Kronik Hepatit B Virusu Infeksiyonunun Yönetimi: Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Infeksiyon Hastaliklari Dernegi Viral Hepatit Çalisma Grubu Uzlasi Raporu/Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection: A Consensus Report of the Study Group for Viral Hepatitis of the Turkish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

Headnote

Özet

Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Infeksiyon Hastaliklari Dernegi Viral Hepatit Çalisma Grubu, dünyada 400 milyonun üzerinde kiside bulunan kronik hepatit B virusu (HBV) infeksiyonunun yönetimine iliskin bir uzlasi raporu hazirlamak üzere bir toplanti düzenlemistir. Raporda konuyla ilgili literatür ve uluslararasi kilavuzlar, hepatit B virusu (HBV) infeksiyonunun epidemiyolojisi ve dogal seyri, kronik hepatit B (KHB)'nin ülke ekonomisine maliyeti, akut hepatit B (AHB) ve KHB'de tani, AHB'nin KHB akut alevlenmesinden ayirt edilmesi, KHB tedavisi, HBeAg-pozitif ve negatif hastalarda tedaviye yanitin degerlendirilmesi ve uzun dönem sonuçlari, nükleoz(t)id analoglarina karsi viral direnç ve direncin izlemi ve hepatit B'den korunma gibi bölümler halinde gözden geçirilmis ve üzerinde uzlasilan öneriler her bölümün sonunda sunulmustur. Bu önerilerden seçilmis birkaçi asagida siralanmistir: [1] Ilk basamak tedavisi olarak entekavir ya da tenofovir gibi dirence karsi genetik bariyeri yüksek çok güçlü ilaçlarin seçilmesi, uzun süreli tedavi hedeflerine ulasmak için en uygun yaklasimdir. [2] Dirence karsi genetik bariyeri düsük olan lamivudin ya da telbivudin gibi ilaçlar ilk seçenekler arasinda olmamalidir. [3] Pegile interferon a, seçilmis hasta gruplarinda kullanilmalidir. [4] HBV ilaç direnci mutasyon analizinin, klinik tedavi yönetiminin bir parçasi olmasi gerekir.

Klimik Dergisi 2014; 27(Özel Sayi 1): 2-18.

Anahtar Sözcükler: Kronik hepatit B, antiviral ajanlar, ilaç direnci.

Abstract

Study Group for Viral Hepatitis of the Turkish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases convened a meeting to develop a consensus report on management of chronic hepatitis B virus (HBV) infection, a global public health problem, affecting more than 400 million people worldwide. Relevant literature and international guidelines were reviewed, and recommendations agreed are presented at the end of each section such as epidemiology and natural history of HBV infection, economic burden of chronic hepatitis B (CHB), diagnosis of acute hepatitis B (AHB) and CHB, differentiation of AHB from acute exacerbation of CHB, treatment of CHB, evaluation of response to treatment and longterm outcomes in HBeAg-positive and negative patients, antiviral resistance and its follow-up, and prevention of HBV infection. Examples of some selected recommendations are as follows: [1] The selection of a highly potent drug such as entecavir or tenofovir with a high genetic barrier to resistance as a first line therapy provides the best approach of achieving the goals of long-term treatment. [2] Antiviral drugs with a low genetic barrier to resistance such as lamivudine or telbivudine should not be among the first choices. [3] Pegylated interferon a should be used in selected patient groups. [4] Analysis of HBV drug resistance gene mutation should be a part of managing clinical treatment.

Klimik Dergisi 2014; 27(Suppl. 1): 2-18.

Key Words: Chronic hepatitis B, antiviral agents, drug resistance.

Epidemiyoloji

Dünyada yaklasik 2 milyar kisinin hepatit B virusu (HBV) ile karsilasmis oldugu, yaklasik 400 milyon kisinin ise kronik hepatit B (KHB) oldugu bilinmektedir. Her yil 500 000-700 000 kisinin HBV infeksiyonu ve/veya ilgili komplikasyonlar nedeniyle yasamini yitirdigi tahmin edilmektedir (1-4).

Inaktif HBV tasiyiciliginin prevalansi bölgeden bölgeye degismektedir (5, 6): [1] Düsük prevalans: hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) <%2 (ABD, Kanada, Bati Avrupa, Avustralya ve Yeni Zelanda); [2] Orta prevalans: HBsAg %2-7 (Akdeniz ülkeleri, Japonya, Orta Asya ülkeleri, Ortadogu ve Latin Amerika); [3] yüksek prevalans: HBsAg ≥%8 (Güneydogu Asya, Çin, Sahraalti Afrika).

Ülkemizde degisik örneklemler sonucunda HBsAg sikligi %0.8- 5.7 arasinda bulunmustur (8-26). Ege ve Marmara Bölgesi'nde %3.4, Iç Anadolu, Akdeniz ve Karadeniz Bölgesi'nde %4.8, Dogu ve Güneydogu Anadolu Bölgesi'nde %6.2 oraninda pozitiflik bildirilmistir (27,28,29). Türk Kizilayi Kan Merkezlerinde kan bagisçilarindan elde edilen verilere göre HBsAg pozitifligi, 1985'te %6.7, 1988'de %5.3, 1992'de %4.7 olmak üzere ortalama %5.1 iken; 2012'de %0.6 olarak saptanmistir (8,28). Bu göreceli düsüklüge, 1997 yilindan beri inaktif HBV tasiyicisi olabilecek kisilerden kan alinmamaya baslanmasinin katkisi olabilir. Ülkemizde HBsAg pozitifligi bölgesel açidan degerlendirildiginde, Güneydogu Anadolu ve Dogu Anadolu Bölgelerinde diger bölgelere göre daha yüksek bulunmaktadir (8,29).

Inaktif HBV tasiyiciliginin seyri infeksiyonun alindigi yasa bagli olarak degismektedir. HBV'nin alindigi döneme göre akut hepatit B (AHB)'den KHB'ye ilerleme olasiligi, perinatal dönemde yaklasik %90, 1-5 yas arasinda %20-50, eriskin yasta ise %5 olarak bildirilmistir (30-32). 2000 yilinda HBV'ye bagli morbidite hizi 100 000'de 6.0, mortalite hizi 1 000 000'da 0.2 iken; 2011'de morbidite hizi 100 000'de 3.7, mortalite hizi ise 1 000 000'da 0.08'dir (8,29).

HBV'nin genotipleri, son tanimlanan iki genotiple birlikte 10'a (A'dan J'ye) ulasmistir. Genotip A, Sahraalti Afrika, Kuzey Avrupa ve Bati Avrupa; genotip B, Tayvan ve Vietnam; genotip C, Çin, Japonya ve Kore; genotip D, Hindistan, Avrupa, Afrika ve Akdeniz ülkeleri; genotip E, Bati Afrika; genotip F, Orta ve Güney Amerika; genotip G, Fransa, Almanya ve Amerika Birlesik Devletleri (ABD); genotip H, Orta Amerika; genotip I, Vietnam ve Laos; genotip J, Japonya'da saptanmaktadir (32-35). Ülkemizde karsilasilan genotiplerin tamamina yakini, genotip D'dir (36-38).

Bulasma yolu parenteral, vertikal ve horizontal olmakla beraber sikligi ülkeden ülkeye degismektedir. Risk gruplari, sik kan nakli yapilanlar, hemodiyaliz hastalari, saglik personeli, uyusturucu bagimlilari, dövme yaptiranlar, kulak deldirenler, inaktif HBV tasiyici annelerin çocuklari, seks isçileri, zihinsel engelliler, bakimevinde yasayanlar, ailesinde inaktif HBV tasiyicisi olanlar ve mahkumlardir (39). Son dönemlerde AHB görülme sikligi giderek azalmistir. ABD'de 1990'dan 2006 yilina kadar AHB insidansinda %81 oraninda azalma saptanmistir. Bu azalma özellikle çocuk ve genç eriskinlerde kendini göstermektedir (32). HBV infeksiyonuna bagli ölümler de daha çok orta yasli kisilerde ortaya çikmaktadir (40).

Asilama programlari, öncelikli olarak yüksek risk grubundaki kisilerin asilanmasina yöneliktir. HBV asisinin uygulama sikligi giderek artmaktadir. Ülkemizde 1998'de yenidogan asi takvimine giren HBV asilama hizlari 2002'de %77, 2009'da %94, 2010 ve 2011'de %96, son olarak da 2012'de %97 düzeyine çikmistir (41,42). Bu asilama hizlari 2012 yilinda Dogu ve Bati Karadeniz ve Orta Anadolu Bölgelerinde %100, Güneydogu Anadolu Bölgesi'nde %93 olarak bildirilmistir (8).

HBV infeksiyonunun prevalansi yasla artmaktadir. ABD'de yapilan bir çalismaya göre, 6-11 yas arasinda %0.6 iken, 60 yasin üzerinde bu hiz %7.3'e yükselmistir. Buna karsilik, asinin indükledigi immünite 6-11 yas arasi çocuklarda belirgin olarak yüksek saptamistir. HBV infeksiyonu prevalansi 6-19 yas arasinda %1.9'dan %0.6'ya kadar düsmüsken 50 yasin üzerinde degismemistir. KHB prevalansi ABD disinda dogmus insanlar arasinda %1.7'den %0.8'e kadar düsmüstür. Prevalanstaki bu belirgin düsüse karsin ABD dogumlulara göre yine de 15 kat yüksektir. En belirgin düsme %12.8'den %2'ye düsüsle, 6-19 yas arasi ABD disinda dogmus çocuklar arasinda saptanmistir. Bu çalismanin sonuçlari, ABD'de asi programinin HBV infeksiyonu prevalansini, özellikle de yüksek riskli kisiler arasinda düsürdügünü göstermistir (43).

AHB'nin insidansinda azalma olmakla birlikte, son 10 yilda HBV infeksiyonuna bagli hastaneye yatislarin, kanser olgularinin ve ölümlerin sikliginin ikiye katlandigi bildirilmistir (44). Bu durum, 1991 yilinda baslatilmis olan üniversal asi programinin uygulamasinin gecikmesine, tanisal yöntemlerin gelismis olmasina, endemik bölgelerden düsük sosyoekonomik kosullari düsük kitlelerin göç etmesine ve infeksiyonun daha iyi ortaya konmasina baglanmistir. Ülkemizde ise Saglik Bakanligi verilerine yansiyan bildirimlere göre özellikle AHB'de belirgin azalma söz konusudur. Bu azalmaya karsin AHB bildirimi, en fazla genç eriskin yas grubunda gözlenmistir. Bu bulgunun en önemli nedeninin cinsel yolla bulasma oldugu düsünülmektedir (8,41,42).

HBV'nin endemik oldugu ülkelerde dogan insanlar arasinda KHB prevalansinin dogduklari ülkelerdekine benzer oldugu birçok çalismada gösterilmistir (7,32). Benzer hizlar Kanada, Avustralya ve çogu Avrupa ülkesinde saptanmistir. ABD'de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tarafindan HBsAg prevalansi %2'nin üzerinde olan ülkelerde dogan bireylere HBV açisindan rutin test yapilmasi önerilmektedir. Bu bölgelere örnek olarak Afrika, Çin, Kore, En- donezya, Filipinler, Israil disindaki Ortadogu ülkeleri, Güney ve Bati Pasifik Adalari, Amazon Nehri havzasinin iç bölgeleri sayilabilir. Diger indikasyonlar, HBV asisini bebekliginde olmayip ebeveyni yüksek endemik (HBsAg prevalansi ≥%8) ülkelerde dogmus olanlar, damar içi madde bagimlilari, erkeklerle seks yapan erkekler, immünosüpresif tedavi görenler (kanser, organ transplantasyonu, romatolojik ve gastrointestinal hastaliklar nedeniyle), nedeni bilinmeyen alanin/aspartat aminotransferaz (ALT/AST) yüksekligi olanlar, donörler (kan, plazma, semen, doku veya organ), hemodiyaliz hastalari, tüm gebeler, HBsAg-pozitif anneden dogan bebekler, HBsAg-pozitif oldugu bilinen kisilerle ayni evde yasayanlar, onlarla injektör paylasanlar ya da cinsel temasta bulunanlar ve profilaksi gerektirebilecek (igne batmasi, cinsel saldiriya ugrama gibi) bir temas sonucu kan ya da vücut sivilarina maruz kalanlar ve HIV-pozitif kisiler sayilabilir (45).

HBV asisi uygulanmasi için gösterilen bütün çabalara, birçok ülkede asinin tüm yenidoganlara dogar dogmaz uygulanmasina ve bulasmanin önlenmesi için toplumun aydinlatilmasina yönelik çalismalara karsin yeni olgularla karsilasilmaktadir. Bu nedenle konuya disiplinli bir yaklasim sergilenmesi son derece önemlidir.

Hepatit B Virusu Infeksiyonunun Dogal Seyri

HBV infeksiyonunun dogal seyri oldukça degisken olup, klinik olarak iyi ortaya konmakla birlikte, hastaligin patogenezindeki mekanizmalar çok iyi anlasilamamistir. AHB geçiren hastalarin bir kisminda tam iyilesme görülürken, bir grup hastada ise hastalik kroniklesmekte ve farkli klinik dönemler halinde seyredebilmektedir (Sekil 1). Vücudun immün sisteminin gelisimi, immün yanitin siddeti ve virusa ait özellikler dogal seyrin en belirleyici faktörleridir (46,47).

Akut Hepatit B

AHB, HBV ile olan karsilasmayi takiben alti haftayla alti ay arasinda degisen bir inkübasyon periyodundan sonra gelisen, asemptomatik infeksiyondan karaciger yetmezligine kadar degisebilen farkli klinik tablolarla ortaya çikmaktadir (47). Inkübasyon döneminde hepatosit içine girerek çogalmaya baslayan HBV kendisine ait birtakim antijenik yapilari da üretmekte ve zamanla çok daha fazla miktarda hepatositi infekte etmektedir. HBV sitopatik bir virus olmayip, karaciger hasarini olusturdugu immün yanit araciligiyla yapmaktadir (48). Saglikli bireylerde AHB'de hepatosite giren virusun immün sisteme tanitimiyla baslayan ilk immün yanit ''dogal immün yanit'' olup hepatosit hasarina neden olmaz (49). Inkübasyonun ilerleyen döneminde ise karaciger hasarindan sorumlu olan ''kazanilmis immün yanit'' baslar. HBV infeksiyonunun seyrinin asil belirleyicisi sitotoksik T lenfositi (CTL) yanitidir (50,51). CTL'lerin aktivite göstergesi de serum ALT düzeyidir. Akut infeksiyonda yüksek ALT düzeyi iyi yanit göstergesidir (52). AHB'de vücudun verdigi immün yanit iyi ve yeterliyse hastalik iyilesirken, yetersiz yanitta kroniklesme görülür. Siddetli ve kontrolsüz immün yanitta infeksiyon karaciger yetmezligine kadar ilerleyebilir (46). AHB'de iyilesme süresi alti aydan kisa olup, HBsAg'nin negatiflesmesi ve bunu takiben anti-HBs'nin pozitiflesmesiyle sonuçlanir. Infeksiyondan sonraki alti ay içinde anti-HBs gelismezse olgu kroniklesmis kabul edilir (46,47). Infeksiyondan sonra iyilesen ve anti-HBspozitif hale gelen bazi olgularda virusun tam olarak eradike edilemeyebilecegi, immün sistem tarafindan baskilanmis halde kalabilecegi de gösterilmistir (53).

Kronik Hepatit B

KHB birbirini izleyen dört farkli dönem içerisinde gelisir (Sekil 2).

Immün Toleran Dönem: HBV infeksiyonunun bu dönemi, siklikla infeksiyonu dogumda ya da erken çocukluk çaginda alan olgularda görülür. Ancak nadiren geç çocukluk ve eriskinlik çaginda da görülebilir (54). Bu dönemde immün sistem gelisimini tamamlayamadigindan HBV ile infekte hepatositlere karsi yeterli immün yanit verilemez ve virus çogalmasini sürdürür. Bu dönemdeki hastalarda virusun replikasyonu sürdügünden, HBeAg pozitif; HBV DNA düzeyi de yüksektir. Özellikle infeksiyonu bebeklikte edinen hastalarda görülen bu immün yanit azligi çesitli mekanizmalara baglanmistir. Bunlardan biri de HBeAg'nin, "anti-core" immün yanitina tampon olusturup, tuzak görevi yapmasidir. Ancak yetersiz immün yanit nedeniyle hepatosit hasari olmadigindan karacigerde nekroinflamasyon gelismez ve bu nedenle transaminaz degerleri normal düzeydedir (55). Hastalar bu dönemde asemptomatiktir ve genellikle bir rastlanti sonucu fark edilir. Bulastiriciligin yüksek oldugu bu dönem, in- feksiyonun daha erken alindigi olgularda nispeten uzundur ve 10-40 yil sürebilir; HBeAg serokonversiyonu da daha geç gerçeklesir. Infeksiyonun çocukluk çaginda alindigi olgularda bu dönem daha kisadir ve 15-20 yil sürer; serokonversiyon siklikla puberte çaginda gerçeklesir. Eriskin yasta edinilen infeksiyonda ise bu dönem genellikle yoktur ya da 1-4 ay kadar kisa sürer (46). Bu dönem genel olarak iyi seyirli oldugundan tedavi önerilmez (56).

Immün Klirens Dönemi (Immün Aktif Dönem): Immün sistemin aktivite göstermeye basladigi bu dönemde HBV antijenlerine karsi gelisen immün yanita bagli olarak hepatoselüler hasar olusmaya baslar (57). Bu dönemdeki hastalarda HBeAg pozitifligi sürerken, serum HBV DNA ve ALT düzeyleri dalgali bir seyir gösterir. Karacigerde aktif inflamasyon ve kronik hepatit bulgularinin oldugu bu dönem HBeAg-pozitif KHB olarak da ifade edilebilir (46,47). Hastalar bu dönemde siklikla asemptomatiktir. Ancak bazi olgularda akut hepatite benzeyen ve karaciger yetmezligiyle sonuçlanabilen alevlenme ataklari görülebilir (58). Alevlenme ataginda HBeAg serokonversiyonu olmayabilir; ancak her alevlenme karaciger hasarinin ilerlemesine neden olur. Bu nedenle alevlenmelerin sikligi ve bu dönemin uzun sürmesi, karaciger sirozu ve hepatoselüler karsinom (HSK) görülme riskini artirmaktadir (59,60).

Inaktif Hepatit B Virusu Tasiyiciligi Dönemi: Immün yanit döneminin sona ermesiyle baslayan bu immün temizlenme döneminde, transaminaz degerleri normal düzeyde, virus replikasyonu düsük hizda ve karacigerde nekroinflamatuar aktivite hafif düzeydedir. Olgular HBeAg-negatif ve anti-HBepozitiftir; HBV DNA düzeyi çok düsüktür (61). Hastalarin çogu uzun yillar bu dönemde kalir. Bu döneme erken giren hastalarda seyir genellikle iyidir. Ancak, bu dönemdeki hastalarda karacigerde minimal fibroz ve hafif siddette bir hepatit tablosu olmakla birlikte, özellikle 40 yasin üzerindeki bazi olgularda ciddi karaciger hasari da olabilmektedir (62,63).

Reaktivasyon Dönemi: Bu dönem HBeAg-negatif ve antiHBe-pozitif olgularda viral replikasyonun tetiklenmesiyle baslar. Karacigerde süren nekroinflamasyona bagli olarak ALT düzeyi ve HBV DNA düzeyi yüksektir (64). Bu dönemdeki hastalarda HBV genomunda prekor ve kor promotor bölgesinde mutasyon oldugundan HBeAg üretilemez veya minimal olarak üretilir; ancak viral replikasyon sürer (65,66).

Iyilesme Dönemi

Spontan HBsAg kaybinin söz konusu oldugu dönemdir. Bati toplumlarinda yillik HBsAg kaybi, Dogu ve Asya toplumlarina göre daha yüksek siklikta bildirilmektedir. Bu farkliligin, infeksiyonun Dogu toplumlarinda daha erken yasta baslamasindan ve genotipik farkliliktan kaynaklandigi düsünülmektedir (67,68). Bu dönem genellikle iyi seyirli olmakla birlikte özellikle ilk 10 yil süresince HBsAg kaybi olan olgulardaki HBV DNA pozitifligi düsük düzeyde sürebilir (69).

HBV infeksiyonunun dogal seyrindeki olumlu faktörler Tablo 1'de gösterilmistir (70-74).

Öneriler

1. Immün toleran dönemdeki hastalara tedavi önerilmez; bu dönemdeki hastalar izlemeye alinmalidir.

2. HBsAg-pozitif olgularda, immünosüpresif tedavi sirasinda, HIV ve HCV koinfeksiyonunda hastaligin aktive olabilecegi unutulmamalidir.

3. HBV infeksiyonunun dogal seyrinin ve patogenezindeki mekanizmalarin iyi bilinmesi tedavi ve izlem kararinin verilmesinde son derece önemlidir.

Kronik Hepatit B'nin Ülke Ekonomisine Maliyeti

Türkiye'de HBV ile infekte hasta sayisinin 3-3.3 milyon arasinda oldugu tahmin edilmektedir (75,76). Bunlardan 107 600 hastada karaciger sirozu gelismekte ve her yil 315 karaciger transplantasyonu yapilmaktadir. Nakil sonrasi izlem altindaki hasta sayisi ise yaklasik 4250'dir. Saglik Bakanligi verilerine göre KHB'ye bagli HSK'nin yillik insidansi yaklasik olarak 100 000'de 1'dir (77-80).

HBV infeksiyonunun ülke ekonomisine maliyeti dogrudan tedavi maliyetlerinin yani sira isgücü kaybi, erken ölüm gibi nedenlerin yarattigi maliyetlerle belirlenir. Hastaligin evresi de maliyet üzerinde etkilidir.

Türkiye'de bir maliyet uyarlamasi yapildiginda KHB'nin antivirallerle tedavisi için yaklasik olarak 120 milyon TL ve hastaligin komplikasyonlarinin tedavisi için 930 milyon TL harcanmakta olup yillik toplam maliyet 1 milyar 50 milyon TL'dir. KHB ile iliskili komplikasyonlarin tedavi maliyeti (%89), kullanilan antivirallerin tedavi maliyetinden (%11) anlamli oranda fazladir (81,82).

Türkiye'deki toplam ilaç harcamalari içinde KHB tedavisinde kullanilan ilaçlarin orani %0.7'dir (11). Buna ragmen tedavideki kisitlamalar ve tanisal sorunlar nedeniyle KHB hastalarinin yalnizca %13.5-15'i tedavi sansi elde edebilmektedir (75).

Intercontinental Market Services (IMS Health) 2013 verilerine göre toplam 50 000 hasta KHB tedavisi almakta olup, toplam yillik maliyet yaklasik 100 milyon TL'dir. KHB nedeniyle lamivudin (LAM) veya telbivudin (LdT) gibi birinci basamak tedavi alan 20 000 hastanin yillik tedavi maliyeti 14 milyon TL; entekavir (ETV) veya tenofovir (TDF) gibi ikinci basamak tedavi alan 30 000 hastanin yillik tedavi maliyeti ise 85 milyon TL'dir (83).

Ülkelerin saglik hizmetlerine ayirdigi kaynaklar sinirlidir ve kaynaklarin daha verimli kullanilabilmesi için sadece maliyet degil maliyet-etkinlik analizlerinin yapilmasi zorunlu hale gelmistir. Maliyet-etkinlik analizleri pek çok faktörün etkisiyle büyük degisiklikler gösteren analizlerdir ve geçerli sonuçlar elde edebilmek için sürekli güncellenmeleri gerekir. KHB gibi tedavisi ve izlemi 10-30 yil süren, farkli tedavi seçenekleri ve HSK, siroz, ölüm veya iyilesme gibi farkli sonlanim noktalari olan hastaliklarda prospektif çalisma yapilamaz. Bunun yerine sadece hastalarin bazal verileri ve literatür verileri kullanilarak en olumlu ve en olumsuz olasiliklarin degerlendirildigi ve sonuçta en az ve en çok maliyet-etkin yöntemlerin analiz edilebildigi matematiksel projeksiyon teknikleri kullanilmalidir. Kalitesi saglanmis yasam yili ("quality adjusted life years", QALY) bu yöntemlerden biridir (84). QALY, hastanin yasadigi süreyle (tam saglikli bireyin yasam kalite puani 1 ve ölüm 0 kabul edilir) içinde bulundugu hastalik evresinin sagkalim orani (anket sonuçlarindan elde edilen sagkalim) çarpilarak elde edilir. Kademeli maliyet-etkinlik orani ("incremental cost effectivity ratio", ICER) ise dogal seyir maliyetinin tedavi maliyetinden çikarilmasi ve dogal seyirle elde edilen QALY'nin, tedaviyle elde edilenden çikarilmasi ve ilk sonucun ikinciye bölünmesiyle bulunur (85).

Bu analiz yöntemleriyle KHB'de en maliyet-etkin tedavi seçenegi arastirilmistir (78). Çalismada 1354 hasta HBeAgpozitif/negatif ve sirotik/sirotik olmayan olarak dört gruba ayrilmistir. Saglik Bakanligi'nin, Saglik Uygulama Tebligi (SUT)'ndeki yol haritasina göre 20 yillik projeksiyon yapilarak LAM, adefovir (ADV), TDF, ETV, pegile interferon (PegIFN) veya gerekli hastalarda kurtarma tedavilerinin olasi sonuçlari ve maliyetleriyle komplikasyon oranlari ve tedavilerinin maliyetleri dikkate alinmistir. Sonuçta en yüksek QALY degerinin TDF veya ETV tedavileriyle elde edildigi (16.8 yil) bulunmustur. En maliyet-etkin yöntemin TDF monoterapisi oldugu (ICER=15 573 TL) saptanmistir. Ayrica TDF ve ETV tedavilerinin maliyetinin Türkiye'de kisi basina düsen milli gelirin (2013 yilinda US $18 000) altinda kaldigi ve maliyet-etkinlik açisindan uygun oldugu sonucuna varilmistir.

Sonuç olarak maliyet-etkinlik analizlerinde henüz arzu edilen kaliteye ulasilamamis olmakla birlikte KHB'nin antivirallerle tedavisi maliyet-etkindir.

Akut Hepatit B ve Kronik Hepatit B Tanisi

Biyokimyasal testler olarak ALT, AST, alkalen fosfataz (ALP), γ-glutamil transpeptidaz (GGT), bilirübin, albümin, protrombin zamani (PT) kullanilmaktadir. AST ve ALT'nin normal serum düzeyleri 30-40 IÜ/lt'den azdir. ALT esasen karaciger hücrelerinde ve sitosolde bulunur. Karaciger hücre hasarinda dogal olarak seruma salinir ve düzeyleri artar. AST, ALT'den farkli olarak sadece karacigerde degil kalp, iskelet kasi, böbrek, beyin, pankreas, dalak, akciger gibi organlarda da bulunur. ALT, AST'ye göre karaciger hastaliginin daha özgül bir göstergesidir. Serum ALT düzeyinin artmasi karacigerdeki nekroinflamatuar aktivitenin bir göstergesidir; ancak ALT düzeylerinin normal olmasi nekroinflamasyon veya fibrozun olmadigi anlamina da gelmez (86).

ALP, karacigerde safra kanaliküllerinin villuslarinda bulunur. Karaciger hasarinda, safra yolu tikanikliklarinda ve kemik hastaliklarinda serum düzeyleri yükselir. Karacigerde, safra kanallarinda, böbrek, kalp, beyin ve seminal veziküllerde bulunan GGT, bu organ ve dokulari etkileyen hastaliklarda artabilir. ALP ve GGT'nin birlikte artisi hastaligin karaciger kaynakli oldugunu göstermesi bakimindan önemlidir (86).

Serolojik testler, HBsAg, hepatit B kor antijeni (HBcAg), anti-HBc IgM ve anti-HBc IgG, anti-HBs, hepatit B zarf antijeni (HBeAg) ve anti-HBe'dir. HBsAg, HBV infeksiyonunun serolojik tanisinin en önemli belirtecidir. Genellikle enzim immünoessey (ELISA) yöntemi kullanilarak saptanir. HBcAg, infekte hepatositlerde eksprese olan intraselüler bir antijendir; serumda saptanamaz. Kor antikorlari ise serumda saptanabilir; anti-HBc IgM, AHB tanisinda önemli bir göstergedir. Anti-HBs, HBV infeksiyonuna karsi bagisikligin göstergesidir. HBeAg prekor proteini tarafindan kodlanarak eksprese edilen ve genellikle replikasyonu ve infektiviteyi gösteren bir antijendir (87,88).

Moleküler testler, HBV DNA ve genotip tayinidir. Serum HBV DNA kalitatif veya kantitatif olarak degisik yöntemlerle saptanabilir ve HBV replikasyonu bu testler sayesinde degerlendirilir. Bu amaçla en sik kullanilan yöntem gerçek zamanli polimeraz zincir reaksiyonu ("real time"-PCR) teknigidir. Sonuçlar IÜ/ml olarak verilir (88). Genotip tayini rutin olarak yapilmamakla birlikte, ülkemizde genotip D baskindir (87).

Histopatolojik degerlendirme için yapilan karaciger igne biyopsisi, KHB tanisinin kesinlestirilmesinde, tedavi öncesi nekroinflamatuar aktiviteyle fibrozun belirlenmesinde ve siroz tanisinin dogrulanmasinda gerekli bir yöntemdir. Ayni zamanda karaciger hastaliginin diger nedenlerinin dislanmasinda yararlidir (89). Ülkemizde Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), KHB tedavi giderlerini karsilamak için, belli özel durumlar disinda tedavi öncesi histopatolojik incelemeyi, dolayisiyla karaciger biyopsisi yapilmasini öngörmektedir.

Akut Hepatit B Tanisi

Biyokimyasal Göstergeler: AHB'de AST ve ALT düzeyleri en az on kat yükselmektedir. Transaminaz düzeylerinde yükselme prodromal dönemde klinik bulgularin ortaya çikmasindan 1-2 gün önce baslar; 3-10 gün içinde pik yapar. ALP ve GGT düzeyleri ise yaklasik iki kat yükselir. AHB'de hepatoselüler hasarin siddetine ve kolestazin derecesine bagli olarak bilirübin düzeylerinde de belli derecelerde yükselmeler saptanir. PT uzamasi karaciger hasarina veya kolestaza bagli olarak görülebilir. K vitaminine yanit alinamayan PT uzamalarinda fülminan hepatite gidis açisindan dikkatli olunmalidir (87,90).

Serolojik Göstergeler: AHB, HBsAg ve anti-HBc IgM pozitifligiyle nitelenir (Tablo 2). HBsAg, HBV ile temastan 1-10 hafta sonra preklinik fazda pozitiflesir. Klinik belirti ve bulgular HBsAg'nin pozitiflesmesinden yaklasik 4-10 hafta sonra görülür. Iyilesen olgularda 4-6 ay sonra serumda saptanamaz. HBsAg pozitifliginin 6 aydan uzun sürmesi infeksiyonun kroniklestigini göstermektedir. HBeAg, HBsAg ile ayni dönemde veya kisa bir süre sonra pozitiflesir; ancak HBsAg'den önce kaybolarak yerini anti-HBe'ye birakir. AHB'de en önemli serolojik göstergelerden biri, klinik belirti ve bulgularla birlikte ortaya çikan ve tipik bir infeksiyonda ilk antikor yaniti olan anti-HBc IgM'dir. Bu antikor nadiren, HBsAg'nin kaybolup, anti-HBs'nin henüz olusmadigi pencere döneminde AHB'nin tek serolojik göstergesi olabilir. Anti-HBc IgM pozitifligi, KHB akut alevlenmelerinde de görülebilir ve tanisal karisikliga yol açabilir. Anti-HBc IgG, iyilesen olgularda anti-HBs ile; kroniklesen olgularda ise HBsAg ile birlikte bulunur (87,88,90).

Moleküler Göstergeler: HBV DNA, AHB tanisinda rutin olarak kullanilmamakla birlikte viral replikasyonun en iyi göstergesidir. HBV DNA, HBsAg'nin olusumundan 3 hafta önce serumda saptanabilir ve temas sonrasi infeksiyon olusumunun erken göstergelerinden birisi olarak kullanilabilir (87).

Kronik Hepatit B Tanisi

KHB tanisi, HBsAg'nin 6 aydan uzun süre pozitif kalmasina dayanir. Bunun yaninda HBV replikasyonunun degerlendirilmesi amaciyla HBeAg ve HBV DNA düzeylerine bakilmalidir (88) (Tablo 2).

Immün toleran dönemde ALT ve AST düzeyleri normal sinirlarda, HBsAg ve HBeAg pozitif, anti-HBe negatif olarak saptanir. HBV DNA çok yüksek düzeylerde saptanmasina karsin immün sistem aktivasyonu olmadigi için karaciger histopatolojisinde hepatit bulgulari yoktur (88).

Inaktif HBV tasiyiciligi döneminde ALT ve AST düzeyleri sürekli normal sinirlardadir. HBsAg en az alti ay süreyle pozitif, anti-HBe pozitif ve serum HBV DNA düzeyleri ise 2000 IÜ/ ml'nin altinda saptanir. Karaciger biyopsisinde hepatite özgü bulgular ya yoktur ya da minimaldir. Prognozu iyi olan ve antiviral tedaviye gerek olmayan bu grup hastanin anti-HBepozitif KHB'den ayirt edilmesi önemlidir. Burada belirleyici olan HBV DNA düzeyidir. Bu nedenle ilk yil üç ayda bir ALT ve HBV DNA düzeyleri izlenmelidir. Tanisi dogrulandiktan sonra hastalar daha uzun araliklarla izlenebilir (88,91).

Reaktivasyon döneminde ALT düzeylerinde sürekli veya aralikli yükselmeler görülür. HBsAg pozitif, HBeAg pozitif ya da negatif, anti-HBe pozitif ya da negatif olabilir (Tablo 2). HBeAg, anti-HBe serokonversiyonu genellikle HBV DNA düzeylerinde düsüs ve karaciger hastaliginin remisyonuyla iliskilidir. Ancak ülkemizdeki KHB hastalarinin çogunda oldugu gibi HBeAg serokonversiyonuna karsin aktif karaciger hastaligi sürebilir. Bu hastalarda prekor ve kor promotor bölgelerdeki mutasyonlara bagli olarak HBeAg üretimi azalmakla birlikte replikasyon sürer. HBV DNA düzeyleri 2000 IÜ/ml'den yüksektir (87,88,91).

Karaciger biyopsisiyle nekroinflamatuar aktivitenin siddeti ve fibrozun derecesi degerlendirilir. Bu amaçla en yaygin olarak Ishak (modifiye Knodell) skorlama sistemi kullanilmaktadir. Bu skorlama sistemine göre histolojik aktivite indeksi toplam 18 puan üzerinden degerlendirilir. 1-6 hafif, 7-12 orta, 13-18 agir inflamasyon isaretidir. Fibroz ise 6 evre üzerinden degerlendirilmektedir. Evre 5-6 sirotik evreyi isaret eder.

Gizli ('occult') HBV infeksiyonu, HBsAg-negatif hastalarda HBV DNA pozitifligi olarak tanimlanabilir. Bu grup hastalar HBV'nin diger serolojik göstergelerine göre seropozitif veya seronegatif olarak ikiye ayrilabilir. Bu hastalarin çogunlugunda rutin testlerle saptanamayan HBsAg pozitifligi vardir. Özellikle kriptojenik kronik karaciger hastalarinda izole anti-HBc IgG pozitifligi durumunda arastirilmalidir (88).

Akut Hepatit B'nin Kronik Hepatit B Akut Alevlenmesinden Ayirt Edilmesi

KHB seyri sirasinda akut alevlenme tablosu sik görülen bir durumdur ve bazen hastaligin ilk belirtisi olabilir. Serum ALT, HBV DNA düzeyinde yükselme, nekroinflamatuar aktivitenin tekrar belirginlesmesi ya da artmasiyla nitelenir. Akut alevlenme, HBeAg-pozitiflerde daha fazla olmakla birlikte anti-HBepozitiflerde ve hatta izole anti-HBc IgG pozitifligi ve anti-HBs pozitifliginde de görülebilir. Akut veya asemptomatik olabilir. Özellikle ikterik seyreden akut alevlenme, AHB infeksiyonunu taklit edebilir. Oldukça zor olsa da iki tabloyu ayirt etmek gerekir; çünkü prognoz ve tedavi yaklasimlari farklidir. AHB hastalarinin çogu kendiliginden iyilesir; fülminan seyirliler hariç çogu kez tedavi gerektirmez. Buna karsilik akut alevlenme hepatik dekompensasyona gidebilir ve tedavisi gerekir (92).

KHB'de akut alevlenme iki sekilde olabilir: [1] Immün aktif evredeki hastalarda, bazen de HBeAg-negatif KHB'de immün alevlenme olur ve viral klirense gidebilir. [2] Daha önce normal ALT ile inaktif HBV tasiyicisi olan, hatta HBsAg negatiflesmis hastalarda viral replikasyon artisina bagli reaktivasyon olabilir. HBV infeksiyonunda akut alevlenme ve reaksiyon nedenleri Tablo 3'te gösterilmistir.

Immün alevlenme, KHB'li bir kiside serum ALT düzeylerinde hizla normalin üst sinirinin (NÜS) bes kati veya daha fazla yükselme olmasidir veya daha önceki düzeylerin iki ka- tina çikmasidir. Alevlenmelerde HBcAg spesifik CD4 T hücresi reaktivasyonu artar. HBV spesifik CD8 hücre aktivasyonu hepatositlerde nekroz ve apoptoz yoluyla karaciger hasarini olusturur (93).

Reaktivasyon, inaktif veya geçirilmis KHB'nin aktif infeksiyon haline dönüsmesidir. HBV DNA'nin negatifken, pozitiflesmesi veya >1 log artisiyla nitelenir. Önce HBV DNA artisi, ardindan karacigerde inflamasyon bulgulari ve ALT yükselmesi gelisir (94). Spontan olarak olabilecegi gibi siklikla kanser kemoterapisi, immünosüpresyon ya da immün sistem fonksiyonunda degisme sonucu ortaya çikar. Immünosüpresif ilaç ya da kemoterapi alan hastalarda farkli olarak konak immün sisteminde bozulma vardir ve HBV reaktivasyonuna yol açar. Hatta HBV infeksiyonu gerilemis kisilerde bile immün aracili iyilesme cccDNA'yi elimine etmedigi için replikasyon baslayabilir ve virus sitopatik hale gelebilir. Spontan reaktivasyonun immünolojik mekanizmasi anlasilamamistir.

Kronik karaciger hastaliginda akut yetmezlik ("acute-onchronic liver failure"), yüksek ALT düzeyi, ikter, koagülopati ve karaciger yetmezligiyle giden bir tablodur; dekompansasyona ve yüksek oranda ölüme yol açabilir. Serum HBV DNA düzeylerinin >109 kopya/ml olmasi AHB'den ayirt ettirir (95,96).

Klinik Olarak Ayirt Etmede Yardimci Olabilecek Bulgular: Ikterik hastalarda klinik tablosu benzer olan bu iki durumu ayirt etmek çok zordur. Hatta akut alevlenmelerde akut hepatitin en önemli göstergesi olan anti-HBc IgM de pozitif olabilir. Agir alevlenmeler yanlislikla AHB infeksiyonu olarak yorumlanabilir. Diger hepatit viruslarinin infeksiyonlarina ait pozitif seroloji, KHB zemininde digerlerinin akut infeksiyonu olarak yorumlanabilir. Sadece HBV infeksiyonu göstergeleri pozitifse, iyi alinmis bir öykü, viral göstergeler ve zaman içinde yapilacak histolojik inceleme, birlikte degerlendirilerek AHB infeksiyonu ve KHB akut alevlenme birbirinden ayirt edilmek zorunda kalinir.

Ayrintili bir öykü alinmasi çok önemlidir. Geçmiste KHB olmasi, aile öyküsünün olmasi, kronik infeksiyonu; yakin zamanda kan transfüzyonu, igne batmasi, perkütan yaralanma, agiz ve dis girisimi öyküsünün olmasi ise akut infeksiyonu düsündürür. Akut alevlenmelerde de klinik semptomlar olmakla birlikte, AHB infeksiyonunda semptomatik seyir daha sik görülür. Klinik olarak asit, kronik karaciger hastaligina ait belirtiler, splenomegali olmasi altta kronik hastalik oldugunu düsündürür. Ikter akut hepatitte, splenomegali de kronik hepatitin akut alevlenmesinde daha yaygindir. Bununla birlikte klinik olarak ayirt etmek her zaman mümkün degildir (92-94,97-99).

Akut Hepatit B ve Kronik Hepatit B Akut Alevlenmesinde Karaciger Fonksiyon Testleri

Her ikisinde de transaminazlar yüksek olabilir. AHB daha semptomatik olup nekroinflamasyon bulgulari, ALT ve bilirübin düzeylerinde yükselme daha belirgindir; ancak biyokimyasal testler, tek basina her iki tabloyu ayirt ettirmez.

Akut Hepatit B ve Kronik Hepatit B Akut Alevlenmesinde Immünolojik ve Viral Göstergeler

Anti-HBc IgM: Kronik hepatitlerde anti-HBc IgM uzun süre düsük düzeyde pozitif kalabilir. Bu nedenle ticari testler çogunlukla daha yüksek IgM degerlerini gösterecek sekilde hazirlanmistir; ancak duyarliligi daha yüksek testlerle pozitiflik saptanabilir. KHB akut alevlenmesi olan hastalarin ise yaklasik dörtte üçünde daha düsük degerlerde olmak üzere anti-HBc IgM saptanabilir ve bu antikorlarin molekül agirliklari farklilik gösterir. KHB akut alevlenmesinde 7S anti-HBc IgM; AHB'de ise 19S anti-HBc IgM daha yaygindir. Bu özellik iki durumun ayirt edilmesine yarayabilir. Ayni amaçla AHB'de daha yüksek sonuç veren kantitatif anti-HBc IgM testleri de kullanilabilir. AHB'li hastalarin %80'inden fazlasinda 1000'de 1 titreden büyük degerler saptanmaktadir. Örnek verecek olursak "cut-off" degerinin >10 olmasi ve yüksek avidite AHB lehinedir (100,101).

HBsAg testleri: AHB'de HBsAg titresi daha düsüktür ve alti ay içinde kaybolmasi AHB infeksiyonu lehinedir.

HBV DNA: AHB'de HBV DNA düzeyleri daha düsüktür; hatta saptanamayabilir. Immünosüpresif tedavi sonucu alevlenme olanlarda immünosüprese olmayanlardaki alevlenmelere göre HBV DNA düzeyleri daha yüksektir (HBV DNA >1x105 IÜ/ml). HBV reaktivasyonunu izleyerek immün klirens olanlarda ALT düzeyleri yüksek olmasina karsin HBV DNA düzeyleri düsük olabilir. Anti-HBc IgM / viral yük orani da kullanilan yöntemlerden biridir; yüksek degerler AHB lehinedir.

HBeAg: Tek basina ayirt ettirici degildir; ancak AHB'de HBeAg titreleri düsüktür.

a-fetoprotein (AFP): Yüksek AFP düzeyleri (>100 ng/ml) daha ilerlemis karaciger hasarini gösterir (94,101-103).

Kisa süreli ("transient") elastografi: Akut alevlenme sirasindaki ölçüm yaniltici olabilir. ALT düzeyi normale döndük- ten sonra karaciger sertliginin sürmesi, KHB akut alevlenmesi lehinedir (104,105).

Histopatolojik inceleme: KHB'nin ayirt edilmesinde yardimcidir; ancak koagülopati ve dekompansasyon nedeniyle her hastada yapilamayabilir. Akut alevlenmelerde, akut hepatit bulgulari nedeniyle bulgular maskelenebilir; ya da daha önceden inaktif olan hastalarda KHB bulgulari görülmez. Ayirt edilemeyen olgularda akut dönem geçince biyopsi tanida yardimci olur. Hastalar yakin izleme alinmali ve gerekirse gecikmeden antiviral tedaviye baslanmalidir (106).

Öneriler

1. AHB ve KHB akut alevlenmesini ayirt etmede hiçbir test tek basina yeterli olmamaktadir.

2. Iyi bir öykü alinmali ve hastanin altta yatan kosullari degerlendirilmelidir.

3. Yüksek anti-HBc IgM, düsük HBV DNA, HBeAg ve HBsAg titresi AHB infeksiyonunu düsündürmelidir.

4. Yüksek HBV DNA (>1x105 IÜ/ml), düsük anti-HBc IgM (1000'de 1 titreden düsük), yüksek AFP (>100 ng/ml) KHB akut alevlenmesi olarak kabul edilmelidir.

5. Ayirt edilemeyen olgularda akut dönem geçince biyopsi düsünülmelidir ve gerekirse gecikmeden antiviral tedaviye baslanmalidir.

Kronik Hepatit B Tedavisi

Tedavinin Amaci

KHB'de tedavinin amaci, hastaligin progresyonuyla olusabilecek siroz, karaciger yetmezligi ve HSK gibi komplikasyonlarin önlenerek hastanin yasam kalitesini ve süresini artirmaktir. Eger HBV replikasyonu kalici olarak baskilanabilirse bu amaca ulasilabilir (107). Ancak KHB infekte hepatosit nükleusundaki cccDNA'nin persistansi nedeniyle tam olarak eradike edilememektedir (108). Ayrica HBV genomu konak genomuna integre olarak onkogenezin sürmesine ve HSK gelisimine yol açabilmektedir (109).

KHB tedavisinde ana hedef serum HBV DNA düzeyini sürekli baskilamak ve saptanabilir degerlerin altinda tutmaktir. Böylece siroz ve HSK gibi komplikasyonlarin engellenmesi hedeflenmektedir. Tedavinin hedefleri HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif hastalarda farklilik göstermektedir (110).

HBV DNA titreleri, HBeAg-negatif hastalarda HBeAg-pozitif hastalardan daha düsüktür. HBeAg-negatif hastalarda uzun süre tedavi gerekeceginden antiviral ilaçlarin potensi ve direnç riski HBeAg-pozitif hastalardan daha önemlidir.

KHB'si olan hastanin tedavi adayi oldugunu söyleyebilmek için en az 6 aydir serum HBsAg pozitifligi olmasi gerekir. Ikinci asamada HBeAg ve anti-HBe durumu belirlenmelidir. HBeAgpozitif ve HBeAg-negatif hastalarda en ideal tedavi sonlanim noktasi, anti-HBs serokonversiyonlu ve serokonversiyonsuz uzun süreli HBsAg kaybidir. HBeAg-pozitif hastalarda özel olarak bu antijenin kaybolmasinin prognozla iliskili oldugu gösterildiginden, uzun süreli anti-HBe serokonversiyonu olumlu bir basamaktir. HBeAg serokonversiyonuna ulasamamis HBeAgpozitif hastalarda ve HBeAg-negatif hastalarda, tedaviyle ulasilan HBV DNA negatifligi ise en çok istenen bir sonraki sonlanim noktasidir. Oral antivirallerin tedavi basarisinin gösterilmesi için HBsAg düzeyinin kantitatif olarak izlenmesi, HBV DNA düzeyleri kadar bilgi vermemektedir. Bunun nedeni, oral antivirallerin revers transkriptaz inhibisyonuyla HBV DNA replikasyonu üzerinde etkili olmalari, buna karsilik pre-S1/pre-S2/S, prekor ve X yollarinin transkripsiyonu ya da translasyonu üzerinde dogrudan bir etkilerinin olmamasidir. IFN a gibi immün temelli tedavilerde ise replikasyon revers transkriptaza (RT) bagimli olmayan yollardan engellenmektedir (89,93,97,111).

Karacigerde aktif viral replikasyonun varligi HBV DNA düzeyi ölçümüyle belirlenebilir. Tedavi adaylari kilavuzlara göre degisiklik gösterse de HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif hastalar için optimal tedaviler belirlenmistir. Bu hastalardaki izlem ve tedavi kararina iliskin yaklasimlar Sekil 3'te ayri ayri gösterilmistir (89).

Tedavi

Lamivudin: 1998 yilinda HBV tedavisi için onay almistir. LAM, HBV infeksiyonu tedavisinde uzun yillar ilk seçenek olarak kullanilmistir. Ilacin düsük genetik bariyeri nedeniyle kolay direnç gelismektedir. Direnç saptanan hastalarda karacigerin histolojik iyilesmesi durmakta ve alevlenmeler görülebilmektedir. Bu sorunlar nedeniyle yeni ilaçlar kullanima girmis ve tedavi yaklasimlari önemli degisiklikler geçirmistir (112,113). Kisa süreli kullanimda LAM ile yüksek bir yanit hizi elde edilirken, uzun dönemde Tirozin-Metionin-Aspartat-Aspartat (YMDD) mutasyonuna bagli olarak biyokimyasal ve virolojik alevlenme gelisebilmektedir. Bu nedenle günümüzde LAM'in uzun süreli tedavi gerektiren KHB için ilk seçenekler arasinda yer almamasi daha uygun görülmektedir (114). LAM tedavisi immünosüpresif tedavi alan hastalarda kisa süreli kullanimlarda ön plana geçmektedir.

Adefovir: ADV, HBV tedavisinde kullanim onayini 2002 yilinda almistir (115). Etkinliginin yavas olmasi, genetik bariyerinin düsük olmasi, nefrotoksisite potansiyelinin ve maliyetinin yüksek olmasi nedeniyle daha güçlü antiviral ajanlarin kullanima girmesinden sonra KHB tedavisindeki ilk seçenekler arasindan çikmistir (116). 18 yas alti KHB hastalarinin oral antiviral tedavisinde indikasyonu olan tek ilaç olmasindan dolayi bu grupta önemini korumaktadir.

Telbivudin: LdT, HBV tedavisinde kullanim onayini 2006 yilinda almistir. LAM'a göre daha etkili oldugu gösterilmistir. Gebe (kategori B) ve viral yükü düsük olan naif hastalarda ilk tedavi asamasinda yeglenebilir. Ancak 3-6 aylik takiplerle direnç açisindan izlenmesi gerekir (117,118). Glomerüler filtrasyon hizini yükseltme özelliginden dolayi kronik böbrek hastaliginda ideal tedavi seçenegi gibi durmaktadir (119).

Entekavir: ETV, HBV tedavisinde kullanim onayini 2005 yilinda almistir. ETV, TDF disindaki nükleoz(t)id analoglari (NA) ile karsilastirildiginda, genetik bariyerinin yüksek olmasi nedeniyle daha güçlü HBV DNA baskilamasi saglamaktadir. ETV ile yapilan birçok çalismalarda HBeAg-negatif ve HBeAg-pozitif hastalarda genotipik direnç hizlarinin düsük (%1.2) oldugu görülmektedir (120). Direnç gelisme hizi düsük olmakla birlikte "sifir" da olmadigi için yakin izlem önerilmektedir (121). LAM ile ayni direnç profiline sahip oldugundan LAM direnci olan hastalarda kullanilmamasi daha uygundur.

Tenofovir: TDF, KHB tedavisi için 2008 yilinda kullanima girmis, yapisal olarak ADV'ye benzeyen bir nükleotid analogudur. Genetik bariyeri yüksek olan etkili bir antiviraldir. Yedinci yilinda TDF'ye direnç saptanmamistir (122). Kategori B olmasi nedeniyle gebelerde yeglenmesi önerilmektedir. Günümüz kosullarinda en uygun tedavi protokolleri arasinda yer almaktadir (123).

Interferon/Pegile Interferonlar: PegIFN, yüksek etkinligi ve kullanim süresinin sinirli olmasi nedeniyle standard interferonlarin yerini almistir. PegIFN yanit hizlarinin yüksek olmasina karsin, uzun süreli izlemde relaps hizlarinin yüksek oldugu saptanmistir. Ancak kullaniminin yararli olabilecegi düsünülen bazi hastalarda kullanilabilir. Baslangiç ve tedavi sonu viral yük, yas ve genotipe göre virolojik yanit öngörülebilmektedir. HBV DNA 2000-20 000 IÜ/ml olan ve ALT düzeyi >2 NÜS veya karaciger biyopsisinde orta derecede inflamasyon ve fibrozu olan genç hastalarda önerilmektedir (89).

KHB'de tedavi yaniti için kullanilan çesitli parametreler vardir. Bunlar biyokimyasal yanit, virolojik yanit, serolojik yanit, histolojik yanit ve tam yanit olarak siniflandirilmaktadir (89,124). Uygulanan tedavi türlerine göre virolojik yanit tanimlari Tablo 4'te gösterilmistir.

HBeAg-Pozitif Hastada Tedaviye Yanitin Degerlendirilmesi ve Uzun Dönem Sonuçlari

Pegile Interferon: HBeAg-pozitif 814 hastada yapilan çok merkezli bir çalismada, 48 haftalik tedaviden sonra PegIFN a-2a'nin gerek tek basina gerekse LAM ile kombinasyonunun, tedavi sonrasi 24. haftada HBV DNA'nin baskilanmasi açisindan bir farki bulunmamistir (%14/%14) (125). HBeAg serokonversiyonu açisindan bakildiginda ise 48. hafta sonunda tek basina PegIFN alan grupta HBe serokonversiyonu %27 iken, PegIFN a-2a+LAM alan grupta bu hiz %24 olarak bulunmustur. Ayni hizlar tedavi sonrasi 24. haftada %32 ve %27 olarak saptanmistir. HBsAg serokonversiyonu ise 72. hafta sonunda her iki grupta da %8 olarak bulunmustur. Ayni grup hastada benzer bir tasarimla yapilan çalismada ise, HBeAg-pozitif 307 hastada HBV DNA'nin saptanamaz düzeylerde bulunma hizi tedavi sonrasi 26. haftada tek basina PegIFN a-2b alan grupta %9 iken, LAM ile kombine edilmis grupta %7 olarak bulunmustur (126). HBeAg serokonversiyonu açisindan bakildiginda ise 52. hafta sonunda tek basina PegIFN a-2b alan grupta anti-HBe serokonversiyonu %25 iken, PegIFN a-2b + LAM alan grupta bu hiz %22 olarak bulunmus; ayni hizlar tedavi sonrasi 26. haftada her iki grupta da %29 olarak saptanmistir. HBsAg serokonversiyonu ise tedavi sonrasi 26. hafta sonunda her iki grupta da %7 olarak bulunmustur.

Lamivudin, Telbivudin ve Adefovir: Günümüzde LAM, LdT ve ADV'nin KHB'nin uzun süreli tedavisindeki yeri, gittikçe artan bir biçimde sorgulanmaktadir. Bu üç antiviralle ilgili en önemli sorun uzun dönemdeki direnç gelisimidir. Her üçünün de genetik bariyerinin düsük olmasindan dolayi, bu ilaçlar genetik bariyeri yüksek antiviraller bulunmadigi ya da kullanilmasinin uygun olmadigi durumlarda önerilmektedir (89). LAM ve ADV'nin bes yil sonunda gelistirdikleri direnç hizlari sirasiyla %70 ve %29'u bulmaktadir. LdT, LAM'a oranla daha potent bir antiviral olmasina karsin, hem bazal HBV DNA düzeyleri yüksek hastalarda hem de tedavinin altinci ayinda saptanabilir HBV DNA'si bulunan grupta yüksek direnç hizlari söz konusudur (127).

Entekavir: KHB tedavisinde yaygin olarak kullanilan ve direnç gelisimi açisindan genetik bariyeri yüksek iki antivi- ralden biridir. HBeAg-pozitif hasta grubunda tedavi öncesi bazal HBV DNA düzeyi, oral antiviralin etkinliginin degerlendirilmesinde çok önemlidir (128). ETV tedavisine 96 hafta sonraki yanitin degerlendirildigi bir çalismada, baslangiçtaki viral yükün yüksek (109 kopya/ml) olmasi, virolojik yanit için negatif bir belirteç olarak saptanmistir. Tedavinin 96. haftasindaki virolojik yanit, viral yükü yüksek olan hastalarda %68; baslangiçtaki viral yükü düsük olanlarda ise %86 olmustur (129).

Tenofovir: KHB tedavisinde yaygin olarak kullanilan ve direnç gelisimi açisindan genetik bariyeri yüksek iki antiviralden digeri olan TDF'nin ise son olarak yedinci yil verileri açiklanmistir. Altinci yilda virolojik baskilanma hizi %99 iken, bu hiz yedinci yilin sonunda da %99 olarak bildirilmistir. HBeAg kaybi %50'den %55'e, HBeAg serokonversiyonu ise yedinci yilin sonunda %40'a yükselmistir. HBsAg serokonversiyonu ise altinci yilda %11 iken, yedinci yilin sonunda %12'ye yükselmistir (122).

HBeAg-Negatif Hastada Tedaviye Yanitin Degerlendirilmesi ve Uzun Dönem Sonuçlari

Pegile Interferon: Peg-IFN a-2a tedavisinin kesilmesinden sonraki kalici virolojik yanit hizi %20 dolaylarindadir. NA'nin 12. ayda kesilmesi durumunda kalici virolojik yanit ise %5 olarak saptanmistir (89). Interferonlar immün modülatör olarak antiviral etki gösterirler. Günümüzde kullanilan PegIFN (a-2a ve a-2b)'lerin en önemli avantajlari tedavi sonunda daha yüksek HBsAg kaybi görülmesi ve tedavi sürelerinin belirli olmasidir. Ancak yüksek tedavi maliyetleri ve ciddi ilaç yan etkilerinin yani sira tedavi bitiminden sonraki kalici virolojik yanit hizlari da çok yüksek degildir. Ayrica IFN'lerin tedavi basarilari virusun genotipiyle de yakindan iliskilidir. Genotip A ve B'de tedavi yanitlarinin genotip C ve D'ye göre daha iyi oldugu bilinmektedir (130,131). Ülkemizdeki HBV infeksiyonlarinin neredeyse tamami genotip D'dir (132). Genotip D hastalarinin IFN tedavisine en az yanit veren hasta grubunu olusturdugu ve bu hizin yaklasik %25 kadar oldugu çesitli çalismalarda gözlenmistir. Ayrica tedavi bitiminden sonraki kalici virolojik yanit üzerine kullanilan PegIFN türünün bir etkisinin olmadigi çesitli çalismalarda gösterilmistir. Ülkemizde yapilan çok merkezli bir çalismada da tedavi bitiminden sonraki kalici virolojik yanit hizi PegIFN a-2a grubunda %17.2, PegIFN a-2b grubunda ise %18 olarak bulunmustur (133).

Lamivudin: LAM ile HBeAg-negatif hastalarin uzun dönem (5 yillik) tedavisinde virolojik yanit %30-35 arasinda olmakta ve özellikle 24. haftada HBV DNA'nin negatiflesmesi bunda belirleyici olmaktadir (pozitif prediktif degeri ~%90) (134). HBeAg-negatif 636 naif hastanin 5 yil boyunca izlendigi bir çalismada bes yilin sonunda hastalarin %70'inde direnç gelismistir. Kalan 191 hastanin tedavisi sürdürüldügünde bunlarin da %33'ünde direnç gelistigi, %67'sinde viral süpresyonun sürdügü ve toplam olarak %11.7 oraninda HBsAg kaybi gözlenmistir (115). Ilacin genetik bariyerinin düsük olmasi nedeniyle kolay direnç gelismekte, direnç orani ikinci yilin sonunda %38 ve besinci yilin sonunda %65'e ulasmaktadir. Direnç saptanan hastalarda karacigerin histolojik iyilesmesi durmakta ve alevlenmeler görülebilmektedir. Bu sorunlar nedeniyle LAM'in HBV infeksiyonu tedavisinde ilk seçenekler arasinda yer almasi uzun ömürlü olamamistir. Ancak uzun yillardir kullanildigi gebeler gibi özel hasta gruplarinda güvenirligine iliskin deneyim çoktur (135).

Telbivudin: Yapilan çalismalarda 2 yillik tedavi sonucunda HBV DNA ≥109 kopya/ml ve ALT ≥ 2xNÜS olan hastalarda virolojik yanit hizi %89.1, direnç hizi ise %3.1 olarak saptanmistir (136). Baska bir çalismada, LdT ile tedavinin dördüncü yilinda HBeAg-negatif hastalarin %86'sinda HBV DNA saptanamaz düzeydeyken, kümülatif direnç hizi %10 olarak bildirilmistir (137).

Adefovir: Yavas etkili bir antiviral olup etkinliginin tedavinin ikinci yilinda degerlendirilmesi gerekir (116). ADV tedavisinde 5 yillik tedavi sonucunda virolojik yanit %70 dolayinda saptanirken, HBsAg kaybi %5 kadardir (134). LAM'dan farkli bir direnç profiline sahiptir. Tedavinin ikinci yilinda %3, besinci yilinda %20-29 oraninda direnç gözlenmektedir (138). Birçok ülkede halen kullanilmasina karsin daha güçlü antiviral ajanlarin kesfedilmesinden sonra KHB tedavisinde ilk seçenekler arasindan çikmistir (116).

Entekavir: Tedavinin birinci yilinda HBeAg-negatif hastalarin %90'inda HBV DNA saptanamayacak düzeylere inmistir (89,116). Bes yil kullanimdan sonra HBeAg-negatif naif hastalarin %95'ten fazlasinda HBV DNA düzeyleri saptanamayacak düzeye inmektedir (139). Ülkemizde 2210 hasta verisinin degerlendirildigi bir meta-analizde 48. ayda hastalarin %99.6'sinda viral yük saptanamaz düzeyde bulunmustur (127). Ayrica uzun süre ETV tedavisi sonrasi baslangiçta fibroz skoru >2 olan hastalarin %72'sinde fibroz skorunun 0-1'e geriledigi gösterilmistir (140). ETV direnci naif hastalarda nadir olup, 5 yillik tedavi sonunda %1.2 dolaylarinda iken LAM direnci olanlarda ikinci yilda %9'lara ulasmaktadir (116).

Tenofovir: TDF'nin LAM direnci olan veya naif hastalarda ADV'den daha etkili oldugu gösterilmistir (141,142). Çok merkezli GEMINIS çalismasinda, HBeAg-negatif naif hastalarda 24. ayda virolojik yanit %94 olarak saptanirken, alti yillik tedavi sonunda HBeAg-negatif hastalarda saptanamayan HBV DNA orani %99 olarak bulunmustur (139). TDF tedavisinde 6 yillik izlemlerde ilaç direncine rastlanmamistir (143). Baska bir çalismada TDF kullanimiyla 5 yillik izlemde hastalarin %87'sinde histolojik iyilesme, %51'inde ise fibrozda gerileme oldugu gösterilmistir. Yine bu çalismada izlenen 641 hastanin yalnizca 9'unda ilaç kesmeyi gerektirecek bir yan etki gözlenmistir (123).

Öneriler

1. PegIFN, seçilmis özel hasta gruplarinda ilk seçenek olmalidir.

2. LAM, genetik bariyeri düsük bir antiviral olmasi ve kolay direnç gelisebilmesi nedeniyle KHB tedavisinde ilk seçenekler arasinda yer almamalidir. LdT, LAM'a oranla uzun dönem direnç gelisim hizlari daha iyi gibi görünse de, HBeAg-pozitif KHB tedavisinde ilk seçenekler arasinda yer almamalidir.

3. Dirence karsi yüksek bariyeri olan ETV ve TDF'nin, gerek HBeAg-negatif, gerek HBeAg-pozitif hastalarda ilk seçenek olarak kullanilmalari düsünülmelidir.

4. Gebe hastalarda kategori B'de yer alan LdT ve TDF yeglenmelidir.

Nükleoz(t)id Analoglarina Karsi Viral Direnç ve Direncin Izlemi

KHB'nin NA ile tedavisinde gelisen ilaç direnci, önemli bir sorundur (144). Bunun en önemli nedeni HBV polimeraz genindeki (pol) mutasyonlardir. Bu mutasyonlar ya ilaca yanitsizliga yol açar (primer ilaç direnci mutasyonlari) ya da dirençli HBV varyantlarinin azalmis olan replikasyon kapasitesini artirir (kompansatuar mutasyonlar) (145). Öte yandan, HBV'nin viral kinetigi nedeniyle KHB'li hiç tedavi almamis (naif) bireylerde de NA ile iliskili mutasyonlar ortaya çikabilmektedir (146).

KHB'de HBV replikasyonu yaklasik olarak >1012-13 viriyon/ gün kapasitesindedir (147). Ayrica HBV, RT enziminin hata düzeltme yeteneginden yoksun olmasi nedeniyle, viral replikasyon sirasinda tüm HBV genomunun her bir bazinda, 10-5 substitüsyon/baz/siklus olasiligiyla mutasyonlar meydana gelebilmektedir (148).

Bir çember biçiminde olan HBV genomundaki düzenlemenin sonucu olarak, revers transkriptaz enzimini kodlayan polimeraz geni (pol) ile HBsAg'yi kodlayan yüzey geni (S) çakisma gösterir. Bir bakima, antiviral tedavinin hedefini kodlayan genle, asinin olusturdugu antikorlarin hedefini kodlayan gen, üst üste gelmistir. KHB'nin NA ile tedavisi sirasinda polimeraz geni birtakim mutasyonlara ugrarsa, bu mutasyonlar ayni zamanda HBsAg'nin "a" determinantinda da degisikliklere neden olur (149,150). Bu degisiklikler, KHB progresyonunda relapslar, asiyla HBV infeksiyonunun önlenememesi, hepatit B immün globülini (HBIG) ile pasif immünizasyonun etkisiz kalmasi ve HBsAg'nin tani testlerince saptanamamasiyla sonuçlanabilmektedir (149). LAM'in tedavide uzun yillar yaygin olarak kullanilmasinin, HBsAg degisikligi gösteren mutantlarin ortaya çikmasina yol açabilecegi ileri sürülmüstür. "Antiviral drug-associated potential vaccine escape mutant" (ADAPVEM) seklinde adlandirilan bu mutantlar nedeniyle KHB'nin NA ile tedavisiyle ilgili olarak pol geninin yani sira S geninin de analiz edilmesi yararli olabilir (150). Genomundaki degisiklikler kalici olabilen böyle dirençli HBV suslari, kisiden kisiye aktarilabilir ve bunun halk sagligi üzerinde önemli etkileri olabilir (150,151).

Bu nedenle KHB'li bir hastada etkin bir NA tedavisi, ilaca dirençli suslarin seçilmesini önlemeli ve meydana gelen tüm viral varyantlari baskilayabilmelidir (152). LAM ve LdT kullaniminin yaygin ya da zorunlu oldugu popülasyonlarda (ülkemizde bir süre öncesine kadar geçerli olan SUT'a göre KHB'li hastalarda HBV DNA düzeyi <107 IÜ/ml ise NA tedavisi yalniz LAM ya da LdT ile baslatilabilmekteydi) primer ve kompansatuar ilaç direnci mutasyonlari siklikla saptanmaktadir (153156). KHB'li hastalarin NA tedavilerinde ortaya çikabilen primer ve kompansatuar ilaç direnci mutasyonlari ve S geninde yol açtiklari aminoasid degisiklikleri Tablo 5'te görülmektedir.

KHB'li hastalarin NA tedavilerinde HBV genomunun RT bölgesi, primer ilaç direnci mutasyonlari yönünden analiz edilirken, bu bölgeyle çakisan S geni mutasyonlarinin da birlikte analiz edilmesi metodolojik olarak mümkündür. Bu amaçla HBV DNA'nin analizinde popülasyon sekanslama yönteminin seçilmesi yararli olacaktir (153,154). Popülasyon sekanslama yöntemiyle bilinen NA direnci mutasyonlarinin yani sira kompansatuar mutasyonlar da saptanabilmekte ve yeni mutasyonlar tanimlanabilmektedir. HBV pol geninde NA hedef bölgesinde meydana gelen kompansatuar mutasyonlar, KHB'li hastalarin tedavilerinde gereksiz ya da hatali ilaç degisiklikleri yapilmasina yol açmaktadir. Hem NA naif hem de LAM ve/veya ADV tedavisi alan KHB hastalarinda rtQ215H/Q/P/S kompansatuar mutasyonlari sik saptanmaktadir (153-157). Bu nedenle NA tedavilerinde yapilacak ilaç degisikliklerinde ve rasyonel bir NA yönetiminde HBV ilaç direnci analizleri yapilmasi önemlidir.

Öneriler

1. HBV ilaç direnci mutasyon analizi klinik tedavi yönetiminin bir parçasi olmalidir.

2. Genetik bariyeri düsük olan ilaç tedavilerindeki rejim degisiklikleri, HBV ilaç direnci analizine göre rasyonel olmalidir.

3. KHB'li hastalarin tedavilerinde gereksiz ya da hatali ilaç degisiklikleri yapilmasina yol açmamak için kompansatuar mutasyonlar mutlaka gösterilmelidir.

4. KHB'li bir hastada etkin bir NA tedavisi, ilaca dirençli suslarin seçilmesini önlemeli ve meydana gelen tüm viral varyantlari baskilamalidir.

5. HBV genomunun pol geninde primer ve kompansatuar mutasyonlarin tümü ayni anda analiz edilmeli ve bu amaçla analiz teknigi olarak HBV DNA popülasyon sekanslama seçilmelidir.

6. HBV genom organizasyonunda, pol geninin tamamen HBsAg proteinini kodlayan yüzey (S) geniyle çakistigi ve meydana gelen primer ve kompansatuar mutasyonlarin HBsAg antijeninin "a" determinantinda ve çevresinde bulunan yapi ve fonksiyonlari etkileyebildigi akilda tutulmalidir.

Hepatit B'den Korunma

Hepatit B'den korunmada HBV asilari tüm dünyada 30 yildan beri kullanilmaktadir. Dünya Saglik Örgütü tüm ülkelerde yenidogan bebeklerin asilanmasini önermekte ve birçok ülkede uygulanmaktadir. Asilarin yapilmamasi durumunda olusabilecek aktif infeksiyon, kronik hepatit, siroz ve HSK yönünden tetkik ve tedavi maliyetlerinin yani sira yasam kalitesi ve sagkalim da göz önünde bulundurulmali ve asilamanin önemi tartisilmamalidir (164). HBV asisi önceleri belli riskleri tasiyan kisilere önerilirken, günümüzde basta yüksek riskli olarak tanimlanan grup olmak üzere, HBV'den korunmak isteyen herkesin asilanmasi görüsü benimsenmektedir (165).

Günümüzde kullanimdaki HBV asilari, HBV'nin rekombinan DNA teknolojisiyle üretilmis majör yüzey antijenini içerir. Çok sayida rekombinan asi vardir. Bu asilarin hem çocuklarda hem de eriskinlerde oldukça etkin ve güvenilir olduklari çok sayida çalismayla gösterilmistir (166). 0, 1 ve 6. aylarda birer doz asi uygulamasi, en iyi antikor yaniti alinan ve günümüzde yaygin olarak kullanilmakta olan asi semasidir. 0, 1, 2 ve 12. aylarda birer doz asi uygulamasi ise hizli yanit elde edilmek istendiginde uygulanan semadir. Ayrica 0, 10, 21. günlerde ve 0, 7, 28. günlerde birer asinin yapildigi ve 12. ayda bir dozun daha uygulandigi, hizlandirilmis asi semalari da bulunmaktadir. Asi dozu çocuklarda 10 µg, eriskinlerde ise 20 µg seklindedir (166,167).

Asilama sonrasi koruyucu antikor düzeyinin 10 IÜ/ml ve üzerinde olmasi gerekir. Ancak yeterli antikor olustugu saptanan kisilerde sonradan antikor düzeyi bu degerin altina veya saptanamayacak düzeylere gelse bile HBV infeksiyonuna karsi koruyuculugun sürdügü bilinmektedir. Virusla tekrar karsilasildiginda bellek hücreleri tarafindan antijenik yapi taninmakta ve antikor yapimi uyarilmaktadir. Bu nedenle immün sisteminde sorunu olmayan kisilere rapel doz önerilmemektedir (166,167).

Hepatit B Virusuyla Temas Sonrasi Yapilmasi Gerekenler

HBsAg-pozitif kisiden, seronegatif kisiye deri ve mukozalardan bulasma durumunda ilk 48 saat içerisinde HBIG 0.06 ml/kg dozda IM olarak uygulanmali, ayni zamanda asiya baslanmalidir.

HBsAg-pozitif gebelerin bebeklerine dogumdan sonra 6-12 saat içinde 0.5 ml HBIG ve asi uygulanmalidir.

AHB veya KHB oldugu bilinen kisilerle cinsel iliskiye girilmesi halinde, 14 gün içinde HBIG ve asi uygulanmalidir (166).

Öneriler

1. Kan ve cinsel yolla bulasan hastaliklar açisindan toplumun farkindaliginin artirilmasina yönelik egitimler yapilmalidir.

2. Tüm yenidoganlar asilanmalidir.

3. Evlilik öncesi esler HBV açisindan taranmali ve HBsAgpozitif bireylerin seronegatif esleri asilanmalidir.

4. Horizontal bulasmanin sik oldugu ülkemizde, gebeler HBV açisindan taranmali, infekte annelerin bebeklerine HBIG ve asi uygulanmalidir.

4. Basta saglik çalisanlari olmak üzere tüm risk gruplari periyodik olarak taranmali ve seronegatif olanlar asilanmalidir.

5. Karaciger enzimlerinde artis görülen kisilerin hepatit açisindan ileri tetkikleri yapilmalidir.

References

Kaynaklar

1. Thomas D, Zoulim F. New challenges in viral hepatitis. Gut. 2012; 61(1): 1-5. [CrossRef]

2. World Health Organization. Prevention and Control of Viral Hepatitis Infection: Framework for Global Action. Geneva: WHO, 2012.

3. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age specific HBsAg seroprevalence and endemicity.Vaccine. 2012; 30(12): 2212-9. [CrossRef]

4. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11(2): 97-107. [CrossRef]

5. Maynard JE. Hepatitis B: global importance and need for control. Vaccine. 1990; 8(Suppl.): S18-20. [CrossRef]

6. Alter MJ, Hadler SC, Margolis HS, et al. The changing epidemiology of hepatitis B in the United States. Need for alternative vaccination strategies. JAMA. 1990; 263(9): 1218-22. [CrossRef]

7. Kowdley KV, Wang CC, Welch S, et al. Prevalence of chronic hepatitis B among foreign-born persons living in the United States by country of origin. Hepatology. 2012; 56(2): 422-33. [CrossRef]

8. Tosun S. Türkiye'de viral hepatit B epidemiyolojisi: yayinlarin meta analizi. In: Tabak F, Tosun S, eds. Viral Hepatit 2013. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2013: 27-80.

9. Üner A, Kirimi E, Tuncer I, Ceylan A, Türkdogan M, Abuhandan M. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in children in the Eastern Anatolia. East J Med. 2001; 6(2): 40-2.

10. Turhanoglu M, Arikan E. Gebe kadinlar ve yenidogan bebeklerinde HBV serolojik göstergelerinin arastirilmasi ve perinatal profilaksi ile ilgili öneriler. Pamukkale Tip Derg. 2001; 7(1): 1-4.

11. Hosoglu S, Geyik MF, Özen A, Ayaz C. Diyarbakir yöresinde kan donörlerinde hepatit B tasiyiciligi: son durum. Dicle Tip Derg. 1995; 22(1/B): 33-6.

12. Yentur Doni N, Simsek Z, Keklik Z, Gürses G, Zeyrek FY. Epidemiology of hepatitis B in the reproductive-age female farmworkers of southeastern Turkey. Hepat Mon. 2014 23; 14(11): e22120.

13. Tosun SY, Özbakkaloglu B, Sahin A. Erlerde HBsAg pozitifligi. Kocatepe Tip Dergisi. 2001; 2(3): 257-61.

14. Erdem H, Öncü S, Pahsa A. Prevalence of hepatitis B virus infection in young Turkish men. Trop Doct. 2005; 35(3): 192. [CrossRef]

15. Özdemir M, Baykan M. Kan merkezimize basvuran gönüllü donörlerde hepatit B, hepatit C ve HIV seroprevalansi. Selçuk Tip Derg. 2005; 21(1): 1-4.

16. Özsoy MF, Öncül O, Çavuslu S, Erdemoglu A, Emekdas G, Pahsa A. Seroprevalences of hepatitis B and C among health care workers in Turkey. J Viral Hepat. 2003; 10(2): 150-6. [CrossRef]

17. Mutlu B, Meriç M, Willke A. Kan donörlerinde hepatit B ve C virusu, insan immün yetmezlik virusu ve sifiliz seroprevalansi. Mikrobiyol Bül. 2004; 38(4): 445-8.

18. Gül M, Çiragil P, Aral M, Dogramaci N. Gönüllü ve gönüllü olmayan kan donörlerinde HBV, HCV, HIV ve sifiliz tarama test sonuçlarinin degerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg. 2006; 36(1): 35-9.

19. Kaya S, Alanoglu G, Polat M, Sipahi T. Süleyman Demirel Üniversitesi Kan Merkezi'nin 2000-2007 yillari tarama test sonuçlari. Süleyman Demirel Üniv Tip Fak Derg. 2009; 16: 13-5.

20. Aydin ÖA, Karaosmanoglu HK, Kökrek A, Isik ME, Nazlican Ö. Istanbul bölgesi kan donörlerinde HBsAg, anti HCV ve anti HIV seroprevalansi. Viral Hepatit Derg. 2003; 8(2): 69-73.

21. Köroglu M, Yakupogullari Y, Turhan R. Malatya Devlet Hastanesi kan donörlerinin kan gruplari dagilimi ve donör tarama test sonuçlarinin yedi yillik geriye dönük analizi. Klimik Derg. 2007; 20(1): 47-9.

22. Ulutürk R. Kan donörlerinde yapilan rutin tarama testlerinin 11 yillik degerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg. 2010; 40(1): 41-7.

23. Kader Ç, Erbay a, Birengel S, Gürbüz M. Kan donörlerinde hepatit B virusu, hepatit C virusu, insan immün yetmezlik virusu infeksiyonu ve sifilis seroprevalansi. Klimik Derg. 2010; 23(3): 95-9. [CrossRef]

24. Yildirim M, Çakir S, Geyik MF, Özdemir D, Güçlü E, Çakir M. Seroprevalences and associated risk factors of hepatitis B and C in adults. Turk J Med Sci. 2014; 44(5): 824-31. [CrossRef]

25. Mese S, Nergiz S, Tekes S, Gul K. Seroprevalence of serum HBsAg positivity and hepatitis delta virus infection among blood donors in Southeastern Turkey. Clin Ter. 2014; 165(2): 95-8.

26. Karaosmanoglu HK, Aydin OA, Sandikçi S, Yamanlar ER, Nazlican O. Seroprevalence of hepatitis B: do blood donors represent the general population? J Infect Dev Ctries. 2012; 6(2): 181-3.

27. Toy M, Önder FO, Wörmann T, et al. Age- and region-specific hepatitis B prevalence in Turkey estimated using generalized linear mixed models: a systematic review. BMC Infect Dis. 2011; 11: 337. [CrossRef]

28. Mistik R. Türkiye'de viral hepatit epidemiyolojisi: yayinlarin irdelenmesi. In: Tabak F, Balik I, Tekeli E, eds. Viral Hepatit 2007. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2007: 10-50.

29. Tosun S. Viral hepatitlerin ülkemizdeki degisen epidemiyolojisi. Ankem Derg. 2013; 27 (Suppl. 2): 128-134.

30. Stevens CE, Beasley RP, Tsui J, Lee WC. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med. 1975; 292(15): 771-4. [CrossRef]

31. Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, et al. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology. 1987; 92(6):1844-50.

32. Wasley A, Grytdal S, Gallagher K, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Surveillance for acute viral hepatitis-United States, 2006. MMWR Surveill Summ. 2008; 57(2): 1-24.

33. Madzime S, Adem M, Mahomed K, Woelk GB, Mudzamiri S, Williams MA. Hepatitis B virus infection among pregnant women delivering at Harare Maternity Hospital, Harare Zimbabwe, 1996 to1997. Cent Afr J Med. 1999; 45(8): 195-8. [CrossRef]

34. Sriprakash I, Anil TP. Routine prenatal screening of Indian women for HBsAg: benefits derived versus cost. Trop Doct.1997; 27(3): 176-7.

35. Kurbanov F, Tanaka Y, Mizokami M. Geographical and genetic diversity of the human hepatitis B virus.Hepatol Res. 2010; 40(1): 14-30. [CrossRef]

36. Tatematsu K, Tanaka Y, Kurbanov F, et al. A genetic variant of hepatitis B virus divergent from known human and ape genotypes isolated from a Japanese patient and provisionally assigned to new genotype J. J Virol. 2009; 83(20): 10538-47. [CrossRef]

37. Kao JH. Molecular epidemiology of hepatitis B virus. Korean J Intern Med. 2011; 26(3): 255-61. [CrossRef]

38. Bozdayi AM, Aslan N, Bozdayi G, et al. Molecular epidemiology of hepatitis B, C and D viruses in Turkish patients. Arch Virol. 2004; 149(11): 2115-29. [CrossRef]

39. Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection. Int J Med Sci. 2005; 2(1): 50-7. [CrossRef]

40. Ly KN, Xing J, Klevens RM, et al. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012; 156(4): 271-8. [CrossRef]

41. Saglik Bakanligi. Saglik Istatistikleri Yilligi 2010. Ankara: Saglik Bakanligi Yayin No. 832, 2011: 1-172.

42. Saglik Bakanligi. Saglik Istatistikleri Yilligi 2012. Ankara: Saglik Bakanligi Yayin No. 917, 2013: 1-164.

43. Wasley A, Kruszon-Moran D, Kuhnert W, et al. The prevalence of hepatitis B virus infection in the United States in the era of vaccination. J Infect Dis. 2010; 202(2): 192-201. [CrossRef]

44. Kim WR, Ishitani MB, Dickson ER, et al. Rising burden of hepatitis B in the United States: should the other virus be forgotten? [Abstract]. Hepatology 2002; 36: 222. [CrossRef]

45. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep. 2008; 57(8): 1-20.

46. Degertekin B. Hepatit B patogenezi, dogal seyri ve klinigi. Türkiye Klinikleri Gastroenterohepatoloji Özel Dergisi. 2010; 3(1): 45-52.

47. Yapali S, Talaat N, Lok AS. Management of hepatitis B: our practice and how it relates to the guidelines. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12(1): 16-26. [CrossRef]

48. Mason WS, Litwin S, Xu C, Jilbert AR. Hepatocyte turnover in transient and chronic hepadna virus infections. J Viral Hepat. 2007; 14(1): 22-8. [CrossRef]

49. Wieland SF, Vega RG, Müller R, et al. Searching for interferon-induced genes that inhibit hepatitis B virus replication in transgenic mouse hepatocytes. J Virol. 2003; 77(2): 1227-36. [CrossRef]

50. Ferrari C, Missale G, Boni C, Urbani S. Immunopathogenesis of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(1): 36-42. [CrossRef]

51. Iannacone M, Sitia G, Ruggeri ZM, Guidotti LG. HBV pathogenesis in animal models: recevent advances on the role of platelets. J Hepatol. 2007; 46(4): 719-26. [CrossRef]

52. Maini MK, Boni C, Ogg GS, et al. Direct ex vivo analysis of hepatitis B virus-spesific CD8(+) T cell associated with the control of infection. Gastroenterology.1999; 117(6): 1386-96. [CrossRef]

53. Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. The hepatitis B virus persists fordecades after patients' recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of acytotoxic T-lymphocyte response. Nat Med. 1996; 2(10): 1104-8. [CrossRef]

54. Villenevue JP. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. J Clin Virol. 2005; 34(1): 139-42. [CrossRef]

55. Sede M, Lopez-Ledesma M, Frider B, et al. Hepatitis B virus depicts a high degree of conservation during the immune-tolerant phase in familiarly transmitted chronic hepatitis B infection: deep-sequencing and phylogenetic analysis. J Viral Hepat. 2014; 21(9): 650-61. [CrossRef]

56. Croagh CM, Lubel JS. Natural history of chronic hepatitis B: phases in a complex relationship. World J Gastroenterol. 2014; 20(30): 10395-404. [CrossRef]

57. Tsai SL, Chen PJ, Lai MY, et al. Acute exacerbations of chronic type B hepatitis are accompanied by increased T cell responses to hepatitis B core and e antigens. Implications for hepatitis B e antigen seroconversion. J Clin Invest. 1992; 89(1): 87-96. [CrossRef]

58. Sheen IS, Liaw YF, Tai DI, Chu CM. Hepatic decompensation associated with hepatitis B e antigen clearance in chronic type B hepatitis. Gastroenterology. 1985; 89(4): 732-5

59. McMahon BJ, Holck P, Bullkow L, Snowball M. Serological and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med. 2001; 135(9): 759-68. [CrossRef]

60. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology. 1988; 8(3): 493-6. [CrossRef]

61. Huang MA, Lok ASF. Natural history of hepatitis B and outcome after liver transplantation. Clin Liver Dis. 2003; 7(3): 521-36. [CrossRef]

62. Lai M, Hyalt BJ, Nasser I,Curry M, Afdhal NH. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection. J Hepatol. 2007; 47(6): 760-7. [CrossRef]

63. Kumar M, Sarin SK, Hissar S, et al. Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus infected asemptomatic patients with persistently normal ALT. Gastroenterology. 2008; 134(5): 1376-84. [CrossRef]

64. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2001; 34(4): 617-24. [CrossRef]

65. Okamoto H,Tsuda F, Akahane Y, et al. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen. J Virol. 1994; 68(12): 8102-10.

66. Lok AS, Akarca U, Greene S. Mutations in the pre-core region of hepatitis B virus serve to enhance the stability of the secondery structure of the pre-genome encapsidation signal. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91(9): 4077-81. [CrossRef]

67. Liaw YF, Sheen IS, Chen TJ, Chu CM, Pao CC. Incidence, determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study. Hepatology. 1991; 13(4): 627-31. [CrossRef]

68. Alward WL, McMohan BJ, Hall DB, Heyward WL, Francis DP, Bender TR. The Long-term serological course of asymptomatic hepatitis B virus carriers and development of primary hepatocellular carcinoma. J Infect Dis. 1985; 151(4): 604-9. [CrossRef]

69. Yuen MF, Wong DK, Fung J, et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients: replicative level and risk of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2008; 135(4): 1192-9. [CrossRef]

70. Lin CL, Kao JH. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B. J Biomed Sci. 2008; 15(2): 137-45. [CrossRef]

71. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut. 2005; 54(11): 1610-4. [CrossRef]

72. Huo TI, Wu JC, Hwang SJ, et al. Factors predictive of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a multivariate analysis in a longitudinal study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 12(6): 687-93. [CrossRef]

73. Donato, F, Tagger, A, Chiesa, R, et al. Hepatitis B and C virus infection, alcohol drinking, and hepatocellular carcinoma: a casecontrol study in Italy. Hepatology. 1997; 26(3): 579-84. [CrossRef]

74. Chen G, Lin W, Shen F, Iloeje UH, London WT, Evans AA. Past HBV viral load as predictor of mortality and morbidity from HCC and chronic liver disease in a prospective study. Am J Gastroenterol. 2006; 101(8): 1797-803. [CrossRef]

75. Tozun N, Özdogan O, Çakaloglu Y, et al. A nationwide prevalence study and risk factors for hepatitis A, B, C and D infections in Turkey [Abstract]. Hepatology. 2010; 52(Suppl. 1): 697.

76. Akarca US. Chronic hepatitis B. A guideline to diagnosis, approach, management, and follow-up 2007. Turkish Association for the Study of Liver. Turk J Gastroenterol. 2008; 19(4): 207-30.

77. Yurdaydin C. Epidemiology of Chronic Hepatitis and Cirrhosis in Turkey: Viral Hepatitis Prevention Board Meeting (Nov. 12-13, 2009, Istanbul) [Internet]. Antwerp, Belgium: Viral Hepatitis Prevention Board [erisim 26 Mayis 2014]. http://www.vhpb.org/files/ html/Meetings_and_publications/Presentations/ISTS35.pdf

78. Toy M, Önder FO, Idilman R, et al. The cost-effectiveness of treating chronic hepatitis B patients in a median endemic and middle income country. Eur J Health Econ. 2012; 13(5): 663-76. [CrossRef]

79. Veenstra DL, Sullivan SD, Clarke L, et al. Cost effectiveness of entecavir versus lamivudine with adefovir salvage in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Pharmacoeconomics. 2007; 25(11): 963-77. [CrossRef]

80. Kazimi MC, Nalbantoglu S, Kiliç M, Berdeli A. Clinical and genetic aspects of Turkish hepatocellular carcinoma patients: results of a single center study. International Journal of the Physical Sciences. 2010; 5(15): 2379-92.

81. Intercontinental Market Services (IMS Health). World Pharma Market Summary, May 2012. Danbury, CT: IMS Health, 2012.

82. Önder FO, Kabaçam G, Toy M. Hepatit B tani ve tedavisinde maliyet etkin uygulamalar Güncel Gastroenteroloji. 2013; 17(3): 21523.

83. Intercontinental Market Services (IMS Health). World Pharma Market Summary, 2013. Danbury, CT: IMS Health, 2013.

84. Levy AR, Kowdley KV, Iloeje U, et al. The impact of chronic hepatitis B on quality of life: a multinational study of utilities from infected and uninfected persons. Value Health. 2008; 11(3): 527-38. [CrossRef]

85. Noyes K, Holloway RG. Evidence from cost-effectiveness research. NeuroRx. 2004; 1(3): 348-55. [CrossRef]

86. Kilinçalp S, Basar Ö. Karaciger testleri ve klinik kullanimlari. In: Tabak F, Tosun S, eds. Viral Hepatit 2013. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2013: 139-57.

87. Altindis M, Yoldas Ö. Viral hepatitlerin tanisinda serolojik ve moleküler testler. In: Tabak F, Tosun S, eds. Viral Hepatit 2013. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2013: 161-80.

88. Lok AS. Serologic diagnosis of hepatitis B virus infection [Internet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc. [erisim 24 Ocak 2014]. http:// www.uptodate.com/contents/serologic-diagnosis-of-hepatitis-bvirus-infection.

89. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012; 57(1): 167-85.

90. Krajden M, McNabb G, Petric M. The laboratory diagnosis of hepatitis B virus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2005;16(2):65-72.

91. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007; 45(2): 507-39. [CrossRef]

92. Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009; 49(5): 156-65. [CrossRef]

93. Yun-Fan Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int. 2012; 6(3): 531-61. [CrossRef]

94. Puri P. Acute exacerbation of chronic hepatitis B: the dilemma of differentiation from acute viral hepatitis. J Clin Exp Hepatol. 2013; 3(4): 301-12. [CrossRef]

95. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008; 2(3): 263-83. [CrossRef]

96. Sarin SK, Kumar A, Almeida JA, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the AsianPacific Association for the Study of the Liver (APASL). Hepatol Int. 2009; 3(1): 269-82. [CrossRef]

97. Lok AS, Mahon MJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009; 50(3): 661-2. [CrossRef]

98. Wai-Sun V, Lik-Yuen Chan H. Severe acute exacerbation of chronic hepatitis B: A unique presentation of a common disease. J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24(7): 1179-86. [CrossRef]

99. Han Y,Tang Q, Zhu W, Zhang X,You L. Clinical, biochemical, immunological and virological profiles of, and differential diagnosis between, patients with acute hepatitis B and chronic hepatitis B with acute flare. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23(11): 1728-33. [CrossRef]

100. Rodella A, Galli C, Terlenghi L, Perandin F, Bonfanti C, Manca N.Quantitative analysis of HBsAg, IgM anti-HBc and anti-HBc avidity in acute and chronic hepatitis B. J Clin Virol. 2006; 37(3): 206-12. [CrossRef]

101. Dao DY, Hynan LS, Yuan H-J, et al. Two distinct subtypes of hepatitis B virus-related acute liver failure are separable by quantitative serum immunoglobulin M antihepatitis B core antibody and hepatitis B virus DNA levels. Hepatology. 2012; 55(3): 67684. [CrossRef]

102. Jeng WJNG, Sheen IS, Liaw YF. Hepatitis B virus DNA level predicts hepatic decompensation in patients with acute exacerbation of chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8(6): 541-5. [CrossRef]

103. Wlodzimirow KA, Eslami S, Abu-Hanna A, Nieuwoudt M, Chamuleau RA. A systematic review on prognostic indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality. Liver Int. 2013; 33(1): 40-52. [CrossRef]

104. Wong GL, Wong, VW, Choi PC, et al. Increased liver stiffness measurement by transient elastography in severe acute exacerbation of chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24(6): 1002-7. [CrossRef]

105. Liang XE, Chen YP, Zhang Q, Zhu YF, Hou JL. Dynamic evaluation of liver stiffness measurement to improve diagnostic accuracy of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B acute exacerbation. J Viral Hepat. 2011; 18(12): 884-91. [CrossRef]

106. Jindal A, Kumar M, Sarin SK. Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B. Liver Int. 2013: 33(1): 164-75. [CrossRef]

107. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med. 2004; 351(15): 1521-31. [CrossRef]

108. Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2008; 49(4): 652-7. [CrossRef]

109. Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: old and new paradigms. Gastroenterology. 2004; 127(5): 56-61. [CrossRef]

110. Türkiye Karaciger Arastirmalari Dernegi Hepatiti B Çalisma Grubu. Türkiye Hepatit B Yol Haritasi. Istanbul: Türkiye Karaciger Arastirmalari Dernegi, 2012: 1-26.

111. Nguyen T, Locarnini S.Hepatitis: monitoring drug therapy for hepatitis B-a global challenge? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009; 6(10): 565-7. [CrossRef]

112. Di Marco V, Marzano A, Lampertico P, et al. Clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B in relation to virological response to lamivudine. Hepatology. 2004; 40(4): 883-91. [CrossRef]

113. Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A-one year trial of lamivudine for chronic hepatitis. N Engl J Med. 1998; 339(2): 61-8. [CrossRef]

114. Fasano M, Lampertico P, Marzano A, et al. HBV DNA suppression and HBsAg clearance in HBeAg negative chronic hepatitis B patients on lamivudine therapy for over 5 years. J Hepatol. 2012; 56(6):1254-8. [CrossRef]

115. Rivkin AM. Adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis B. Ann Pharmacother. 38(4): 625-33. [CrossRef]

116. Köksal I. Kronik hepatit B'de genel tedavi yaklasimi. In: Tabak F, Tosun S, eds. Viral Hepatit 2013. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2013: 257-64.

117. Hsu CW, Chao YC, Lee CM, Chang TT, Chen YC. Efficacy of telbivudine in Taiwanese chronic hepatitis B patients compared with GLOBE extension study and predicting treatment outcome by HBV DNA kinetics at week 24. BMC Gastroenterol. 2012; 12: 178. [CrossRef]

118. Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, et al. Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Liver Int. 2011; 31(5): 676-84. [CrossRef]

119. Gane EJ, Deray G, Liaw YF, et al. Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2014; 146(1): 138-46. [CrossRef]

120. Wu YK, Li XY, Lin GL, et al. Comparison of the efficacy of lamivudine, adefovir dipivoxil, telbivudine and entecavir in treating NAs-naive patients with chronic HBV infection: 4-year real life data [Abstract]. Hepatology. 2012; 56(Suppl. l): 377.

121. Luo J, Li X, Wu Y, et al. Efficacy of entecavir treatment for up to 5 years in nucleos(t)ide-naïve chronic hepatitis B patients in real life. Int J Med Sci. 2013; 10(4): 427-33. [CrossRef]

122. Marcellin P, Gane EJ, Tsai N, et al. Seven years of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection is safe and well tolerated and associated with sustained virological, biochemical, and serological responses with no detectable resistance [Abstract]. Hepatology. 2013; 58(Suppl. 1): 926.

123. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013; 381(9865): 468-75. [CrossRef]

124. Viral Hepatitle Savasim Dernegi. III. Viral Hepatit Tani ve Tedavi Rehberi (10 Aralik 2014) [Internet]. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi [erisim 5 Subat 2014]. http://www.vhsd.org/files/ file/rehberler/3_Viral_Hepatit_Tani_ve_Tedavi_Rehberi2.pdf.

125. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005; 352(26): 2682-95. [CrossRef]

126. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005; 365(9454): 123-9. [CrossRef]

127. Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-year GLOBE trial results: telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2009; 136(2): 486-95. [CrossRef]

128. Mealing S, Ghement I, Hawkins N, et al. The importance of baseline viral load when assessing relative efficacy in treatmentnaïve HBeAg-positive chronic hepatitis B: a systematic review and network meta-analysis. Syst Rev. 2014; 3: 21. [CrossRef]

129. Yan LB, Chen EQ, Bai L, et al. Efficacy of entecavir treatment for up to 96 weeks in nucleoside-naive HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with high viral load. Clin Res Hepatol Gastroenterol. [Baskida].

130. Lampertico P, Viganò M, Colombo M. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with pegylated interferon. Liver Int. 2011; 31(Suppl. 1): 90-4. [CrossRef]

131. Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: recent advances. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26 (1): 123-30. [CrossRef]

132. Leblebicioglu H, Eroglu C, Members of the Hepatitis Study Group. Acute hepatitis B virus infection in Turkey: epidemiology and genotype distribution. Clin Microbiol Infect. 2004; 10(6): 537-41. [CrossRef]

133. Karabay O, Tuna N, Esen S; PEG-HBV Study Group. Comparative efficacy of pegylated interferons a-2a and 2b in the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B infection. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; 24(11): 1296-301. [CrossRef]

134. Hadziyannis SJ. Treatment paradigms on hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients. Expert Opin Investig Drugs. 2007; 16(6): 777-86. [CrossRef]

135. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2003; 125(6): 1714-22. [CrossRef]

136. Zuzem S, Gane E, Liaw YF, et al. Baseline characteristics and early on-treatment response predict 3 the outcomes of 2 years telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009; 51(1): 11-20. [CrossRef]

137. Wang Y, Thongsawat S, Gane EJ, et al. Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2013; 20(4): 37-46. [CrossRef]

138. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006; 131(6): 1743-51. [CrossRef]

139. Viganò M, Mangia G, Lampertico P. HBeAg-negative chronic hepatitis B: why do I treat my patients with nucleos(t)ide analogues? Liver Int. 2014; 34(Suppl. 1): 120-6. [CrossRef]

140. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010; 52(3): 886-93. [CrossRef]

141. Corsa AC, Liu Y, Flaherty JF, et al. No resistance to tenofovir disoproxil fumarate through 96 weeks of treatment in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12(12): 2106-12. [CrossRef]

142. Marcellin P, Heathcote EJ, But M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2008; 359(23): 2442-5. [CrossRef]

143. Kitrinos KM, Korsa A, Liu Y, et al. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2014; 59(2): 434-42. [CrossRef]

144. Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S. HBV drug resistance: mechanisms, detection and interpretation. J Hepatol. 2006; 44(3): 593-606. [CrossRef]

145. Torresi J, Earnest-Silveira L, Deliyannis G, et al. Reduced antigenicity of the hepatitis B virus HBsAg protein arising as a consequence of sequence changes in the overlapping polymerase gene that are selected by lamivudine therapy. Virology. 2002; 293(2): 305-13. [CrossRef]

146. Locarnini SA, Yuen L. Molecular genesis of drug-resistant and vaccine-escape HBV mutants. Antivir Ther. 2010; 15(3): 451-61. [CrossRef]

147. Niesters HGM, Pas S, de Man RA. Detection of hepatitis B virus genotypes and mutants: current status. J Clin Virol. 2005; 34(Suppl. 1): S4-8. [CrossRef]

148. Locarnini SA. Clinical relevance of viral dynamics and genotypes in hepatitis B virus. J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17(3): 322-28. [CrossRef]

149. Torresi J. The virological and clinical significance of mutations in the overlapping envelope and polymerase genes of hepatitis B virus. J Clin Virol. 2002; 25(2): 97-106. [CrossRef]

150. Clements CJ, Coghlan B, Creati M, Locarnini S, Tedderd RS, Torresi J. Global control of hepatitis B virus: does treatment-induced antigenic change affect immunization? Bull World Health Organ. 2010; 88(1): 66-73. [CrossRef]

151. Thibault V, Olivier CA, Agut H, Katlama C. Primary infection with a lamivudine-resistant hepatitis B virus. AIDS. 2002; 16(1): 131-3. [CrossRef]

152. Nijhuis M, van Maarseveen NM, Boucher CAB. Antiviral resistance and impact on viral replication capacity: evolution of viruses under antiviral pressure occurs in three phases. Handb Exp Pharmacol. 2009; 189: 299-320. [CrossRef]

153. Sayan M, Akhan SÇ, Senturk Ö. Frequency and mutation patterns of resistance in patients with chronic hepatitis B infection treated with nucleos(t)ide analogues in add-on and switch strategies. Hepat Mon. 2011; 11(10): 835-42. [CrossRef]

154. Sayan M, Akhan SÇ. Antiviral - drug - associated potential vaccine - escape hepatitis B virus mutants in Turkish patients with chronic hepatitis B. Int J Infect Dis. 2011; 15(10): 722-6. [CrossRef]

155. Sayan M, Sentürk Ö, Akhan SÇ, Hülagü S, Çekmen MB. Monitoring of hepatitis B virus surface antigen escape mutations and concomitantly nucleos(t)ide analogues resistance mutations in Turkish patients with chronic hepatitis B infection. Int J Infect Dis. 2010; 14(3): 136-41. [CrossRef]

156. Sayan M, Akhan SÇ, Meriç M. Naturally occurring amino - acid substitutions to nucleos(t)ide analogues in treatment naive Turkish patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2010; 17(1): 23-7. [CrossRef]

157. Sayan M, Cavdar C, Dogan C. Naturally occurring polymerase and surface genes variants of hepatitis B virus in Turkish hemodialysis patients with chronic hepatitis B. Jpn J Infect Dis. 2012; 65(6): 495-501. [CrossRef]

158. Sheldon J, Soriano V. Hepatitis B virus escape mutants induced by antiviral therapy. J Antimicrob Chemother. 2008;61(4):766-8. [CrossRef]

159. Sayan M. Molecular diagnosis of entecavir resistance. Hepat Mon. 2010; 10(1): 42-7.

160. Sayan M, Hülagü S, Karatayli SC. Multidrug-resistant hepatitis B virus strain in a chronic Turkish patient. Hepat Mon. 2010; 10(2): 141-6.

161. Sayan M, Hülagü S, Akhan SÇ, Sentürk Ö, Meriç M, Çekmen MB. Lamivudin tedavisi uygulanmis ve entekavir naif kronik hepatit B'li hastalarda entekavir ilaç direnci. Mikrobiyol Bül. 2009; 43(3): 425-32.

162. Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology. 2009; 137(5): 1593-608. [CrossRef]

163. Locarnini S. Transmission of antiviral drug resistant hepatitis B virus: Implications for public health and patient managment. J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25(4): 649-51. [CrossRef]

164. World Health Organization Executive Board. Viral hepatitis. Report by the Secretariat. EB126/15. Geneva: WHO, 2009.

165. Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Recomm Rep. 2006; 55(RR-16): 1-33.

166. Tosun S. Hepatit B asilamasi. Dünyadaki ve ülkemizdeki durum. In: Tabak F, Balik I, eds. Viral Hepatit 2009. Ankara: Viral Hepatitle Savasim Dernegi, 2009: 307-51.

167. Bruce M, Bruden DJ, Hurlburt D, et al. Antibody levels and protection after hepatitis B vaccine: results of 30-year follow-up study and response to a booster dose [Abstract]. Hepatology. 2013; 58(Suppl. 1): 187.