Pomegranate Juice and Warfarin Interaction: A Case Report/Nar Suyu ve Varfarin Etkilesimi: Olgu Sunumu

Headnote

ABSTRACT

Introduction: Warfarin is a frequently used anticoagula- tion drug that is metabolized by cytochrome P450 enzymes. There are publications that show that pomegranate juice in- hibits the activity of these enzymes, but there are only a few case reports about the possible interaction of pomegran- ate juice with warfarin. A patient with high INR after simulta- neous use of warfarin and pomegranate juice is presented.

Case Report: A 54-year-old male patient who recently started warfarin treatment 1x5 mg/day presented to the emergency department for INR control on the sixth day of treatment. The patient had no complaints, and his physical examination re- vealed no pathological findings. His INR was 12.9 (0.8-1.2). In his medical history, no food or drug interactions were detected, except that he has been drinking pomegranate juice 200 ml/ day. Pomegranate juice and warfarin were interrupted, and an INR fall was observed. Then, the patient was started on 1x5 mg warfarin again. INR measurements were in the therapeutic range.

Conclusion: When taking the medical history of patients with warfarin use, all drug and food consumption that may affect the metabolism of warfarin should be investigated. It is essential to inform these patients about possible interactions.

Keywords: Emergency medicine, warfarin, pomegranate

Received: 07.03.2013 Accepted: 08.07.2013

OZET

Giris: Varfarin antikoagulasyon amaci ile sik olarak kullanilan bir ilaç olup sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilir ve bu en- zimlerin aktivitelerini azaltan çesitli ilaç veya besinler varfarinin et- kisini arttirabilir. Literatürde nar suyunun sitokrom P450 enzimle- rinin aktivitesini inhibe ettigine dair yayinlar vardir ancak nar suyu varfarin olasi etkilesimini bildiren sadece birkaç olgu sunumu mevcuttur. Acil servise nar suyu ve varfarin'in eszamanli kullanimi sonrasi INR yüksekligi ile basvuran olgunun sunulmasi amaçlandi.

Olgu Sunumu: 54 yasinda erkek hasta acil servise atriyal fibrilas- yon tedavisi için yeni baslanan günde 1x5mg varfarin tedavisinin 6. gününde INR kontrolü yaptirmak amaci ile basvurdu. Herhangi bir yakinmasi olmayan hastanin yapilan fizik incelemesinde pa- tolojik bulgu tespit edilmedi. Laboratuvar tetkiklerinde INR: 12,9 (0.8-1,2) olarak saptandi. Öykü derinlestirildiginde hastanin her- gün yaklasik 200 ml nar suyu içtigi ve varfarin ile etkilesimi bili- nen baska bir ilaç ya da gida alimi olmadigi ögrenildi. Nar suyu ve varfarin birlikte kesildi, INR düsüsü gözlendi, daha sonra varfarin tekrar 1x5mg olarak baslandi ve hastanin kontrollerinde INR tera- pötik aralikta kaldi. Herhangi bir komplikasyon gelismedi.

Sonuç: Varfarin kullanimi olan hastalarda ilacin metabolizmasini etkileyebilecek tüm ilaç, gida ve meyve suyu tüketimi gibi bilgi- lerin öyküde sorulmasi ve hastalarin bu konuda bilgilendirilmesi çok önemlidir.

Anahtar Kelimeler: Acil tip, varfarin, nar

Gelis Tarihi: 07.03.2013 Kabul Tarihi: 08.07.2013

Giris

Günümüzde varfarin çesitli endikasyonlarda antikoagülasyon amaci ile kullanilmakta olup, pek çok ilaç ve yiyecegin varfarinle birlikte alindigi durumlarda varfarin'in etkisini arttirip, azaltabilecegi bilinmektedir. Varfarin asiri dozuna bagli komplikasyonlarla acil serviste sikça karsilasilmaktadir.

Punica granatum olarak da bilinen nar, bütün dünyada yaygin olarak tüketilmekte ve halk tibbinda pekçok hastaligi tedavi amaci ile kullanilmaktadir (1). Nar suyu ise son zamanlarda giderek yayginlasan bir içecek olup, C vitamini, B vitamini, polifenol (ella- gitannin ve flavonoidler) açisindan zengin bir meyve suyudur. Son yillarda yapilan bazi çalismalar nar suyunun anti-oksidan, antiatero- jenik, antihipertansif, antiinflamatuvar, antiinfektif, kardiyoprotektif, antiagregan, immunmodulatuvar, antikanser, kondroprotektif özel- liklerinin olabilecegini göstermekte ve bu konudaki literatür bilgisi genisledikçe nar suyunun popülaritesi ve içimi de giderek artmakta- dir. Tüketiminin artmasi ile birlikte nar suyu ilaç etkilesimi meydana gelme olasiligi da artmistir.

Bu yazida varfarinin nar suyu ile birlikte içimine bagli ilacin etkisinde artma meydana gelen bir olgunun sunulmasi amaçlandi.

Olgu Sunumu

54 yasinda erkek hasta acil servise rutin INR kontrolü sebebi ile bas- vurdu. Öyküsünde 2 ay önce hastaya ST elevasyonu olmayan miyo- kard enfarktüsü nedeniyle perkutan koroner girisim yapilarak koro- ner bypass cerrahisi karari alinmis oldugu ve hastanin operasyon için verilen randevu gününü bekledigi ögrenildi. Hastaya acil servise basvurusundan 1 hafta önce atriyal fibrilasyon sebebi ile varfarin te- davisi baslanmis. Hasta basvurusundan önceki 5 gün boyunca her gün varfarin 1X5mg dozunda kullanmis ve INR kontrolü ve varfarin dozu ayarlanmasi için acil servisimize basvurdu. Hastanin öyküsünde vücudunun herhangi bir yerinden kanama (idrarda, gaitada kan da- hil) veya cilt bulgusu olmadigi ögrenildi. Yapilan fizik incelemesinde genel durumu iyi, vital bulgulari stabil, bilinci açikti, sistemik mua- yene ve nörolojik muayenesi normaldi, patolojik muayene bulgusu yoktu, herhangi bir kanama odagi tespit edilmedi, ekimoz, petesi, purpura saptanmadi. Hastanin yapilan tetkiklerinde APTT: 44,5 sn (22-38), PT:120,2 sn (10,7-15,2) INR:12,9 (0,8-1,2) olarak saptandi. Has- tanin öyküsü varfarin metabolizmasini etkileyecek ilaçlar ve besinler açisindan derinlestirildiginde, hastanin televizyonda duydugu kalp koruyucu etkilerinden faydalanmak amaci ile son 1 aydir her gün 1 bardak (yaklasik 200mL) nar suyu içtigi ögrenildi. Aktif kanamasi olmayan hastada varfarin tedavisi ve nar suyu kesildi, hastaya acil durumlar hakkinda bilgi verildi ve 2 gün sonra kontrole gelmek üze- re hasta taburcu edildi. Hastanin 2 gün sonraki kontrolünde APTT: 37,6 sn (22-38), PT:34,8 sn (10,7-15,2) INR:3,1 (0,8-1,2) olarak saptandi. Hastaya her gün varfarin 1x5 mg kullanmasi ve nar suyu içmemesi önerildi. Hasta 1 hafta sonra kontrole geldiginde APTT: 30,5 sn (22- 38), PT:31,7 sn (10,7-15,2) INR:2,78 (0.8-1,2) saptandi, ve 3 ay boyunca yapilan aylik takiplerinde INR düzeyi 2,5-3 arasinda stabil seyretti.

Tartisma

Literatürde nar suyu ile varfarinin olasi etkilesimini gösteren birkaç olgu sunumu mevcuttur. Sitokrom P450 enzimleri pek çok ilacin metabolizmasinda yer alir. Bu sinifta 50'den fazla enzim vardir fakat bunlarin 6 tanesi ilaçlarin %90'ini metabolize eder. Sitokrom P 450 enzimlerinin aktivitesi çesitli ilaçlar veya besinlerden etkilenebilir (2). Nar suyunun sitokrom P450 enzimlerinden CYP3A ve CYP2C9'u inhibe ettigi bilinmektedir (3, 4). Varfarin metabolizmasi ve varfarin- le gida veya ilaçlarin etkilesimi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 enzimleri üzerinden olur (5). Laboratuvar çalismalari nar suyunun, varfarin me- tabolizmasinda da yer alan sitokrom P450 enzimini inhibe ettigini göstermistir ve bu durum varfarin ile nar suyu arasindaki potansiyel etkilesimi açiklamaktadir (3). Varfarinin antikoagülan etkinligi, özellik- le S-varfarinin CYP2C9 ile olan metabolizmasi bozuldugunda degisir, bu enzim çogunlukla intestinal epitelde bulunur ve son çalismalar nar suyunun bu enzim için potent bir inhibitör oldugunu göster- mektedir (5). Diger bazi çalismalarda nar suyunun intestinal CYP3A enzimini inhibe ettigi (3, 4) böylece varfarin absorbsiyonunu artirabi- lecegi gösterilmistir (4).

Literatürde diger meyve sulari ve varfarin etkilesimleri bildirilmistir ve varfarinin yaptigi antikoagülasyonun greyfurt suyunun neden ol- dugu CYP3A inhibisyonu sayesinde arttigi iyi tanimlanmistir (6). Üç vakada da varfarin ile yaban mersini olasi etkilesim bildirilmistir. Bu etkilesimin de sitokrom P450 enzimlerine bagli oldugu düsünülmek- tedir (7).

Gida ve varfarin ile ilgili önceki bildirimler gibi bu olgu da artmis varfarin biyoaktivitesi ile nar suyu tüketimi arasindaki iliski için kesin kanit niteligi tasimaz. Hastamizda varfarin ve nar suyunun birlikte ali- mi ile birlikte hizli bir INR yüksekligi meydana gelmisti, nar suyu ve varfarin alimi kesildikten sonra INR terapötik seviyelere indi ve ayni dozda varfarin nar suyu olmadan tekrar baslandiginda her ikisinin birlikte alindigi durumda oldugu gibi bir INR yüksekligi gözlenme- di, INR terapötik düzeylerde seyretti. Bu sebeple hastadaki varfarinin etkisini arttiran faktörün muhtemelen nar suyu oldugu düsünüldü.

Sonuç

Bu yazida nar suyu tüketimi ile varfarin'in birlikte kullanimina bagli varfarin'in antikoagulan etkisinde artma görülen bir olgu sunuldu. Varfarin kullanimi olan hastalarda ilacin metabolizmasini etkileyebi- lecek tüm ilaç, gida ve meyve suyu tüketimi gibi bilgilerin öyküde sorulmasi ve hastalarin bu konuda bilgilendirilmesi çok önemlidir. Varfarin kullanimi ile birlikte beklenmeyen bir sekilde INR yüksekligi meydana gelen hastalarda bu etkenler özellikle sorgulanmalidir.

Hasta Onami: Hasta kimlik bilgileri gizli tutuldugundan ve herhangi bir girisim yapilmadigindan hasta onami alinmadi.

Hakem degerlendirmesi: Dis bagimsiz.

Yazar Katkilari: Fikir - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Tasarim - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Denetleme - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Malzemeler - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Veri toplanmasi ve/veya islemesi - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Analiz ve/veya yorum - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Literatür taramasi - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Yaziyi yazan - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Elestirel Inceleme - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.

Çikar Çatismasi: Yazarlar herhangi bir çikar çatismasi bildirmemislerdir.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalisma için finansal destek almadiklari- ni beyan etmislerdir.

Informed consent: Informed consent was not received by the patient.

Peer review: Externally peer-reviewed.

Author contributions: Concept - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Design - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Supervision - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Materials - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Data Collection and/or Processing - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Analysis and/or Interpretation - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Literature Review - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Writer - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.; Critical Review - G.K.Ç., G.P.G., N.Ö.D., M.M.D., H.S.K.

Conflict of Interest: The authors declared no conflict of interest.

Financial Disclosure: The authors declared that this study has re- ceived no financial support.

References

Kaynaklar

1. Langley P. Why a pomegranate? BMJ 2000; 321: 1153-4. [CrossRef]

2. Lynch T, Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician 2007; 76: 391-6.

3. Nagata M, Hidaka M, Sekiya H, Kawano Y, Yamasaki K, Okumura M, et al. Effects of pomegranate juice on human cytochrome P450 2C9 and tol- butamide pharmacokinetics in rats. Drug Metab Dispos 2007; 35: 302-5. [CrossRef]

4. Hidaka M, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, et al. Effects of pomegranate juice on human cytochrome p450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats. Drug Metab Disposition 2005; 33: 644-8. [CrossRef]

5. Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharma- col Ther 1997; 73: 67-74. [CrossRef]

6. Paine MF, Criss AB, Watkins PB. Two major grapefruit juice components differ in intestinal CYP3A4 inhibition kinetic and binding properties. Drug Metab Dispos 2004; 32: 1146-53. [CrossRef]

7. Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L. Drug point - Possible interaction between warfarin and cranberry juice. BMJ 2003; 327: 1454. [CrossRef]