Olgu sunumu: Werner Sendromu/A case report: Werner's Syndrome

Headnote

ÖZET

Werner sendromu (WS) skleroderma benzeri deri degisiklikleri, alopesi, bacak ülserleri, kisa boy, katarakt, erken ateroskleroz, osteoporoz, hipogonadizm, diyabetes mellitus ve malignitelere yatkinlikla karakterize otozomal resesif kalitim gösteren ve oldukça nadir görülen erken yaslanma sendromudur. Tipik olarak hayatin üçüncü veya dördüncü dekatinda taninabilmektedir. WS'li hastalar genellikle aterosklerotik komplikasyonlar ve malign tümörler nedeni ile 40-50'li yaslarda kaybedilmektedir. Bundan dolayi, WS'nin erken tanisi, önemli mortalite ve morbidite nedenleri olan maling tümörler, ateroskleroz, diyabet veya osteoporozun erken evrede tespit edilmesi için ve genetik danismanlik açisindan büyük önem tasimaktadir. Bu makalede, büyüme gelisme geriligi, erken yaslanma, erken katarakt, hipergonadotropik hipogonadizm bulgulariyla klinigimize yatirilan ve werner sendromu tanisi konulan 19 yasindaki erkek olguyu sunduk.

Anahtar kelimeler: Werner sendromu, erken yaslanma, hipogonadizm

ABSTRACT Werner's syndrome (WS) is an extremely rare and autosomal recessive premature aging syndrome characterized by scleroderma-like skin changes, alopecia, leg ulcers, short stature, cataract, early atherosclerosis, osteoporosis, hypogonadism and increased susceptibility to malignancies and diabetes mellitus. It can be typically recognized at the third or fourth decades of life. Patients with WS usually die at the age of 40-50 years due to malignant tumors or atherosclerotic complications. Therefore, early recognition of WS is of great importance for genetic counseling and for the identification of malignant tumors, atherosclerosis, diabetes, or osteoporosis at an early stage, since they are the most important factors causing morbidity and mortality. In this article, growth retardation, premature aging, early cataract, the findings of hypergonadotropic hypogonadism syndrome was hospitalized and diagnosed with wermer 19-year-old male patient is presented.

Key words: Werner's syndrome, premature aging, hypogonadism

GIRIS

Werner sendromu (WS), ilk olarak 1905 yilinda Alman oftalmolog Otto Werner tarafindan juvenil katarakt, ekstremitelerde pakidermi benzeri degisiklikler, kisa boy, erken yaslanma bulgulari ve genital hipoplazisi olan dört kardeste tanimlanmistir. Daha sonra 1934 yilinda Oppenheimer ve Kugel bu bulgulara osteoporoz ve hiperglisemi gibi endokrin anomalilerin de eslik ettigini rapor etmislerdir [1]. Werner sendromu oldukça nadir olarak görülmektedir. Yillik insidans milyonda bir civarinda olup Japonlarda daha siktir [2]. Tüm dünyadan, 1916-2002 yillari arasinda tanimlanan toplam 1300 WS'li olgunun yaklasik olarak 1000 tanesinin Japon asilli oldugu bildirilmistir [1]. Otozomal resesif kalitim göstermektedir ve RecQ- tip DNA helikazi kodlayan WRN geni ve yeni tanimlanan Lamin A/C genindeki mutasyonlarin patogenezden sorumlu oldugu ileri sürülmektedir. Hastaligin görülmesi için hem anne hemde babanin tasiyici veya birinin hasta digerinin tasiyici olmasi gerekir. Bu sebeple hastalik insidansinin akraba evliliklerinde ve izole topluluklarda daha yüksek olacagi bilinmektedir. Werner Sendromunda moleküler genetik tani dogrudan WRN geninin sekanslanmasi ile yapilmaktadir. Ne var ki, hastaligin son derece nadir olmasindan dolayi mutasyon taramalari akademik deger tasiyan deneysel amaçli genetik testlerdir. Ancak ileriye dönük tasiyicilar için dogrudan mutasyon analizi imkanini saglayabileceginden tani konmus ailelerde, hem anne hem de baba tarafindan, ulasilabilen tüm birinci ve ikinci derece akrabalari içeren bir DNA bankasi olusturulmasi önerilebilir [3]. Klinik olarak prematür yaslanma, skleroderma benzeri deri degisiklikleri, alopesi, bacak ülserleri, kisa boy, katarakt, erken ateroskleroz, osteoporoz, hipogonadizm, diyabetes mellitus ve malignitelere yatkinlikla karakterizedir [1,2,3]. WS'li hastalar siklikla eslik eden aterosklerotik komplikasyonlar ve maligniteler nedeni ile dördüncü-besinci dekatta kaybedilmektedir. Son derece nadir görülmesi ve klinik, radyolojik ve laboratuar bulgularinin çesitliligi nedeni ile çogu zaman klinisyenin dikkatinden kaçabilmektedir [3]. Hastaligin çocukluk döneminden beri bariz tek temel bulgusu büyüme geriligi ve kisa boyluluktur. Ancak adolesan dönemden sonra tabloya kas-iskelet bozukluklari (özellikle üst ekstremitelerde kas atrofisi, osteoporoz ve postür bozuklugu), saçlarin beyazlasmasi ve erken dökülmesi, ciltte kirisikliklar ve yaygin atrofi, ortalama 20 yaslarinda olusan bilateral katarakt, ateroskleroz ve tip 2 diyabet gibi bulgular ve bunlara bagli komplikasyonlar eklenir. Bu nitelikleriyle Werner sendromu konjenital bir hastalik olmakla beraber, aile bir genetik uzmanina danisilmadigi sürece hastalara pediatrik dönemde tani konulmasi hemen hemen mümkün olmayan bir hastaliktir [3].

Yazimizda, büyüme gelisme geriligi, erken yaslanma belirtileri ve hipogonadizm yakinmalari ile poliklinigimize basvuran ve eslik eden diger bulgularla birlikte WS tanisi koydugumuz 19 yasindaki bir olguyu sunuyoruz.

OLGU

Ondokuz yasinda büyüme gelisme geriligi etyolojisi ile klinigimize yatirildi. Hastada halsizlik, kilo kaybi ve vücuttaki killarinda ve saçlarinda beyazlasma sikayetleri mevcut idi (Sekil 1). Yapilan tetkiklerde olguda hipergonadotropik hipogonadizm ile uyumlu hormon profili saptandi. Kemik survey ve el bilek grafisi çekildi. Hipofiz manyetik rezonans görüntüleme (MRG) istendi. Sonuç normal olarak geldi. Nörologlarin önerisiyle çekilen beyin MRG da bilateral optik sinir kilifietrafinda sivi artisi ve bilateral kaudat nükleusta ve globus palliduslarda T1A sekansta hiperintens öncelikle kalsifikasyon ile uyumlu oldugu düsünülen sinyal artislari izlendi. Ayrintili muayene ve anamnez sonucunda hastada boy kisaligi (Boy: 155 cm, kilo: 51 kg), sklerodermoid deri degisiklikleri ve yasina göre daha yasli bir görünüm, el ve ayak parmaklarinda fleksiyon kontraktürü, tirnak distrofileri tespit edildi ve onbesli yaslardan itibaren saçlarda seyrelme ve erken beyazlama oldugu ögrenildi. Cilt degisiklikleri açisindan dermatoloji konsültasyonu istendi. (Sekil 3,4) Ayrica antinükleer antikor (ANA), anti-DNA ve anti-Scl-70 otoantikorlari negatif bulundu. Kemik dansitometresi ve direkt radyografik degerlendirmeler sonucunda kemik yapida osteopenik degisikliler, el parmaklarinda hafif siddette osteoskleroz ve el-ayak grafilerinde yumusak dokuda vasküler yapilara uyan lokalizasyonlarda lineer kalsifikasyonlar tespit edildi. Mitral odakta üfürüm saptanan hastada transtorasik ekokardiografiistendi. 1. derece den triküspit yetmezligi ve pulmoner hipertansiyon (PAPs: 30 mmHg) saptandi. Olgudan Göz konsultasyonu istendi. Katarakt baslangici tespit edildi. Olguda; erken yaslanma bulgulari, osteopeni, hipergonadotropik hipogonadizm, juvenil katarakt, sklerodermoid deri degisiklikleri, tirnak distrofileri ve kisa boy gibi bulgu ve semptomlara dayanarak Werner sendromu tanisi konuldu.

TARTISMA

Eriskin erken yaslanma sendromu olarak bilinen WS'ye eslik eden klinik, radyolojik ve laboratuvar bulgulari oldukça çesitlilik göstermektedir [3]. Hayatin ilk on yillik döneminde bu kisiler normal bir gelisim göstermektedirler. Tipik karakteristik bulgular çogu zaman 3.-4. dekatta ortaya çikmaktadir. Bizim olguda bulgular erken ortaya çikmistir. Sendromun en erken klinik belirtisi büyümede yavaslama ve boy kisaligidir [3,4]. Saçlarda seyrelme ve erken beyazlasma siklikla ikinci en erken ortaya çikan bulgu olup genellikle ikinci dekatta belirginlesmektedir. Subkutan dokuda kayip ve deride atrofisonucu olusan gergin, parlak ve alttaki dokuya sikica yapisik skleroderma benzeri deri degisiklikleri, gaga seklinde burun ve kus benzeri yüz görünümü WS'nin tipik bulgulari arasinda yer almaktadir [1,2,3,4].(Sekil 2) Prematür katarakt, yüksek tonlu, ince ve kisik ses, osteoporoz, hipogonadizm, diyabetes mellitus veya oral glukoz tolerans testinde bozukluk, hiperlipidemi, subkutan doku ve/veya yumusak dokuda kalsifikasyon, sklerodaktili, el ve ayak parmaklarinda fleksiyon kontraktürü, düz tabanlik, osteoskleroz ve tirnak distrofileri, WS'ye eslik edebilen diger bulgular arasinda yer almaktadir [1,2,3,5]. Olgumuzda diyabetes mellitus disindaki tüm bulgular mevcuttu. WS'de malignite gelisme riskinin normal populasyona göre neden daha yüksek oldugu tam olarak bilinememektedir [6]. Normal yaslanma sürecinde gözlenen hiperplazi ve dejeneratif degisikliklere benzer sekilde, WS'de daha erken ortaya çikan hücresel düzeydeki bu degisiklikler, malignite gelisimini kolaylikla artiran faktörler olarak suçlanmaktadir. Ayrica WS'de, kromozomal instabilite ve kromozomal yeniden düzenlemelerin (rearrangement) yani sira, DNA replikasyon sürecindeki defekt ve dogal öldürücü hücre aktivitesindeki azalmanin da malignite gelisimine katki sagladigi ileri sürülmektedir [1,6]. Tiroid kanseri, melanoma, osteosarkoma, meninjiom, yumusak doku sarkomlari ve hematolojik maligniteler WS ile birlikteligi en sik rapor edilen maligniteler arasinda yer almaktadir [1,7]. Ilginç olarak, WS'de eslik eden bu malignitelerin genellikle sira disi bir yerlesim gösterdigi rapor edilmistir [3]. WS tanisi klinik bulgulara dayanilarak konulmaktadir. Nakura ve ark. 1994 yilinda WS tani kriterlerini gelistirmistirler ve bu kriterleri karsilayip karsilamama durumuna göre hastalarin kesin, muhtemel ve olasi WS olarak siniflandirmislardir [3]. Buna göre major bulgulari ve ilaveten alti minör bulguyu saglayan olgumuz kesin WS olarak kabul edildi (Tablo 1). Hutchinson Gilford progeria sendromu (HGPS), Rothmund Thom son sendromu ve skleroderma ayirici tanida düsünülmesi gereken hastaliklardir. HGPS prematuriteye ve dogumdan sonra kisa sürede hizla yaslanmaya sebep olan son derece nadir genetik bir hastaliktir. WS'den farkli olarak yaslanma süreci erken çocukluk döneminden itibaren baslamaktadir ve hastalar genellikle ortalama 13 yas civarinda aterosklerotik, kardiyak ve serebrovasküler komplikasyonlar nedeni ile kaybedilmektedir. Rothmund-Thomson sendromunda ise poikiloderma (telenjektazi, skarlasma, irregüler pigmentasyon ve depigmentasyon, atrofi), hiperkeratotik lezyonlar, bül olusumu, fotosensitivite, juvenil katarakt ve nadiren rastlanan korneal distrofigibi bulgular gözlemlenmektedir. HGPS'de oldugu gibi bulgular WS'ye kiyasla daha erken yaslarda ortaya çikmaktadir [4,8]. Sklerodermada izlenen Raynaud fenomeni, otoantikor pozitifligi, disfaji, gastrointestinal ve pulmoner sistem tutulumu WS'de görülmemektedir, telenjiektazi ve dijital ülserler ise oldukça nadirdir [8].

WS tanisi klinik bulgulara dayanilarak konulmaktadir. Nakura ve ark. 1994 yilinda WS tani kriterlerini gelistirmisler ve bu kriterleri karsilayip karsilamama durumuna göre hastalari kesin, muhtemel ve olasi WS olarak siniflandirmislardir [3]. Buna göre major bulgulara ve ilaveten alti minör bulguyu saglayan olgumuz kesin WS olarak kabul edildi (Tablo 1).

Sonuç olarak oldukça nadir görülen klinik, laboratuvar ve radyolojik açidan farkli özellikler gösterip, çogu zaman klinisyenin dikkatinden kaçabilen WS'de; hastalik seyri esnasinda ortaya çikabilecek komplikasyonlar ve özellikle de malignite gelisim riski açisindan erken tani ve takip büyük önem tasimaktadir.

References

KAYNAKLAR

1. Yamamoto K, Imakiire A, Miyagawa N, et al. A report of two cases of Werner's syndrome and review of the literature. J Orthop Surg 2003;11:224-233.

2. Goto M. What can we learn from Werner syndrome? A biased view from a rheumatologist. Mod Rheumatol 2002;12:294-299.

3. Muftuoglu M, Oshima J, von Kobbe C, et al. The clinical characteristics of Werner syndrome: molecular and biochemical diagnosis. Hum Genet 2008;124:369-377.

4. Leistritz DF, Hanson N, Martin GM, et al. Werner Syndrome Genereviews. Ulasilabilecegi adres: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=werner.

5. Shimamoto A, Sugimoto M, Furuichi Y, et al. Molecular biology of Werner syndrome. Int J Clin Oncol 2004;9:288-98.

6. Goto M. Hierarchical deterioration of body systems in Werner's syndrome: Implication for normal ageing. Mech Ageing Dev 1997;98:239-254.

7. Ozgenc A, Loeb LA. Werner syndrome, aging and cancer. Genome Dyn 2006;1:206-217.

8. Bes C, Vardi S, Güven A, et al. Werner's syndrome: a quite rare disease for differential diagnosis of scleroderma. Rheumatol Int 2010;30:695-698.

9. Ceyhan M, Mullaaziz D, Yildirim M, et al. Inatçi bacak ülseri olan bir hastada gecikmis tani: Werner Sendromu. Turk J Dermatol 2010;4:101-106.