fibrillin, tenaskin, fibrinojen ve fibronektinin dagilimi degismistir. Ekstraselüler matriks kompozisyonundaki bu degisikliklerin, LS'de sikatriks sürecini baslattigi ve derinin incelmesine yol açtigi düsünülmüstür (16). Elektron mikroskobik incelemede, kollojen liflerinde immaturasyon, çapraz çizgilenme kaybi ve hücre içinde matur kollojen kümeleri izlenir. Immunohistokimyasal incelemede, üst dermiste elastin ve fibrillin liflerinde azalma ve parçalanma görülür (2, 3). LS'de, fibrozisten sorumlu sitokinlerden IL-4, 'transforming growth factor-b ve IL-6'nin ekspresyonunda artis ve kollojen inhibitörü interferon-g ekspresyonunda ise azalma saptanmistir (16-18).

Tani ve Ayirici Tani

Tani siklikla klinik görünüm ile konur. Yine de, özgün histopatolojik bulgulara sahip olmasi nedeniyle klinik taniyi dogrulamak ve eroziv yada atrofik liken planus, sikatrisyel pemfigoid, liken simpleks ve morfea gibi hastaliklari dislamak amaciyla biyopsi almak yerinde olur. Tipik klinik görünümlü soliter LS plagi varliginda, özellikle de çocuk hastalarda, biyopsi alinmayabilir. Tanida güçlük yaratan atipik görünümlü veya neoplazik degisim süphesi uyandiran lezyonlarda ise biyopsi kaçinilmazdir. Izlem sirasinda, inatçi erozyon, eritem, hiperkeratotik papül ve plaklarin olmasi, yeni verrüköz papüler belirtilerin ortaya çikmasi, uygun tedaviye ragmen yanit alinamayan durumlarda, ikinci basamak tedaviye geçis planlaniyor ise ve pigmentasyon gösteren alanlarda anormal melanositik proliferasyonu dislamak amaciyla biyopsi yapilmalidir (3, 4, 11).

Ayrintili ve dikkatli bir fizik muayeneye ek olarak kadin hastalarda spekulum ile muayene, genital akinti, eritemli, skuamli makül ve plaklar varliginda KOH inceleme LS ayirici tanisinda önemli yer tutar. Kadin hastalarda, genital akinti varliginda mikroskobik inceleme ve pH testi, kandidiyazis, trikomoniyazis yada bakteriyel vajinozis tanisinda yararlidir. Gerek görüldügünde, cinsel yolla bulasan hastaliklara yönelik incelemeler de yapilabilir (11).

Eroziv LS'de rutin mikrobiyolojik kültür alinmasi gerekli degildir. Kandida ve herpes simpleks enfeksiyonunu dislamak amaciyla ya da LS ile birliktelikleri nedeniyle, belirtilerin siddetlendigi veya tedaviye yanitsizlik durumunda ve ayrica vajinal akinti varliginda kültür alinmasi önerilir (4).

Kadinda anogenital LS, vulvar pruritus etyolojisinde yeralan pek çok hastaligin ayirici tanisina girer (11) (Tablo 3). Genç kizlarda ayirici tanida öncelikle viral, fungal ve bakteriyel infeksiyonlar, oksiyurazis, ekzema ve cinsel istismar düsünülmelidir (19). Cinsel istismarda LS ile karisan erozyon, fissürler, hematomlar, kanama ve sikatriksler görülür. LS'de cinsel istismar bulgularinin aksine himen normal görünümdedir ve sfinkter tonusu korunmustur. Yine de, her iki durumun birarada olabilecegi hatirda tutulmalidir (1). Penil LS'de ayirici tanida, bakteriyel veya fungal balanit, Zoon balaniti, balanitis sirsinata, fiks ilaç erupsiyonu, liken planus, morfea, psoriasis, sikatrisyel pemfigoid ve kontakt dermatit yeralir (13). Ekstragenital yerlesimli belirtiler siklikla morfea, atrofik liken planus, diskoid lupus eritematozus ve porokeratoz ile karisabilir (20).

Komplikasyonlar

Liken sklerozus, sikatrisyel seyirlidir. Skar olusumu, derinin ve anatomik bölgenin dogal yapisini bozar. Kiz çocuklarda ve kadinlarda inflamatuvar süreci takiben sikatriks olusumu ile labia minörlerde yapisiklik ve hatta kayiba neden olabilir. Vestibulumda olusan sikatriks doku vajinal introitusta darliga ve disparoniye yol açar. Ciddi introital stenoz, siklikla, LS ile liken planusun örtüstügü durumda görülür. Sikatriks gelisimi, ayrica miksiyon güçlügü yaratabilir. Klitoris komsulugunda olusan yapisikliklar klitorisin gömülmesine de neden olur. Bu bölgede keratinöz debris birikimi ile agrili psodokist olusabilir. Kiz çocuklarinda perianal tutulum siktir. Fissurler, agrili defekasyona ve konstipasyona yol açar (1, 4).

Erkeklerde ve erkek çocuklarda, preputial yapisikliklar, fimozis, olusabilir. Edinsel fimozisin en belli basli sebebi LS'dir. Fimozis nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan hastalarin %10-40'inda sebebin LS oldugu belirlenmistir (12). Fimozis, erektil disfonksiyona neden olur. LS, ilerledikçe meatus ve üretrayi da tutar. Meatal stenoz gelisebilir. Literatürde, meatal obstruksiyona bagli nadir bir komplikasyon olarak renal yetmezlik gelistigi rapor edilmistir (4).

Vestibulodini, vulvodini, vulva veya vestibüldeki inflamatuvar süreci takiben gelisir. Klinik iyilesme olsa bile bu semptomlar sürebilir. Penil dizestezi seklinde, benzeri belirtiler erkeklerde de görülür. Glansta, üretral meatusta yanma duyusu olabilir. LS, hastalarin yasam kalitesini olumsuz yönde etkileyerek psikoseksüel sorunlara yol açabilir (4, 5) (Tablo 4).

Liken Sklerozus ve Deri Kanseri

Anogenital LS, siklikla skuamoz hücreli karsinom (SHK) ile iliskilendirilmektedir. Nadiren verrüköz karsinom gelistigi bildirilmistir. Ekstragenital tutu- lumda risk yok kabul edilir (4). Anogenital LS'de, ekstragenital LS ve kontrollerden farkli olarak, p53 gen ekspresyonu ve proliferasyon belirteçleri Ki-67 ve minikromozom koruma proteini 3'ün (minichromosome maintenance protein) artmis oldugu gösterilmistir. Özellikle uzun süreli LS'de p53 gen ekspresyonunun belirgin artisi SHK gelisimi açisindan daha riskli bulunmustur (21). Genital LS'lu kadinlarda SHK riski %3-7, erkeklerde %2-12.5 seklinde bildirilmistir (9, 22).

Kadinlarda vulvar SHK %3-7 LS üzerinden gelisir. Vulvar SHK tanili hastalarda histolojik kesitler tekrar incelendiginde %60'inda, LS bulgularina rastlanmistir. Vulvar SHK'da bilindigi gibi öncü lezyon vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN)'dir. Literatürde, geleneksel VIN-1 (hafif), VIN-2 (orta) ve VIN-3 (siddetli) seklinde 3 derecelendirme yeralir. VIN terminolojisi 2004 yilinda modifiye edilerek VIN-1'in kullanimi terk edilmistir. Günümüzde, VIN-2 (orta), VIN-3 (siddetli) kategorileri kullanilir. VIN-3, klasik (diferansiye olmayan) VIN-3 ve diferansiye VIN-3 seklinde ayrilir. LS ile iliskili form diferansiye VIN-3 olarak adlandirilan formdur. VIN tanili vakalarin %2-10'unu olusturur. Bir arastirmada, SHK gelisen LS'li hastalarin çogunda histopatolojik bulgularin baslangiçta diferansiye VIN özelligi tasidigi bildirilmistir. Diferansiye VIN histolojik olarak, diskeratoz, hiperkeratoz, hiperplazi ve bazal keratinositlerde atipi ile karakterizedir. Klasik VIN ise human papilloma virus (HPV) ile iliskilendirilmektedir (22).

Literatürde, LS ve penil SHK ile ilgili daha az veri bulunur. Penil SHK tanili hastalarda histolojik kesitler incelendiginde %32-50 oraninda LS bulgularina rastlanmistir. VIN kategorisine benzer sekilde penil intraepitelyal neoplazi (PIN)-2 ve PIN-3 öne sürülmüstür. LS ile iliskili diferansiye PIN'de histopatolojik olarak, akantoz ve ortokeratotik hiperkeratoz (skuamoz hücre hipeplazisi) görülür. LS tanisindan SHK gelisimine uzanan süre 14 ile 30 yil arasinda degisir (22).

Anogenital bölgede HPV enfeksiyonlarinin da sikça görüldügü düsünülürse, ilk bakista, anogenital LS'de SHK riski HPV varligina atfedilebilir. Oysa, günümüzde bu konuda yapilan pek çok arastirma, LS'nin, HPV'den bagimsiz bir karsinojenik faktör oldugunu göstermistir. LS ile iliskili kronik inflamasyon, moleküler düzeyde düzensizliklere yol açarak neoplastik proliferasyona zemin hazirlar. LS'lu hastalarda hücresel monoklonalite gelistigi bildirilmistir. LS'de p53 gen mutasyonu ve enzimatik antioksidan savunmanin bozulmasiyla olusan oksidatif doku hasarinin onkojenik riski arttirdigi düsünülmektedir (21). Tumor supresor geni p53'ün LS ile iliskili diferansiye VIN'de ekspresyonu artarken HPV ile iliskili formda düsük düzeyde kaldigi belirlenmistir. Ayrica, HPV'nin etyolojide rol oynadigi PIN'de protoonkogen p16 geninin asiri ekspresyonu izlenirken LS ve diferansiye PIN ile iliskili SHK'da bu bulguya rastlanmamistir (22).

Literatürde, LS ve verrüköz karsinom birlikteligi, 12'si vulvada, 17'si peniste olmak üzere toplam 29 hastada bildirilmistir. Buna yönelik mekanizmalar bilinmemekle birlikte, etyolojide HPV, p53 gen mutasyonu, kronik inflamasyon, oksidatif stres gibi faktörler öne sürülmüstür (5.22). LS'li hastalarda HPV prevelansi %1-21'dir. HPV tip 6 ve 11 LS'de en sik saptanan tiplerdir. LS tedavisinde uzun süreli kullanilan güçlü kortikosteroidlerin HPV'yi aktive ederek latent enfeksiyonu açiga çikardigi düsünülmüstür (22).

Literatürde, olgu bildirileri seklinde, bazal hücreli karsinom, melanom, Merkel hücreli karsinom ile birliktelik yeralir. LS'nin bu malignitelerin gelisimindeki rolü hakkinda veya bu hastaliklarda daha sik görüldügüne dair yeterli kanit yoktur (4, 22).

Tedavi ve izlem

Liken sklerozusta tedavi kasinti, agri, dizestezi vb. yakinmalarin giderilmesi, anatomik bozukluk olusumu ve komplikasyonlarin engellenmesi amaciyla uygulanmakta ve ayrica, henüz kanitlanmamis olsa da, tedavi ile inflamatuvar sürecin baskilanarak malign dönüsümün engellenebilecegi ön görülmektedir. LS'de erkek çocuklarda fimoziste uygulanan sünnet disinda, tam kür mümkün degildir. Hastalik, siklikla tedavi ile kontrol altina tutulur (2, 5, 8, 12).

Nemlendiricili su bazli kremler, kremsi jeller, nötral sabunlar ile genital bölge temizliginin yapilarak topikal irritanlari uzaklastirmak, dar, siki giysilerden kaçinmak ve nemlendirici kremleri düzenli kullanmak tedaviye ek yardimci uygulamalar arasinda yer alir (1, 4, 5).

Eriskin ve çocuklarda güçlü ve çok güçlü topikal kortikosteroidler, mometazon furoat %0.05 merhem, klobetazol propionat %0.05 krem ve merhem, etkili ve tedavide ilk seçenek kabul edilir. Kortikosteroidler LS'de anti-inflamatuvar, antipruritik ve vazokonstriktif etki gösterir. Klobetazol propionat vulvar LS'de 3 ay süre ile kullanildiginda gerek hasta gerekse hekim degerlendirmesinde plasebodan üstün bulunmus ve infeksiyona yatkinlik, atrofive kontakt dermatit gibi yan etkiler bildirilmemistir. Mometazon furoatin 5 hafta süre ile penil LS'de kullanildigi bir çalismada fimoziste klinik düzelme izlenirken plasebo grubunda tablonun kötülestigi kaydedilmistir. Benzer sekilde mometazon furoat kullanimi ile yan etki gözlenmemistir (5). Merhem formulasyonlar, kremlerden daha az irritasyon olusturmalari nedeniyle LS'de tercih sebebidir (2, 3). Güçlü ve çok güçlü topikal kortikosteroidlerin bir ay süreyle günde bir veya iki kez, ardindan günasiri veya haftada 1-2 gün, 3 ay süreyle kulla- nimlarinin hastaligi kontrol altinda almada etkili oldugu bildirilmistir. Retrospektif bir çalismada, orta güçlü triamsinolon %0.1 merhemin, vulvar LS'de 3 ay kullanim sonunda subjektif semptomlari %47-92 oraninda azalttigi kaydedilmistir. Güçlü kortikosteroidlerin farkli bir kullanim sekli de, ilk bir ay günde bir veya iki kez, diger ay günasiri ve sonrasinda haftada 2-3 gün olarak bildirilmistir (1, 4, 23). Literatürde, çocuklarda, çok güçlü kortikosteroidlerin LS tedavisinde güvenle kullanilabilecegi bildirilmisse de tedaviye orta güçlü kortikosteroidler ile baslanarak yanitsizlik durumunda güçlü kortikosteroidlerin tercih edilmesini öneren yazarlar da vardir (1, 2, 4). Güçlü topikal kortikosteroidlerin 12 haftalik kullanimlari 30 grami geçmemelidir. Alti ay düzenli izlem ve tedaviye ragmen yanit alinamiyor ise topikal kortikosteroidlerin kesilmesi gerekir. Hiperkeratotik ve inatçi plaklarin varliginda alternatif yaklasim olarak ayda bir triamsinolon asetonid 5-20 mg/mL intralezyonel uygulanabilir. Yine de, bu uygulama öncesinde skuamoz hücreli karsinom açisindan insizyonel biyopsi yapilmalidir. Kortikostreoidlere bagli deride incelme, atrofi, stria, purpura ve telenjiektazi olusumu gibi yan etkiler konusunda dikkatli olunmalidir (2, 4, 5).

Topikal immunmodülatörler, takrolimus ve pimekrolimus, kortikostreoidlere benzer etki gösterir. Uygulandiklari bölgede yan etki olarak yanma hissine neden olabilirler. Atrofi, telenjiektazi gibi yan etki olusturmazlar (5). Siddetli LS'li kadin hastalarda topikal pimekrolimusun 6 ay süre ile kullanildigi bir çalismada, tedavinin 2. ayinda tip 1 kollojen sentezinde 3.5 kat ve tip 3 kollojen sentezinde 7.5 kat artis, tedavi sonunda agri ve/veya kasintinin kaybolmasi ile %42 oraninda tam remisyon bildirilmistir. Topikal pimekrolimus ile klobetazol propionatin karsilastirildigi bir çalismada ise, her iki ajanin da LS tedavisinde etkili oldugu, ancak inflamasyonu baskilamada klobetazol propionatin pimekrolimustan daha üstün oldugu kaydedilmistir (5, 24). Yine de, topikal kalsinörin inhibitörlerine bagli deri kanseri ve lenfoma gelisme riski nedeniyle malignite potansiyeli tasiyan deri hastaliklarinda kullanimlari önerilmemektedir. Food and Drug Administration (FDA) 2006 yilinda bu ajanlarin kullanimini sinirlandiran bir uyari yayinlamistir (25).

Önceleri yaygin kullanilan, topikal testosteron propionat, dihidrotestosteron ve progesteron, az sayida hasta ile yürütülen çalismalarda plasebodan üstün bulunmayan, LS tedavisinde etkin olduklari kanitlanmamis ajanlardir (2, 4, 5).

Klasik tedaviye yanit alinamayan hastalarda UVA1'in etkili oldugu bildirilmistir. UVA1, T hücrelerinde apopitozu indükleyerek, kollojenaz ve IL-4R gibi sitokin reseptörlerini stimule eden IL-1a, -b ve -6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salinimini düzenler. Ayrica, UVA1 doza bagimli olarak kollojenaz mRNA'yi stimule eder. UVA1 ekstragenital LS'de etkili bulunurken, ileri yas kadinlarda ve uzun süreli genital LS lezyonlarinda yanitin daha az oldugu rapor edilmistir. UVA1'in melanom disi deri kanseri gelisimine yol açabilecegi hayvan deneylerinde gösterilmisse de in vivo çalismalarda UVA1'in minimal p53 ve p21 ekspresyonuna yol açtigi ve p53 aktivasyonuna neden olmadigi bildirilmistir. Yine de, yarar-zarar orani dikkate alinarak, diger tedavilerin uygulanamadigi, basarisiz oldugu ya da tolere edilemedigi durumlarda kullanilmasi önerilir (5, 26). Benzeri durumlarda, topikal kalsipotriol, kriyoterapi, CO2 lazer ve fotodinamik tedavinin de kullanilabilecegini bildiren yayinlar mevcuttur (2, 4). Anektodal olarak siklosporin, metotreksat, stanozolol, para-aminobenzoik asid, hidroksiklorokin ve hidroksikarbamid kullanimi rapor edilmistir (1, 2, 4).

Liken sklerozusta, oral retinoidler sistemik tedavide kismen etkili bulunmustur. Retinoidlerin yan etkileri, siklikla sinirli lezyonlar ile seyirli LS'de kullanimlarini kisitlamaktadir (2, 4, 20).

Nöropatik agrida, %5 lidokain merhem ve sistemik agri kesiciler kullanilir. Trisiklik antidepresanlar veya gabapentin tedaviye yanitsiz dizestezilerde önerilebilir. Perinanal LS'de, konstipasyona yönelik yaklasimlar klasik tedaviye ek olarak uygulanabilir (4).

Cerrahi tedavi yöntemler, komplikasyon gelistiginde ve malignite varliginda önerilir. Kadinlarda gömülü klitorisin diseksiyonu, labial yapisikligin ve introitusta olusan darligin giderilmesi amaciyla uygulanir. Erkeklerde üretrotomi, dilatasyon, kateterizasyon, meatoplasti, rekonstrüksiyon, glans yüzey yenileme gibi ileri cerrahi islemler gerekebilir. Cerrahi islemi takiben yara iyilesmesi tamamlandiktan sonra nüksleri önlemek amaciyla topikal kortikosteroidlerin kullanilmasi yararli olmaktadir (2, 4, 12). LS'nin yol açtigi fimozis tedavisinde uygulanan sünnet kür ile sonuçlanabilmektedir. Prepisyumun LS'nin en sik yerlestigi bölgelerden biri oldugu dikkate alinacak olursa erkeklerde sünnet öncelikli tedavi seçenegi olarak düsünülebilir (8, 12).

Asemptomatik hastalarda tedavi yaklasimi açisindan kesin veriler olmamakla birlikte hastaligin ilerlemesinin durdurularak komplikasyonlarin önlenmesi ve teorik olarak malign dönüsümün engellenmesi amaciyla tedavi verilmesi önerilir. Anogenital LS'de asemptomatik nüks ve sikatriks riski nedeniyle ve skuamoz hücreli karsinom gelisimi açisindan 6 ayda bir izlem gerekmektedir. Tedavi ve izlem sürecine hastanin etkin katilimini saglayabilmek amaciyla, hasta, hastaliginin bulundugu ve tedaviyi uygulayacagi anatomik bölgeler, tipik klinik belirtiler, inatçi ve atipik belirtilerin neler olabilecegi konularinda bilgilendirilmelidir. Ek olarak, hastalara kendi kendilerini muayene etmeleri ögretilerek yakinmalari geçse de hastalik sürecinin devam edebilecegi bu nedenle tedaviyi hemen birakmamalari gerektigi açiklanmalidir (2, 11) (Tablo 5).

Yorum

Liken sklerozus, her yas grubunda görülen, her iki cinsi de tutan kronik tekrarlayan, inflamatuvar bir dermatozdur. Genetik yatkinlik zemininde travma ile tetiklenebilir ve otoimmun hastaliklar ile birlikte görülebilir. Anogenital bölgenin siklikla tutuldugu hastalikta porselen beyazi sklerotik plaklar tedavi edilmediklerinde özellikle genital bölgede progresif seyir izleyerek kalici anatomik degisikliklere neden olabilir. Kasinti yaninda agri, yanma, vulvodini gibi vulvar ve penil disesteziler, disparoni ve erektil disfonksiyon hastalarda psikoseksüel sorunlara ve yasam kalitesinde bozulmaya yol açar. Uzun süreli hastalik varliginda SHK gelisme riski nedeniyle hastalarin yasam boyu izlenmesi gereklidir. Tedavi hastaliga bagli yakinmalari gidermek ve komplikasyonlari önlemek amaciyla uygulanir. Ilk seçenek klobetazol propionattir. Yetiskin ve çocuklarda, kullanim sikligi azaltilarak 2-3 ay süre ile kullanilir. Hastaliga bagli gelisen anatomik degisiklikler ise cerrahi yöntemler ile tedavi edilir. Bugün için etyolojisi bilinmeyen LS patogenezine yönelik veriler arttikça buna paralel sekilde koruyucu önlemler ve tedavi seçeneklerinin de yakin gelecekte artmasini umuyoruz.

Kullanilan Kisaltmalar:

LS: Liken sklerozus

EMP: Ekstraselüler matriks protein

IL: Interlöki

SHK: Skuamoz hücreli karsinom

VIN : Vulvar intraepitelyal neoplazi

HPV: Human papilloma virus

PIN: Penil intraepitelyal neoplazi

FDA: Food and drug administration

Sidebar

TANIDA ÖNEMLI - Tipik klinik sunum; postmenopozal kadinda anogenital yerlesimli porselen beyazi sklerotik lezyondur.

* Çocuk ve erkeklerde daha az görülür.

* Ekstragenital yerlesim %15-20'dir.

- En belirgin semptom; kasintidir. Agri, vulvodini ve disparoni görülebilir

- Koebner belirtisi gösterir.

- Siklikla otoimmun hastaliklar ile birliktelik gösterir.

- Yetiskinlerde psikoseksüel sorunlara yol açar

BIYOPSI GEREKSINIMI

- Inatçi erozyon, eritem, hiperkeratotik papül veya plak varligi

- Verrüköz papüllerin belirmesi durumunda

- Tedaviye yanit alinamadiginda

- Tedavi degisikligi planlaniyor ise

- Pigmente alanlarda anormal melanositik proliferasyonu dislamak üzere

TEDAVI VE IZLEMDE ÖNEMLI !

- Erkek çocuklarda en önemli edinsel fimozis sebebidir ve çogu komplikasyon sünnet ile önlenir.

- Kiz çocuklarda cinsel istismar ile karisabilir ve cinsel istismar varliginda LS siddetli seyredebilir

- Tedavide çok güçlü topikal kortikosteroidler ilk seçenektir.

- Uzun süre seyirli hastalik skuamaoz hücreli karsinom gelisme riski tasir

Sürekli Dermatoloji Egitimi; Kendini Degerlendirme

1. Asagidakilerden hangisi vulvar pruritus sebebiyle liken sklerozusun ayirici tanisinda yer alir?

a) Kraurozis vulva

b) Liken albus

c) Liken simpleks kronikus

d) 'Weissflecken' dermatozu

e) Hipoplastik distrofi

2. Asagidakilerden hangisi anogenital liken sklerozusun etyolojisinde rol oynar?

a) Borrelia burgdorferi

b) Epizyotomi sikatriksi

c) Puberte tarda

d) Verrüköz karsinom

e) Cushing hastaligi

3. Siklikla kiz çocuklarinda görülen liken sklerozusa bagli komplikasyon asagidakilerden hangisidir?

a) Konstipasyon

b) Meatal stenoz

c) Böbrek yetmezligi

d) Skuamoz hücreli karsinom

e) Disparoni

4. Liken sklerozusda "sklerotik beyaz halka" belirtisi hangi anatomik bölgede gözlenir?

a) Vestibulum

b) Penis safti

c) Koronal sulkus

d) Perianal bölge

e) Prepisyum

5. Ekstragenital liken sklerozusda bulunan ancak kadinlarda anogenital formda gözlenmeyen klinik özellik asagidakilerden hangisidir?

a) Hemorajik büller

b) Mukozal tutulum

c) Folliküler çukurlar

d) Koebnerizasyon

e) Keratotik plaklar

6. Liken sklerozusun erken evrelerinde gözlenen histopatolojik bulgu asagidakilerden hangisidir?

a) Epidermal atrofi

b) Subepidermal ödem

c) Elastik liflerde kayip

d) Lenfositik infiltrasyon

e) Hyalinize alan

7. Asagidaki bulgulardan hangisi liken sklerozusun histopatolojik görünümünde dikkati çeken "subepidermal yerlesimli hiyalinize alan"in bir özelligidir?

a) Kollogen liflerde immaturasyon

b) Band tarzi lenfositik infiltrasyon

c) Elastik liflerin yogunlugunda artis

d) Papiller bölgede dilate kan damarlari

e) Perivasküler mast hücrelerinde artis

8. Asagidaki bulgulardan hangisi liken sklerozusun insan papilloma virus varligindan bagimsiz bir karsinojenik faktör oldugunu göstermez?

a) Proliferasyon belirteci Ki-67 artisi

b) Hücresel monoklonalite

c) Artmis oksidatif stres

d) p53 gen ekspresyonunda artis

e) p16 gen ekspresyonunda artis

9. Asagidakilerden hangisi liken sklerozusda ilk tedavi seçenegidir?

a) Hidrokortizon valerat

b) Prednikarbat

c) Hidrokortizon asetat

d) Klobetazol propionat

e) Prednizolon

10. Liken sklerozusda küratif sonuç veren tedavi yaklasimi asagidakilerden hangisidir?

a) Topikal takrolimus

b) Sistemik retinoid

c) Sünnet

d) Lokal fototerapi

e) Meatoplasti

References

Kaynaklar

1. Monsálvez V, Rivera R, Vanaclocha F. Lichen sclerosus. Actas Dermosifiliogr 2010;101:31-8.

2. Funaro D. Lichen sclerosus:a review and practical approach. Dermatol Ther 2004;17:28-37. [CrossRef]

3. Powell JJ, Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Lancet 1999;353:1777-83. [CrossRef]

4. Neill SM, Lewis FM, Tatnall FM, et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol 2010;163:672-82. [CrossRef]

5. Chi CC, Kirtschig G, Baldo M, et al. Topical interventions for genital lichen sclerosus. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD008240.

6. Bjekic M, Sipetic S, Marinkovic J. Risk factors for genital lichen sclerosus in men. Br J Dermatol 2011;164:325-9. [CrossRef]

7. Edmonds EV, Oyama N, Chan I, et al. Extracellular matrix protein 1 autoantibodies in male genital lichen sclerosus. Br J Dermatol 2011;165:218-9. [CrossRef]

8. Bunker CB. Comments on the British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus. Br J Dermatol 2011;164:894-5. [CrossRef]

9. Azurdia RM, Luzzi GA, Byren I, et al. Lichen sclerosus in adult men:a study of HLA associations and susceptibility to autoimmune disease. Br J Dermatol 1999;140:79-83. [CrossRef]

10. Clay FE, Cork MJ, Tarlow JK, et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism association with lichen sclerosus. Hum Genet 1994;94:407-10. [CrossRef]

11. Rodriguez MI, Leclair CM. Benign vulvar dermatoses. Obstet Gynecol Surv 2012;67:55-63. [CrossRef]

12. Becker K. Lichen sclerosus in boys. Dtsch Arztebl Int 2011;108:53-8.

13. Clouston D, Hall A, Lawrentschuk N. Penile lichen sclerosus (balanitis xerotica obliterans). BJU Int 2011;108 Suppl 2:14-9. [CrossRef]

14. Viana Fde O, Cavaleiro LH, Unger DA, et al. Acral lichen sclerosus et atrophicus- -case report. An Bras Dermatol 2011;86(4 Suppl 1):S82-4.

15. Kim CR, Jung KD, Kim H, et al. Linear lichen sclerosus along the Blaschko's line of the face. Ann Dermatol 2011;23:222-4. [CrossRef]

16. Gambichler T, Skrygan M, Czempiel V, et al. Differential expression of connective tissue growth factor and extracellular matrix proteins in lichen sclerosus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26 :207-12. [CrossRef]

17. Carli P, Moretti S, Spallanzani A, et al. Fibrogenic cytokines in vulvar lichen sclerosus. An immunohistochemical study. J Reprod Med 1997;42:161-5.

18. Farrell AM, Dean D, Millard PR, et al. Cytokine alterations in lichen sclerosus:an immunohistochemical study. Br J Dermatol 2006;155:931-40. [CrossRef]

19. Fölster-Holst R, Held I. Lichen sclerosus et atrophicus. Monatsschr Kinderheilkd 2011;159:468-74. [CrossRef]

20. Basak PY, Basak K. Lichen sclerosus et atrophicus of the scalp:satisfactory response to acitretin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002;16:183-5. [CrossRef]

21. Gambichler T, Kammann S, Tigges C, et al. Cell cycle regulation and proliferation in lichen sclerosus. Regul Pept 2011;167:209-14. [CrossRef]

22. Gutiérrez-Pascual M, Vicente-Martín FJ, López-Estebaranz JL. Lichen sclerosus and squamous cell carcinoma. Actas Dermosifiliogr 2012;103:21-8.

23. LeFevre C, Hoffstetter S, Meyer S, Gavard J. Management of lichen sclerosus with triamcinolone ointment:effectiveness in reduction of patient symptom scores. J Low Genit Tract Dis 2011;15:205-9. [CrossRef]

24. Nissi R, Eriksen H, Risteli J, et al. Pimecrolimus cream 1% in the treatment of lichen sclerosus. Gynecol Obstet Invest 2007;63:151-4. [CrossRef]

25. Edey K, Bisson D, Kennedy C. Topical tacrolimus in the management of lichen sclerosus. BJOG 2006;113:1482. [CrossRef]

26. Beattie PE, Dawe RS, Ferguson J, et al. UVA1 phototherapy for genital lichen sclerosus. Clin Exp Dermatol 2006;31:343-7. [CrossRef]