Esofagitis eosinofílica: estado actual

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RESUMEN

La esofagitis eosinofílica es una infiltración del esófago por eosinófilos, presumiblemente de origen alérgico, que se presenta en niños y adultos. En estos últimos es más frecuente en hombres de edad media y su característica clínica principal es la disfagia. El conocimiento de esta enfermedad ha tenido gran desarrollo en los últimos 10 años con mejor entendimiento de su fisiopatología y con estudios que buscan evaluar diferentes alternativas de tratamiento. Se presenta una revisión de la literatura en la que se describen la epidemiología, manifestaciones clínicas, fisiopatología, diagnóstico diferencial y opciones terapéuticas de esta enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Esofagitis Eosinofílica; Eosinófilos, Gastroenteritis Eosinofílica

SUMMARY

Eosinophilic esophagitis: Current status

Eosinophilic esophagitis is an infiltration of the esophagus by eosinophils, presumably of allergic origin; it may affect both children and adults. In the latter, it is more common in middle-aged men and its main clinical feature in this population is the presence of dysphagia. Knowledge on this disease has had great development in the last 10 years with better understanding of its pathophysiology, and many studies are being done to evaluate different therapeutic alternatives. We present a review of the literature on eosinophilic esophagitis describing the epidemiology, clinical manifestations, pathophysiology, differential diagnosis and therapeutic options.

KEY WORDS

Eosinophilic Esophagitis; Eosinophils; Eosinophilic Gastroenteritis

INTRODUCCIÓN

La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad crónica con mediación inmune (1), caracterizada por infiltración por eosinófilos del esófago, presumiblemente de origen alérgico, que se presenta en niños y adultos; en estos últimos es más frecuente en hombres de edad media (2,3). Esta enfermedad se ha descrito sola o en el contexto de un compromiso gastrointestinal más amplio, que incluye el estómago y el intestino delgado, que se conoce como gastroenteritis eosinofílica (GE) (4). La EE ha cobrado gran interés en la última década: en una búsqueda en Pubmed con el término "eosinophilic esophagitis", se encuentran más de 800 referencias de las cuales solo 37 son previas al año 2000.

EPIDEMIOLOGÍA

Aunque la epidemiología de la EE no es clara, se han reportado casos en Chile, Suecia, Bélgica, Grecia, Francia, España, Portugal, Alemania, Suiza, Japón, Corea, China, Inglaterra, Italia, Holanda, Nueva Zelanda, Australia y Estados Unidos (5). Los primeros casos se describieron entre 1960 y 1970 (6-8) y en años recientes se ha presentado un aumento en la incidencia y prevalencia, en parte por la mayor sospecha clínica. Por otro lado, dada su naturaleza crónica, el aumento en la incidencia conlleva un aumento de la prevalencia (9). Los pacientes con esta forma de esofagitis muy posiblemente se diagnosticaban como enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), pues muchos de ellos no mejoraban con el tratamiento antisecretor, o no tenían evidencia objetiva de reflujo en la pH-metría (4).

Estudios poblacionales han encontrado aumento en la incidencia de esta enfermedad, como en Olmsted, Minnesota, donde era de 0,35/100.000 entre 1991 y 1995, y pasó a 9,45/100.000 entre 2001 y 2005, con una prevalencia calculada en 55/100.000 en 2006 (10). En cuanto al sexo, se ha encontrado sin ninguna explicación que los hombres son más afectados, con una relación hombre/mujer de 3 a 1 (11), entre los 20 y 50 años; la edad media es de 34 años (12), pero el diagnóstico es más frecuente en niños que en adultos (4,13). La EE es más frecuente en caucásicos que en asiáticos y muy rara en personas de raza negra (4). El tiempo medio entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico de la enfermedad es de 54 meses (rango de 0 a 180 meses) (12). Por otro lado, hasta en 74% de los pacientes se encuentra un antecedente familiar de atopia (13), 10% de ellos tienen un familiar con antecedente de estenosis esofágica y aproximadamente 8% de estos parientes tienen EE demostrada por biopsia (14). Algunos estudios han informado variaciones estacionales de la enfermedad, lo cual apoya la asociación patogénica con los aeroalérgenos (10,15,16). También se ha descrito asociación con la enfermedad celíaca y mejoría con dieta libre de gluten (17).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los síntomas en pacientes adultos usualmente se inician luego de los 13 años (13); se presenta disfagia, que puede o no acompañarse de anormalidades morfológicas del esófago (18-20); se puede presentar además impactación de la comida e incluso se han reportado perforaciones espontáneas (síndrome de Boerhaave) (21), que se pueden deber en parte a la dismotilidad esofágica, lo cual puede indicar afectación de las capas musculares del esófago (22- 24). En los niños los síntomas son diferentes: rechazo a la comida, vómito y dolor abdominal. Se han descrito también eosinofilia periférica e historia de alergia (25-27).

Entre los hallazgos endoscópicos se encuentran anillos esofágicos, surcos lineales, ulceración, ondulación, pliegues mucosos transversales ("esófago felino"), múltiples pápulas de color blanquecino o exudado granular, que pueden ser confundidos con candidiasis y que se deben a la presencia de abscesos eosinofílicos; con menor frecuencia se observan pólipos (12,28-32). La densidad del infiltrado eosinofílico no se correlaciona con la gravedad de los síntomas (33). Un estudio reciente mostró que la EE es frecuente en pacientes con disfagia no obstructiva: en 22 de 100 pacientes con este tipo de disfagia se hizo el diagnóstico de EE, por lo que los autores propusieron la práctica rutinaria de biopsias esofágicas en todo paciente con esta forma de disfagia (34).

FISIOPATOLOGÍA

Es común la asociación con alergias lo que sugiere que el reclutamiento de eosinófilos puede ser la respuesta a antígenos ambientales en individuos predispuestos genéticamente (HLA-DR, locus de susceptibilidad genética en el cromosoma 5q22, gen de la linfopoyetina estromal tímica) (35,36). Se han encontrado también niveles altos de IgE en tejidos de pacientes con EE, pero no está claro su papel en la patogenia (37).

Desde el punto de vista inmune, se ha encontrado aumento en la producción de citocinas de inmunidad celular tipo Th2, con producción de IL- 5, IL-13 e IL-15 (14,38), lo que se apoya en modelos murinos que muestran que el déficit de IL-13 lleva a disminución de la EE inducida experimentalmente; en el mismo modelo animal se ha encontrado que la sobreexpresión de IL-5, farmacológica o en ratones transgénicos, induce la aparición de EE, mientras que su neutralización bloquea la expresión de la enfermedad (14). La IL-15 se encuentra aumentada seis veces en los tejidos y dos veces en el suero de pacientes con EE, activando células T para producir citocinas que estimulan los eosinófilos (38).

En el esófago normal no hay eosinófilos y su presencia es regulada por el péptido eotaxina 3, que tiene un papel central en el reclutamiento y activación de eosinófilos mediados por antígenos (39,40). Otras sustancias implicadas incluyen la periostina inducida por la IL-13 y que está sobreexpresada en la EE, y la filagrina, proteína de barrera estructural de la piel, que es regulada a la baja por la misma IL-13 y por lo tanto está disminuida en la EE. La periostina regula la adherencia de los eosinófilos y promueve el reclutamiento eosinofílico inducido por la eotaxina 3, mientras que la pérdida de la función de la filagrina se asocia con aumento de la permeabilidad y susceptibilidad a los alérgenos (14,41) (figuras 1 y 2).

Se ha encontrado también aumento en la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos 9 (FGF-9) en la capa subepitelial del esófago en niños con EE, sugiriendo que juega papel en la respuesta fibrogénica (42), promovida también por el factor de crecimiento transformante β (TFG-β) (14). Una vez que los eosinófilos se encuentran en el tejido, persisten en el mismo por la liberación de quimioatrayentes como IL-3, IL-5 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (figura 1) (43). La eosinofilia causa entonces inflamación local por liberación de productos de sus gránulos como la proteína básica mayor (MBP, major basic protein), que es catiónica y citotóxica, la neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN, eosinophil-derived neurotoxin), la proteína catiónica eosinofílica (ECP, eosinophilic cationic protein) y la peroxidasa derivada de eosinófilos (EPO, eosinophil peroxidase) (14). La respuesta inflamatoria en curso puede ser responsable del desarrollo de disfagia; esta posibilidad la apoya un estudio que sugiere que la presencia de eosinófilos intraepiteliales en el esófago se asocia con disfagia independientemente del calibre de la luz del esófago o de la presencia de un estrechamiento mecánico (43) (figura 2).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de EE se debe plantear siempre en el paciente con disfagia, con alteraciones morfológicas del esófago o sin ellas, especialmente en niños u hombres jóvenes que tengan historia de alergias a las comidas, alergias ambientales y/o asma o atopia (34). No hay marcadores serológicos específicos de EE (1), pero se pueden encontrar niveles elevados de IgE y eosinofilia periférica, aunque esta última no está presente en todos los pacientes y si se presenta, en general es leve (44,45).

Se ha establecido un consenso para el diagnóstico de EE (46), revisado recientemente (1), que incluye los hallazgos clínicos característicos (disfagia o impactación de la comida en adultos, e intolerancia a la comida en niños), y la presencia de 15 o más eosinófilos por campo de alto poder (CAP) (1,46), en al menos una biopsia, luego de la supresión ácida con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) por uno a dos meses; además, se deben tener biopsias normales de estómago y duodeno para descartar la GE. Si el paciente tiene estudio de pH normal, no requiere la supresión ácida como criterio diagnóstico (46). Sin embargo, se ha reportado que pacientes con recuentos de eosinófilos menores de 15 por CAP pueden tener síntomas, hallazgos endoscópicos y respuesta al tratamiento similares a los de aquellos con más de 15 eosinófilos por CAP, y en el seguimiento a 42 semanas se demostró que el 36% de ellos cumplieron con los criterios de la EE (47). Otros hallazgos histológicos que apoyan el diagnóstico incluyen la presencia de microabscesos eosinofílicos, eosinófilos en las capas superficiales, hiperplasia de la capa basal, alargamiento papilar, eosinófilos degranulados, afectación del esófago proximal, fibrosis e inflamación subepitelial y de la lámina propia (48). La obtención de varios especímenes de biopsia mejora la sensibilidad hasta el 100% con cinco biopsias, mientras que fue 55% con solo una (49); por lo tanto, se recomienda tomar dos a cuatro biopsias de diferentes segmentos esofágicos (1), además de las que se toman de la mucosa de apariencia anormal (4,48). Estudios con inmunohistoquímica sugieren que el número de eosinófilos y su degranulación se subestiman con las coloraciones rutinarias, pero no está claro si esto tiene relevancia diagnóstica (50).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Incluye varias condiciones que causan eosinofilia y alteraciones morfológicas esofágicas (tabla 1) (1,51), aunque se debe tener en cuenta que algunos pacientes pueden tener hallazgos endoscópicos sin que se encuentre eosinofilia tisular, por infiltración en capas más profundas del esófago que no quedan adecuadamente representadas en las muestras de biopsia estándar.

Entre los diagnósticos diferenciales, es de particular importancia la distinción entre la EE y la ERGE, para lo cual se pueden tener en cuenta algunos puntos clave: 1. En la ERGE el infiltrado de eosinófilos y los síntomas suelen mejorar con el tratamiento de supresión ácida (46,52), lo que no ocurre en la EE, a excepción de un subgrupo de pacientes con EE que responden a IBP (1). 2. La EE suele afectar a hombres jóvenes con disfagia, en la gran mayoría con antecedentes de alergias o atopia y con anormalidades esofágicas en la endoscopia digestiva superior y es menos probable la presencia de hernia hiatal, que apoya más el diagnóstico de ERGE (53,54). 3. A mayor número de eosinófilos en el tejido se sugiere una causa no ácida, especialmente si el infiltrado es en el esófago proximal (4,48) y se encuentra en varias biopsias tomadas a diferentes niveles (52). 4. Otros hallazgos histológicos como el compromiso subepitelial y la fibrosis de la lámina propia, la hiperplasia y la presencia de abscesos eosinofílicos están a favor del diagnóstico de EE (48). 5. La medición del nivel de eotaxina 3 en las muestras de biopsia, por inmunohistoquímica o reacción en cadena de la polimerasa, se ha sugerido como un parámetro útil para diferenciar la EE de la ERGE (55,56).

TRATAMIENTO

Hasta ahora, el tratamiento de la EE se ha basado en la experiencia clínica, series de casos y pequeños estudios (14,57) y no está claro si es suficiente el alivio sintomático o si es necesaria la resolución del infiltrado eosinofílico.

Supresión ácida

La terapia con IBP por sí sola suele ser ineficaz para resolver los síntomas y los hallazgos histológicos, pero se ha encontrado respuesta parcial en grupos seleccionados que se consideran respondedores a IBP (1,4,46), o en pacientes en los que la EE y la ERGE pueden confundirse o coexistir (58). También puede ser útil un IBP en la EE, pues el esófago inflamado puede tener riesgo de daño tisular incluso con la exposición fisiológica al ácido (59).

Terapia dietética

El hallazgo de reacciones alérgicas en la fisiopatología de la EE apoya la medida de la eliminación de ciertos alimentos de la dieta como parte del tratamiento, aunque su efectividad a largo plazo no está clara (60-62). Con ello se trata de evitar el tratamiento farmacológico, pero esta terapia tiene riesgos potenciales debido al uso de dietas elementales ricas en aminoácidos pero bajas en otros nutrientes, con riesgo de desnutrición; además, son difíciles de seguir por los pacientes, más aún cuando requieren sonda nasogástrica (3), lo que implica además riesgo de aversión a la comida (21).

Se han evaluado diferentes terapias dietéticas, tales como la restricción de algunos alimentos con base en pruebas cutáneas de alergia; los huevos, la leche y la soya son los principales alérgenos identificados (62); también se han usado dietas elementales (63) con base en aminoácidos libres del jarabe de maíz y triglicéridos de cadena mediana, o la eliminación de seis comidas asociadas con alergia (proteína de leche de vaca, soya, trigo, huevos, maní y comidas de mar) (64,65); se ha encontrado entre 77% y 94% de respuesta clínica y 74% de respuesta histológica al mes de tratamiento, pero sin evaluar los resultados a largo plazo. Entre estas medidas se ha encontrado más aceptación y menor costo con la dieta de eliminación de seis alimentos y la identificación del posible alimento causal con la reintroducción paulatina; los más comunes han sido la leche y el trigo en 50% de los casos.

Esteroides sistémicos y tópicos

En general, con los esteroides mejoran tanto los síntomas como los hallazgos histológicos al disminuir el infiltrado eosinofílico en el tejido; sin embargo, una vez suspendidos, la mayoría de los pacientes presentan reaparición del cuadro (3,4). Los resultados han sido similares tanto por vía sistémica como tópica con varios regímenes, aunque con diferencias en los efectos adversos. Se ha usado la fluticasona 220 µg (un puff) 2 veces al día sin uso de cámara espaciadora (66), con la idea de tragar el aerosol y enjuagar la boca con agua; en 21 adultos se encontró mejoría de la disfagia a los pocos días de iniciado el tratamiento, con efecto mantenido un mínimo de cuatro meses; sin embargo, posteriormente tres pacientes tuvieron recidiva y requirieron tratamiento adicional, aunque no se evaluó el resultado histológico. Otro esquema con fluticasona deglutida (440 µg 2 veces al día) o placebo por tres meses en 36 niños, mostró remisión histológica más frecuente en el grupo de fluticasona (50% frente a 9%, p = 0,047) (67).

No se ha establecido la seguridad a largo plazo de este tratamiento, pero se han descrito candidiasis esofágica (68) y esofagitis por herpes (69); además, las dosis de fluticasona mayores de 440 µg al día pueden tener efectos sistémicos como cataratas y supresión adrenal (70,71).

Se ha usado también la budesonida tópica: con ella hubo respuesta adecuada en dos niños en quienes había fallado el tratamiento con fluticasona (72) y se logró mejoría histológica en 16 de 20 niños (73); la dosis en menores de un año fue de 1 mg/día y en los mayores de esa edad, de 2 mg/día. En ambos reportes se usó un preparado de budesonida mezclado con sucralosa para convertirla en una suspensión. Un estudio adicional de 24 niños asignados a budesonida o placebo encontró mejoría del 87% en el grupo de budesonida, mientras que en el grupo placebo ninguno respondió clínica o histológicamente (74). En adolescentes y adultos también se ha probado la budesonida 1 mg 2 veces al día comparada con placebo por 15 días, y se ha encontrado respuesta clínica e histológica en el grupo de budesonida (75). La eficacia a largo plazo se ha evaluado en dos estudios; en el primero se tuvo un seguimiento medio de tres años (76): el 91% de 32 pacientes presentaron recurrencia de los síntomas a los 8,8 meses en promedio después de suspender el esteroide. En un segundo estudio publicado recientemente se evaluó la eficacia a las 50 semanas de seguimiento: 28 pacientes recibieron budesonida a dosis bajas (0,25 mg 2 veces al día) o placebo; en el grupo de budesonida se encontró remisión clínica completa en 35,7% de los pacientes y parcial en 14,3%, mientras que en el grupo placebo ninguno logró remisión. No se presentaron efectos adversos importantes (77).

En niños se comparó la respuesta al tratamiento con esteroides tópicos o sistémicos (78): 80 pacientes se asignaron a prednisona (1 mg/kg/dosis 2 veces al día, máximo 30 mg) o fluticasona deglutida (2 puffs de 110 µg por puff4 veces al día en los de 1-10 años y de 220 µg por puffpara los mayores de 11 años). Los resultados mostraron mejoría de los síntomas en casi todos los pacientes en un promedio de cuatro semanas, con mejoría histológica en ambos grupos, pero fue más importante en el grupo de prednisona; sin embargo, una vez suspendido el tratamiento a las 24 semanas, se encontró una tasa de recaída del 45% de los pacientes en ambos grupos. Al evaluar la seguridad de los tratamientos, se encontró que el 40% del grupo de prednisona presentó efectos adversos, comparado con solo 15% en el grupo de fluticasona que presentaron candidiasis esofágica. Por lo tanto, si bien la prednisona parece ser mejor para corregir el infiltrado histológico, su menor seguridad y la poca efectividad a largo plazo de ambos tipos de terapia favorecen el uso en primera instancia de la fluticasona deglutida, reservando los esteroides sistémicos para casos de enfermedad grave o refractaria.

Análogos de purina

La azatioprina y la 6-mercaptopurina mostraron mejoría clínica e histológica en tres adultos que tenían una EE dependiente de esteroides (79), pero faltan más datos que permitan recomendar este tipo de tratamiento.

Antialérgicos

Hay reportes de tratamiento con cromoglicato de sodio y antihistamínicos (3,4) con poca respuesta; el antileucotrieno montelukast se usó en un paciente con gastroenteritis eosinofílica con afectación esofágica (80); se presentó disminución de la eosinofilia periférica, pero sin mejoría clínica e histológica. Se ha reportado mejoría sintomática con dosis muy altas (100 mg día) sin respuesta histológica, y con reaparición de los síntomas al suspenderlo (3). En una serie de ocho pacientes tratados con montelukast (4 a 10 mg día), se encontró respuesta clínica completa en uno y parcial en dos, sin efectos adversos en el seguimiento a 32 meses, pero no se evaluó la respuesta histológica (81).

Terapia biológica

El mepolizumab es un anticuerpo monoclonal contra la IL-5 que juega un papel central en la enfermedad, al encargarse del reclutamiento de los eosinófilos; sin embargo, hasta el momento son muy pocos los pacientes tratados con este medicamento. Un estudio de cuatro pacientes adultos encontró mejoría clínica e histológica y disminución de la eosinofilia periférica (82). Un estudio adicional controlado con placebo de 11 pacientes adultos, mostró reducción de la eosinofilia tisular, pero sin mejor respuesta al aumentar la dosis, además de disminución en los niveles de TGF-β, aunque con poca mejoría clínica (83).

Por otro lado, se ha evaluado el omalizumab, que es un anti-IgE; se ha mostrado disminución de la eosinofilia periférica,pero sin disminuir la eosinofilia tisular (4). Se ha usado también el anti-TNF infliximab en un grupo de tres adultos sin mejorar los síntomas o la eosinofilia (84).

Dilatación esofágica

Puede mejorar la disfagia pero no la inflamación (85,86); además, se asocia a complicaciones que pueden poner en riesgo la vida del paciente. En 161 pacientes con EE (293 dilataciones), se enontraron desgarros profundos de la mucosa en 9,2%, sangrado mayor en 0,3% y perforación esofágica en 1%. Los factores de riesgo de complicaciones incluían la luz estrecha en los tercios superior y medio del esófago en comparación con el tercio inferior, la estenosis de la luz que no podía ser atravesada por el endoscopio estándar y el uso de dilatadores Savary (87). Se recomienda esta terapia solo en pacientes con estenosis sin respuesta al tratamiento médico (4).

En la tabla 2 se resumen las opciones de tratamiento farmacológico (88) y en la figura 3 se presenta un algoritmo de tratamiento.

Pronóstico

El pronóstico de la EE no está bien establecido; los pacientes no tratados por lo general permanecen con síntomas y en los que reciben tratamiento, usualmente, la sintomatología reaparece al suspenderlo (3,4). Datos en adultos revelan progreso de la enfermedad a un compromiso fibroestenótico con disfagia, pero se desconoce la proporción de pacientes que presentan esta enfermedad progresiva (2). El seguimiento más largo (7,2 años en promedio) corresponde a un grupo de 30 adultos (90), todos los cuales sobrevivieron con buen estado nutricional, aunque en 29 persistió la disfagia, que fue más común en aquellos con eosinofilia periférica. La eosinofilia tisular persistió en todos los pacientes, aunque el grado de la misma tendió a disminuir. No se encontró progreso a estómago o duodeno, ni tampoco se registró malignidad esofágica.

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