Ketamin: Yeni Bir Antidepresan?/Ketamine: A New Antidepressant?

Headnote

Özet

Major depresif bozuklugu olan birçok hastada standart antidepresanlara ihtiyaç duyulmaktadir. Son çalismalar subanestezik dozlardaki ketaminin depresyon tedavisinde etkin ve güvenilir oldugunu göstermistir. Ketaminin antidepresan etkilerinin kisa süreli oldugu görülmüstür ve psikomimetik yan etkileri depresif hastalarda kullanimini kisitlayabilir. Gelecekte yapilacak çalismalarin yaniti belirleyecek faktörlere (klinik ve farmakolojik olarak), farkli doz uygulamalarinin ve uygulama yollarinin arastirilmasina ve antidepresan etkinin sürdürülmesine odaklanmasi gerekmektedir

Anahtar sözcükler: Ketamin, major depresif bozukluk.

Abstract

Standart antidepressants are widely used for the treatment of major depressive disorder. Recent studies show that subanesthetic dose of ketamine is efficient and safe for the treatment of depression. Antidepressant effects of ketamine have been found to be short-lived and its psychotomimetic properties may limit the use of ketamine to depressive patients. Future research studies should focus on identifying predictors of response (pharmalogical and clinical) to ketamine and should investigate the required doses and routes of administration to maintain the antidepressant effect.

Key words: Ketamine, major depressive disorder.

KETAMIN, analjezik, hipnotik ve amnezik etkileri olan tek anestezik ajandir. Anestezi pratiginde uzun yillardan beri tercih edilmektedir (Craven 2007). Son yillarda yapilan çalismalarda antidepresan etkisi oldugu görülmüstür (Berman ve ark. 2000, Zarate ve ark. 2006, Price ve ark. 2009, Diazgranados ve ark. 2010, Bez 2013, Ebrinç 2013). Anestezik olarak genis bir kullanim alani olan bu ilacin antidepresan etkinligi anestezistlerin de ilgisini çekmektedir. Bu derlemede ketaminin, depresyon tedavisindeki endikasyonu ve bugüne kadar hangi durumlarda ve dozlarda kullanildiginin sunulmasi amaçlanmistir.

Farmakoloji

Ketaminin kortikal ve limbik sistem arasinda elektrofizyolojik dissosiyasyon yaratarak olusturdugu duruma 'dissosiyatif anestezi' denir. Ketamin bir fensiklidin türevi olarak 1965'te tanimlanmistir ve 1970 yilindan beri klinik pratikte kullanilmaktadir. Baglandigi reseptörler hala tam olarak açiklanamamis olmakla birlikte santral sinir sistemi (SSS) boyunca N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptörleri üzerinde antagonist etkisi vardir. Ketamin molekülü iki enantiomer içerir; S(+) ketamin ve R(-) ketamin. Ticari olarak en sik kullanilan formu bu iki enantiomerin rasemik karisimidir. S(+) ketamin preparati bazi ülkelerde kullanilabilmektedir ve NMDA reseptörlerine affinitesi R(-) ketaminden 4 kat fazladir. Ayni zamanda opioid reseptörlerinden mu ve kappa reseptörlerine de baglanir. Ayrica anestezik potensi, rasemik karisimdan 3 kat fazladir (Craven 2007). Esit plazma konsantrasyonlarinda her iki enantiyomerin yan etki insidansi benzerdir. Ancak S(+) ketaminin yüksek potensi nedeniyle daha düsük dozlarda kullanilabilir. Dolayisiyla daha az yan etki, daha kisa derlenme zamanina sahiptir. R(-) enantiyomer, havayolu kaslarinin relaksasyonunda daha etkindir ve bu sebeple rasemik karisim hava yolu güvenligi açisindan daha çok tercih edilmektedir (White ve ark.1985).

Ketamin, karacigerde aktif metaboliti olan norketamine dönüstürülür. Norketamin, ketaminin 1/3'ü kadar etkinlige sahiptir. Ketamin metabolitleri 2-3 saatlik bir eliminasyon yari ömründen sonra böbreklerle atilir (Clements ve Nimmo 1981).

Uygulama Yollari

Ketamin hem suda hem de yagda çözünebildigi için intravenöz (iv), intramüsküler (im), oral, rektal, subkutanöz (sk), epidural ve transnazal olarak kullanilabilir. IV uygulamada biyoyararlanimi %90 iken oral ve rektal uygulamada %16'dir. IV uygulamada plazma zirve konsantrasyonuna 1-5 dakikada (dk), oral uygulamada ise 15-30 dk'da ulasir. Bu farkliliklar gastrointestinal sistemden inkomplet absorbsiyon ve karacigerden ilk geçis etkisi nedeniyle olmaktadir. Oral alimi takiben norketamin düzeyleri iv uygulamadan 3 kat yüksektir ve oral ketaminin analjezik etkinligi bu özelligiyle açiklanmaktadir(Grant ve ark.1981). Ketamin, tek basina veya lokal anesteziklerle birlikte epidural yolla da kullanilmaktadir. Medulla spinalisin arka boynuzundaki NMDA reseptörlerine baglanarak tek uygulama ile uzun süreli analjezik etkinlik saglamaktadir (Malinovsky ve ark. 1993).

Ketaminin rasemik karisimi 3 farkli konsantrasyonda bulunur; 10mg/ml, 50mg/ml, 100mg/ml. Intramüsküler (im) ve dilüe edilerek intravenöz (iv) uygulamada siklikla 50mg/ml formu tercih edilmektedir. S(+) ketamin ise 5mg/ml ve 25mg/ml olmak üzere 2 sekilde bulunur (Craven 2007).

Klinik Etkileri

Ketamin anestezisi sirasinda faringeal ve laringeal refleksler siklikla korunur ve havayolu genellikle güvence altindadir. Laringeal spazmi arttirdigina dair yayinlar olmasina ragmen bu durum basit havayolu manevralariyla çözümlenebilmektedir. Yavas bir sekilde uygulandiginda solunum siklikla devam eder. Ketamin katekolamin geri alimini inhibe ettigi için sempatomimetik aktiviteye sahiptir. Dolayisiyla kan basinci, kalp atim hizi, atim hacmi ve miyokard oksijen tüketimini hafif ve orta derecede arttirabilir (Green ve Li 2000).

Ketamin dissosiyatif anesteziye neden olur ve bu durumda anestezi ve cerrahi sirasinda hastalarin gözleri açiktir ve bazi refleks motor hareketler gözlenir. Derlenme sirasinda varsanilar nedeniyle hastalar ajite bir sekilde uyanabilirler. Varsanilar kadinlarda, yüksek doz kullanimda ve hizli iv uygulamalarda daha sik görülmektedir. Varsanilari engelleyebilmek için en sik olarak benzodiazepinlerle premedikasyon kullanilmaktadir (siklikla 0,15mg/kg oral, 0,1 mg/kg iv diazepam kullanilmaktadir.) (Argiriadou ve ark. 2004).

Ayrica ketamin, hem intraoperatif, hem akut, hem de kronik agri tedavisinde giderek artan siklikta kullanilmaktadir. Iv ve oral uygulamalarin her ikisi de analjezik olarak etkindir. Ancak oral uygulamada daha az yan etki görülmektedir; çünkü norketaminin halüsinojenik etkisi yoktur (Craven 2007).

Kafa içi basincini arttirdigi endisesiyle kafa travmasi olan hastalarda uzun yillardir ketamin kullanimindan kaçinilmaktadir. Ancak son zamanlarda diger sedatif ajanlarin aksine hemodinamiyi baskilamadigi için serebral perfüzyonu arttirdigi ve kafa içi basincina önemli bir etkisi olmadigi bildirilmektedir (Flower ve Hellings 2012). Hem prokonvülzan, hem de antikonvülzan etkileri vardir ve bu nedenle epileptik hastalarda da tercih edilmez. Ayrica sizofreni hastalarinda psikotik reaktivasyona neden olabilmektedir (Craven 2007).

Ketamin ve Depresyon

Depresyon, yasam kalitesini son derece olumsuz etkileyen ciddi bir mental hastaliktir- Larsen ve ark. 2010). Yasamlari boyunca kadinlarin %10-30'u, erkeklerin %7-15'i klinik ve biyolojik olarak heterojen olan bu hastalikla karsilasirlar. Depresyon, morbidite ve mortalite oranlari yüksek olan, ciddi sosyal ve ekonomik sonuçlar dogurabilen bir hastaliktirAbelaira ve ark. 2014). Günümüzde serotonin ve/veya noradrenalin geri alim inhibitörleri depresyon belirtilerinin tedavisinde yaygin bir sekilde kullanilmaktadir. Ancak etki sürelerinin geç baslamasi ve düsük remisyon oranlari bu ilaçlarin ciddi dezavantajlaridir (Machado-Vieira ve ark. 2009). Bu nedenlerle hizli etkili ve etkin bir antidepresan ilaç ihtiyaci dogmustur.

Uzun yillardan beri arastirmalar, antidepresanlarin etkilerinin geç baslamasi, yan etkileri ve duygu durum bozukluklarinin patofizyolojisi üzerinde yogunlasmistir(Manji ve ark. 2003, Skolnick ve ark. 2001). Monoaminerjik sistemin yani sira son zamanlarda baska bir nörotransmitter yolagi olan glutamaterjik sistem de ilgiyle arastirilmaktadir. Bu çalismalarin sonucuna göre depresyon tedavisinde glutamaterjik sistem, gelistirilecek ilaçlar için tedaviye hizli cevap verecek iyi bir hedef olabilir (Sanacora ve ark. 2008). Ketaminin glutamaterjik sistemde iyonotropik bir reseptör olan NMDA reseptörü üzerinde güçlü, non-kompetitif antagonist etkisi vardir (Naughton ve ark 2014).

Glutamat memeli canlilarin beyninde eksitatör sinaptik transmisyonda primer medyatördür (Orrego ve Villanueva 1993) ve sinaptik yogunluk, ögrenme ve hafizada belirgin bir role sahiptir. Majör depresyonun patofizyolojisi ve antidepresan tedavinin mekanizmasinda glutamaterjik sistemin rolü birçok çalismanin arastirma konusu olmustur. Özellikle NMDA reseptörlerinin depresyon ve antidepresan ajanlarin etkileriyle ilgili oldugu görülmektedir (Skolnick ve ark. 1996, O'Connor ve ark. 2010). Ayrica kronik tedavide uzun zamandir kullanilan antidepresanlarin da NMDA reseptör aktivitesini etkiledigi gösterilmistir (Mjellem ve ark. 1993). Bu bulgular sonucunda NMDA reseptör antagonizmasinin depresyon tedavisi için geçerli bir tedavi seçenegi olabilecegi düsünülmektedir (Naughton ve ark. 2014).

Son 40 yildan beri ketamin güvenilir anestezik profili nedeniyle milyonlarca hasta üzerinde anestetik ajan olarak kullanilmaktadir (Lahti ve ark. 2001). Son yillarda NMDA reseptör antagonisti olarak ketaminin tedaviye dirençli depresyon hastalarinda hizli baslayan ve geçici antidepresan etkilerinin oldugu gösterilmistir (Mathew ve ark. 2012).

Klinik Çalismalar

Berman ve arkadaslari (2000) depresif hastalarda subanestezik dozlarda (0,5 mg/kg) iv ketamin infüzyonu kullanarak Hamilton Depresyon Ölçegi'ne göre depresif semptomlarda gerileme oldugunu saptamislardir Çalismaya 8 hasta dahil edilmis ve 0,5mg/kg tek doz ketamin iv infüzyonla 40 dk'da uygulanmistir. Hastalarin tümünde ilk 3 günde depresif belirtilerde ilerleyici olarak azalma saptanmis, bir hastada antidepresan etkiler infüzyon sonrasi 2 haftaya kadar devam etmistir. Benzer sekilde Zarate ve arkadaslari (2006) tarafindan yapilan bir çalismada tek doz ketamin infüzyonu ile çalismaya alinan 18 hastadan 12'sinde ilk gün depresif belirtilerde düzelme belirlenmistir. Bu düzelme, 6 hastada bir hafta boyunca devam ederken, 2 hastada 2 hafta boyunca sürmüstür. Az sayida randomize kontrollü çalisma yapilmis olmasi, aktif bir plasebo ajanin yoklugu ve uzun dönem sonuçlardaki yetersizlik ketaminin rutin kullanima girmesini engellemektedir (Aan Het Rot ve ark. 2012).

Ketaminin antidepresan özelligiyle ilgili 67 hastanin dahil edildigi su ana kadar yapilmis en kapsamli çalismada aktif plasebo olarak yine bir anestezik ajan olan midazolam kullanilmistir. Iki merkezli, çiftkör, randomize, kontrollü çalismada tedaviye dirençli majör depresyon hastalarinda tek doz ketamin ya da tek doz midazolam infüzyonu verilmistir. Ilk 24 saatte ketamin verilen hastalarda yanit orani %64 iken midazolam verilen grupta %28 olarak belirlenmistir. Yedinci günde depresyon skorlari arasinda anlamli bir fark bulunamamistir. Hastalarin %17'sinde ketaminle ilgili dissosiyatif yan etkiler uygulamanin hemen sonrasinda olusmus ve 2 saat sonra da kaybolmustur( Murrough ve ark. 2013).

Ketaminin bipolar bozukluk üzerinde de hizli ve etkin yanit sagladigi, majör depresif bozukluktaki (MDB) gibi bu etkinin ancak 1-2 hafta sürdügü gösterilmistir. Bu çalismalarda hastalarin lityum ve valproat tedavileri ketaminle es zamanli olarak devam etmistir (Diazgranados ve ark. 2010, Zarate ve ark. 2012).

Üç açik etiketli çalismada ketaminin depresif hastalarda akut özkiyim riskini hizli bir sekilde azalttigi gösterilmistir(Price ve ark. 2009, Larkin ve Beautrais 2011, Thakurta ve ark. 2012). Larkin ve Beautrais (2011) kullandiklari depresyon degerlendirme ölçeklerinde özkiyim düsüncesinin belirgin sekilde geriledigini bulmuslardir. Price ve arkadaslarinin (2009) yaptigi çalismada tedaviye dirençli 26 depresyon hastasi ketamin infüzyonundan 24 saat sonra Montgomery-Asberg Depresyon Skalasi (MADS)'nda özkiyim açisindan degerlendirilmistir. Tedavi sonrasi hastalarin %81'inde skor 0 ya da 1 olarak belirlenmistir. Thakurta ve arkadaslari (2012) ayni doz rejimini kullanarak HDRS özkiyim degerlendirmesinde özkiyim düsüncelerinde belirgin azalma tespit etmislerdir. En büyük degisikligin ortalama skorda %80 azalma ile 40. dk'da meydana geldigini, ancak infüzyondan 24 saat sonra skor degisikliklerinin ortadan kalktigini belirtmislerdir.

Szymkowicz ve arkadaslari (2014) geriatrik hasta grubunda yayinladiklari bir olgu serisinde 65 yas üzerinde, tedaviye dirençli majör depresif bozuklugu olan 4 hastaya 0,5 mg/kg iv ketamin tedavisi vermislerdir. Ancak diger yayinlarin aksine 4 hastada da antidepresan etkinin olusmadigini görmüslerdir. Hastalarda ciddi dissosiyatif yan etkiler görülmüs, hatta bir hasta bu yüzden kendi istegiyle tedaviden vazgeçmistir. Bu durumun NMDA reseptörlerindeki yasa bagli degisikliklerden kaynaklandigi düsünülmüstür. Ayrica bilinmektedir ki hayatin ileri dönemlerinde baslayan depresyon genç hastalardaki klinik durumdan farliliklar göstermektedir (Sachs-Ericsson ve ark. 2013). Eslik eden diger hastaliklar ve yaslilikta sik karsilasilan yaygin anksiyete bozuklugu bu hastalarin depresyon tedavisini komplike hale getirmektedir(Lenze 2003).

Ketamin ve Elektrokonvülzif Tedavi

Elektrokonvülziv tedavi (EKT), unipolar ve bipolar depresyonda standart antidepresanlara göre oldukça hizli ve etkin olarak kabul edilen bir tedavi seklidir. Belirtilerde belirgin iyilesme görebilmek için ortalama 5-7 seans gerekmektedir (Naughton ve ark. 2014). Depresyon hastalarinda ketaminin neden oldugu hizli ve güçlü iyilesmeye benzer etki haftada 3 kez yapilan EKT tedavisinin ilk uygulamasindan 1-2 hafta sonra elde edilebilmektedir (Browne ve Lucki 2013).

Ketaminin EKT'ye dirençli depresyon hastalarinda da etkin oldugu ve EKT ile karsilastirildiginda etkisinin daha hizli ortaya çiktigi görülmüstür(Ibrahim ve ark. 2011). Ayrica yapilan çalismalar EKT öncesi anestezik olarak ketamin kullanildiginda yanitlarin daha iyi oldugunu göstermektedir (Hoyer ve ark. 2014). Nitekim ketamin ve propofol kullanilan bir hasta grubuyla sadece propofol kullanilan bir hasta grubu karsilastirilmis ve ketamin ve propofol kullanilan grupta nöbet süresinin uzadigi, antidepresan etkinin daha erken basladigi ve kognitif performansin daha iyi oldugu görülmüstür (Wang ve ark. 2012).

Niemegeers ve arkadaslarinin (2014) yayinladigi bir olgu sunumunda tedaviye dirençli MDB'u olan 74 yasindaki bir hastaya standart antidepresan tedaviler verilmis ve yanit alinamayinca EKT tedavisi baslanmistir. EKT sirasinda anestezik olarak önce propofol, ardindan etamidat kullanilmistir. Ondokuz EKT seansi sonrasi yanit alinamayan hastaya anestezi amaciyla 0,7 mg/kg iv ketamin verilmis ve dördüncü seanstan sonra yanit alinmaya baslamistir. Ayrica ketaminin hem anestezik hem de subanestezik dozlarda EKT'nin antidepresan etkilerini arttirdigini, depresyon skorlarinda düzelme gözlendigini ve daha az sayida EKT seansi gerektirdigini belirten birçok çalisma yayinlanmistir (Ostroffve ark. 2005, Goforth ve Holsinger 2007, Okamoto ve ark. 2010).

Optimal Doz ve Uygulama Yollari

Ketaminin antidepresan etkinligi oldukça ayrintili bir sekilde arastirilmis olsa da doz-yanit iliskisi ya da en ideal uygulama yolu konusunda çok az bilgi vardir. Birçok çalisma ketaminin antidepresan etkinligini 0,5 mg/kg dozu 40-60 dk'da iv infüzyon seklinde uygulayarak test etmis ve kisa sürmesine ragmen iyi yanitlar ve remisyon oranlari bildirmislerdir (Berman ve ark. 2000, Zarate ve ark. 2006, Machado-Vieira ve ark. 2009, Zarate ve ark. 2012).

Intravenöz ketamini farkli dozlarda ve bolus infüzyon kullanarak arastiran sadece iki çalisma vardir. Kudoh ve arkadaslari (2002) 1 mg/kg genel anestezi sirasinda, Larkin ve Beautrais (2011) ise acil serviste özkiyim riski olan hastalara 0,2 mg/kg 1-2 dk'da bolus seklinde vermislerdir. Larkin ve Beautrais (2011) enjeksiyon sonrasi 240. dk'da belirgin antidepresan yanit görmüslerdir. Bu yanit 13 hastanin hepsinde 10. güne kadar devam etmistir. Diger çalismalarda gözlenen birkaç günlük yanitlarin aksine 10 güne uzayan sonuçlarin nedeni açik degildir. Ancak ketaminin açik etiketli olarak kullanilmasi, acil serviste ve bolus enjeksiyonla verilmesi uzun etkinin nedeni olabilir. Ayrica ketaminin antidepresan etkinliginde doz-yanit egrisi lineer olmayabilir ve 0,2 mg/kg bolus enjeksiyon optimal doz ve ideal uygulama yolu olabilir. Dolayisiyla bu gözlemlerin isiginda doz-yanit deneyleri ve farmakokinetik çalismalara ihtiyaç oldugu açiktir (Katalinic ve ark. 2013).

Glue ve arkadaslari (2011) ketamini dirençli depresyonu olan 2 hastalarina im olarak farkli dozlarda (0,5, 0,7, 1 mg/kg) vermislerdir. Açik bir sekilde görülmüstür ki doz arttikça antidepresan yanit da artmaktadir. Irwin ve Iglewicz (2010) 2 depresif hastaya 0,5 mg/kg tek doz oral ketamin vermisler ve her iki hastada da iv uygulamaya benzer akut yanitlar almislardir. Ayrica hastalarin anksiyete belirtilerinde de iyilesme görülmüstür. Birçok iv uygulamanin tersine bu iki hastada antidepresan etkiler sirasiyla 8 ve 15 gün devam etmistir.

De Gioannis ve De Leo (2014) tedaviye dirençli depresyonu ve kronik özkiyim düsünceleri olan 2 hastaya oral ketamin tedavisi uygulamislardir. Tedaviye 0,5 mg/kg dozla baslayip her tedavide 0,5 mg/kg arttirilmistir. Ilk hastada 3 mg/kg dozda sürekli klinik yanita ulasilmistir. Diger hastada ise 1,5 mg/kg'da remisyon saglanmis ve her iki hastada da özkiyim düsüncelerinde remisyon görülmüstür. Oral uygulamanin daha genis çalismalarda degerlendirilmesi gerekmektedir. Ayrica ketaminin majör metaboliti olan norketaminin iv ve oral uygulamalarda plazma konsantrasyonlari farklidir (Peltoniemi ve ark. 2012) ve norketaminin antidepresan etkiye katkisi ise henüz bilinmemektedir( Katalinic ve ark. 2013).

Cusin ve arkadaslari (2012) tedaviye dirençli bipolar depresyonu ve hiperaktivite bozuklugu olan 2 hastanin dahil edildigi olgu serilerinde im ketaminle basarili sonuçlar elde etmislerdir. Hastalardan biri 40 dk boyunca 0,5 mg/kg iv uygulanan ketamine kisa süreli yanit vermistir. Daha sonra 3 hafta süresince uygulanan oral (210 mg, haftada 3 kez) ya da nazal (200 mg/ml, haftada 3 kez, 3 sprey) ketaminle sonuç alinamamistir. Ardindan 32 mg im tek doz ketamin yapilmis ve tam remisyon saglanmistir. Daha sonra doz 50 mg'a arttirilarak 4 günde bir im uygulamaya devam edilmis ve 5 ay boyunca hastada nüks görülmemistir. Diger hastaya ise 3 günde bir 50 mg im ketamin verilmis, 1 hafta sonra remisyon saglanmis ve 6 ay boyunca nüks görülmemistir.

Bugüne kadar elde edilen veriler sinirli oldugu için ilacin kendisi (S-ketamin ya da rasemik ketamin), uygulama yolu ve dozajinin ketaminin antidepresan etkisini nasil degistirdigi açik degildir. Im ve oral uygulamayla ilgili dikkat çekici sonuçlar küçük hasta gruplarinda yapilan açik etiketli çalismalarin sonuçlaridir. Dolayisiyla bu konularda daha kesin sonuçlara varabilmek için çiftkör, plasebo kontrollü ve daha fazla sayida hastanin kapsandigi çalismalara ihtiyaç vardir.(Katalinic ve ark. 2013) Galvez ve arkadaslari (2014) tedaviye dirençli melankolik özelliklere sahip majör depresif bozuklugu olan 62 yasindaki hastaya sk ketamin tedavisi vermislerdir. Çift-kör, aktif plasebo kontrollü ve randomize yapilmis bu çalismada 1 mg/kg ve 2 mg/kg dozlarinda ketamin ve aktif plasebo olarak 0,1 mg/kg midazolam abdominal sk yolla kullanilmistir. 1 mg/kg ketamine verilen yanit 2 haftaya kadar uzamistir. 2 mg/kg ketamin tedavisinden sonra ise hasta 5 ay boyunca remisyonda kalmistir.

Antidepresan Etkinin Süresi

Yapilan çalismalarda ketaminin antidepresan etkisi tipik olarak tek uygulamayi takiben 1-2 hafta sürmüstür(Berman ve ark. 2000). Daha sonra yapilan çalismalar bu sürenin uzatilmasina yönelik olmustur. Birçok olgu sunumunda ilk ketamin uygulamasina yanit veren hastalarda nüks olmasi durumunda ikinci bir ketamin dozu denenmistir. Doz araliklari 10 gün ile 6 ay arasinda degismektedir. Iki olguda ikinci doza yanitin ilk dozdan daha kötü oldugu gözlenmistir(Liebrenz ve ark. 2007, Liebrenz ve ark. 2009, Kollmar ve ark. 2008).

Messer ve arkadaslarinin (2010) 2 hastayi randomize sekilde dahil ettikleri bir olgu serisinde ilk hastaya 0,5 mg/kg ketamin gün asiri 6 seansta verilmis, diger hastaya ise 1. ve 7. günlerde ketamin diger günlerde plasebo verilmistir. Her iki hasta da birkaç gün sonra tedaviye belirgin yanit vermislerdir. Ancak iki doz ketamin alan hastada 25. gün nüks gözlenirken diger hastada 40. günde gözlenmistir.

Psikomimetik Yan Etkiler ve Güvenilirlik

Ketamin bir anestezik ajan olarak güvenilir bir profile sahiptir. Ancak depresif hastalarda tekrarlayan subanestezik dozlarda kullaniminda güvenilirligi hakkinda yapilmis bir çalisma yoktur(Naughton ve ark. 2014). Bununla birlikte Zarate ve arkadaslari (2006) kontrol grubu kullanarak yaptiklari çalismada ketamin alan hasta grubunda algi bozukluklari, konfüzyon, kan basincinda artis, öfori, bas dönmesi ve libido artisi gibi etkileri çok daha sik görmüslerdir. Yan etkilerin çogu infüzyondan 80 dk sonra kaybolmustur. Murrough ve arkadaslari (2013) randomize kontrollü çalismalarinda ketamin alan 47 hastanin 8'inde belirgin dissosiyasyon tespit etmisler ve 2 hastada ortaya çikan hemodinamik sebeplerle ketamin infüzyonu durdurulmustur. Baska bir çalismada ketamin infüzyonunu takiben geçici kognitif bozukluklar ve öfori gözlenmistir. Bu belirtiler infüzyondan 2 saat sonra normale dönmüstür (Berman ve ark. 2000). Bu yan etkilere ragmen su anda kullanilan antidepresanlarin da yan etki profili göz önünde bulundurulmali ve bu açidan ketamin monoaminerjik antidepresanlarla dogrudan karsilastirilmalidir( Naughton ve ark. 2014).

S-ketamin kullanimiyla psikomimetik yan etkilerin daha az görülecegi düsünülmesine ragmen yapilan çalismalarda psikiyatrik ve dissosiyatif semptomlarin benzer (Passie ve ark. 2005, Denk ve ark. 2011), ancak algi bozukluklarinin daha az oldugu görülmüstür( Paul ve ark. 2009). S-ketamin, R-ketamin ve rasemik ketaminin karsilastirildigi bir çalismada S-ketaminin daha az uyusukluk ve konsantrasyon bozukluguna neden oldugu bulunmustur(Pfenninger ve ark. 2002). Dolayisiyla S-ketamin kullanimi (benzer yan etkilere sahip olmakla birlikte) ketaminin terapötik indeksini arttirabilir. Sonuç olarak ketaminin yan etkileri göz ardi edilemez, ancak bu yan etkiler ya kullanim aninda ya da hemen sonrasinda meydana gelmektedir. Subanestezik dozlardaki kullanimiyla ilgili kalici yan etkiler görülmemistir (Katalinic ve ark. 2013).

Bugüne kadar düsük doz ketamin ve S-ketamin kullanimiyla ilgili ciddi fiziksel yan etkiler rapor edilmemistir. Bas agrisi, bas dönmesi, bulanti, diplopi gibi geçici yan etkiler birçok yayinda bildirilmistir (Liebrenz ve ark. 2007, Morgan ve ark. 2004, Honey ve ark. 2005). Bu belirtiler doz bagimli, benign ve infüzyon süresiyle sinirlidir ya da infüzyon sonrasi kisa süre devam etmektedir. Birçok çalismada oksijen saturasyonu normal sinirlarda izlenmesine ragmen (Diazgranados ve ark. 2010, Mathew ve ark. 2010, Ibrahim ve ark. 2012) Aan het Rot ve arkadaslari (2010) ketamin infüzyonu sirasinda oksijen desaturasyonu oldugunu bildirmislerdir.

Son olarak, uzun süreli ve tekrarlayan dozlarda ketamin kullaniminda bagimlilik potansiyeli ile ilgili endiseler vardir. Ketamin bagimliligi olan populasyonda yapilan çalismalarda fizyolojik tolerans, ilacin kesilmesi durumunda ilaca karsi istek ve yoksunluk sendromu gözlenmistir(Morgan ve Curran 2012). Fizyolojik tolerans gelisimi anestezi amaciyla tekrarlayan ketamin uygulamalarinda da görülmüstür(Collier 1981). Ancak analjezi amaçli ketamin kullaniminda fizyolojik tolerans gözlenmemistir(Hocking ve Cousins 2003). Perry ve arkadaslari (2007) saglikli gönüllülerde yaptiklari kontrollü çalismada subanestezik dozlarda ketamin uygulamislar ve uygulamayi takiben 6 ay boyunca ketaminin kötüye kullanimi veya arastirma disinda kullanimina rastlamamislardir.

Sonuç

Bugüne kadar yapilmis çalismalar glutamaterjik sistemde NMDA reseptör antagonisti olan ketaminin duygudurum bozukluklarinda belirgin ve hizli antidepresan etkileri oldugunu ve özkiyim düsüncesinde gerileme yarattigini göstermistir. Ayrica EKT uygulamasindaki olumlu etkileri de depresyon tedavisinde önemli bir adim olabilecegini düsündürmektedir. Ancak bu önemli bulgularin uygun bir tedavi stratejisinde nasil yer bulacagi hala açik degildir. Ketaminin antidepresan etkinligi infüzyon sonrasi 24 saatte pik yapmakta ve 1-2 haftada bu etki sona ermektedir. Dolayisiyla gelecekte yapilacak çalismalar antidepresan yaniti belirleyen klinik ve farmakokinetik faktörlere, antidepresan etki süresinin uzatilmasina ve yan etkilerin azaltilmasina odaklanmalidir..

References

Kaynaklar

Aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS et al. (2010) Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 67:139-145.

Aan Het Rot M, Zarate CA Jr, Charney DS, Mathew SJ (2012) Ketamine for depression : where do we go from here? Biol Psychiatry, 72:537-547.

Abelaira HM, Reus GZ, Neotti MV, Quevedo J (2014) The role of mTOR in depression and antidepressant responses. Life Sci, 101:10-14.

Argiriadou H, Himmelseher S, Papagiannopoulou, Georgiou M, Kanakoudis F, Giala M et al. (2004) Improvement of pain treatment after major abdominal surgery with intravenous S+ ketamine. Anesth Analg, 98:1413-1418.

Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS et al. (2000) Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry, 47:351-354.

Bez Y (2013) Iki uçlu depresyonun farmakolojik tedavisinde yenilikler. Journal of Mood Disorders, 3:559-562.

Browne CA, Lucki I (2013) Antidepressant effects of ketamine: mechanisms underlying fast-acting novel antidepressants. Front Pharmacol, 4:161.

Clements JA, Nimmo WS (1981) Pharmacokinetics and analgesic effects of ketamine in man. Br J Anaesth, 53:27-30.

Collier BB (1981) Long-term dangers of ketamine anaesthesia. Br J Anaesth, 53:552.

Craven R (2007) Ketamine. Anaesthesia, 62:48-53

De Gioannis A, De Leo D (2014) Oral ketamine augmentation for chronic suicidality in treatment-resistant depression. Aust N Z J Psychiatry, 48:686.

Denk MC, Rewerts C, Holsboer F, Erhardt-Lehmann A, Turck CW (2011) Monitoring ketamine treatment response in a depressed patient via peripheral mammalian target of rapamycin activation. Am J Psychiatry, 168:751-752.

Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche N, Newberg A, Kronstein P, Khalife S et al. (2010) A randomized add-on trial of an n-methyld- aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry, 67:793-802.

Ebrinç S (2013) Tedaviye dirençli tek uçlu depresyonun tedavisinde yenilikler. Journal of Mood Disorders, 3:551-553.

Flower O, Hellings S (2012) Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int, 2012:637171.

Glue P, Gulati A, Le Nedelec M, Duffull S (2011) Dose- and exposure-response to ketamine in depression. Biol Psychiatry, 70:e9- e10.

Goforth HW, Holsinger T (2007) Rapid relief of severe major depressive disorder by use of preoperative ketamine and electroconvulsive therapy. J ECT, 23: 23-25.

Grant IS, Nimmo WS, Clements JA (1981) Pharmacokinetics and analgesic effects of im and oral ketamine. Br J Anaesth, 53:805- 809.

Green SM, Li J (2000) Ketamine in adults: what emergency physicians need to know about patient selection and emergence reactions. Acad Emerg Med, 7:278-281.

Hocking G, Cousins MJ (2003) Ketamine in chronic pain management: an evidence-based review. Anesth Analg, 97:1730-1739.

Honey GD, Honey RA, Sharar SR, Turner DC, Pomarol-Clotet E, Kumaran D et al. (2005) Impairment of specific episodic memory processes by sub-psychotic doses of ketamine: the effects of levels of processing at encoding and of the subsequent retrieval task. Psychopharmacology (Berl), 181:445-457.

Hoyer C, Kranaster L, Janke C, Sartorius A (2014) Impact of the anesthetic agents ketamine, etomidate, thiopental, and propofol on seizure parameters and seizure quality in electroconvulsive therapy: a retrospective study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 264:255-261.

Ibrahim L, Diazdranados N, Luckenbaugh DA, Machado-Vieira R, Baumann J, Mallinger AG et al. (2011) Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-d-aspartate antagonist in ECT-resistant major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 35:1155-1159.

Ibrahim L, Diazgranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P et al. (2012) Course of improvement in depressive symptoms to a single intravenous infusion of ketamine vs add-on riluzole: results from a 4-week, double-blind, placebocontrolled study. Neuropsychopharmacology, 37:1526-1533

Irwin SA, Iglewicz A (2010) Oral ketamine for the rapid treatment of depression and anxiety in patients receiving hospice care. J Palliat Med, 13:903-908.

Katalinic N, Lai R, Somogyi A, Mitchell PB, Glue P, Loo CK (2013) Ketamine as a new treatment for depression: a review of its efficacy and adverse effects. Aust N Z J Psychiatry, 47:710-727.

Kollmar R, Markovic K, Thürauf N, Schmitt H, Kornhuber J (2008) Ketamine followed by memantine for the treatment of major depression. Aust N Z J Psychiatry, 42:170.

Kudoh A, Takahira Y, Kataqai H, Takazawa T (2002) Small-dose ketamine improves the postoperative state of depressed patients. Anesth Analg, 95:114-118.

Lahti AC, Warfel D, Michaelidis T, Weiler MA, Frey K, Taminga CA (2001) Long-term outcome of patients who receive ketamine during research. Biol Psychiatry, 49:869-875.

Larkin GL, Beautrais AL (2011) A preliminary naturalistic study of low-dose ketamine for depression and suicide ideation in the emergency department. Int J Neuropsychopharmacol, 14:1127-1131.

Larsen MH, Mikkelsen JD, Hay-Schmidt A, Sandi C (2010) Regulation of brain-derived neurotrophic factor in the chronic unpredictable stress rat model and the effects of chronic antidepressant treatment. J Psychiatr Res, 44:808-816.

Lenze EJ (2003) Comorbidity of depression and anxiety in the elderly. Curr Psychiatry Rep, 5:62-67.

Liebrenz M, Borgeat A, Leisinger R, Stohler R (2007) Intravenous ketamine therapy in a patient with a treatment-resistant major depression. Swiss Med Wkly, 137:234-236.

Liebrenz M, Stohler R, Borgeat A (2009) Repeated intravenous ketamine therapy in a patient with treatment-resistant major depression. World J Biol Psychiatry, 10:640-643.

Machado-Vieira R, Salvadore G, Diazgranados N, Zarate Jr CA (2009) Ketamine and the next generation of antidepressants with a rapid onset of action. Pharmacol Ther, 123:143-150.

Malinovsky JM, Lapage JY, Cozian A, Mussini JM, Pinaudt M, Souron R (1993) Is ketamine or its preservative responsible for neurotoxicity in rabbits? Anesthesiology, 78:109-115.

Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, Payne JL, DenicoffK, A Gray N et al. (2003) Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry, 53:707-741.

Mathew SJ, Murrough JW, Aan het Rot M, Collins KA, Reich DL, Charney DS (2010) Riluzole for relapse prevention following intravenous ketamine in treatment-resistant depression: a pilot randomized, placebo-controlled continuation trial. Int J Neuropsychopharmacol, 13:71-82.

Mathew SJ, Shah A, Lapidus K, Clark C, Jarun N, Ostermeyer B et al. (2012) Ketamine for treatment-resistant unipolar depression: current evidence. CNS Drugs, 26:189-204

Messer M, Haller IV, Larson P, Pattison-Crisostomo J, Gessert CE (2010) The use of a series of ketamine infusions in two patients with treatment-resistant depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 22:442-444.

Mjellem N, Lund A, Hole K (1993) Reduction of NMDA induced behaviour after acute and chronic administration of desipramine in mice. Neuropharmacology, 32:591-595.

Morgan CJ, Mofeez A, Bradner B, Bromley L, Curan HV (2004) Acute effects of ketamine on memory systems and psychotic symptoms in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology, 29: 208-218.

Morgan CJ, Curran HV, Independent Scientific Committee on Drugs (2012) Ketamine use: a review. Addiction, 107:27-38

Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC, Al Jurdi RK, Green CE, Perez AM et al. (2013) Antidepressant efficacy of ketamine in treatment -resistant major depression : a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry, 170:1134-1142.

Naughton M, Clarke G, O'Leary OF, Cryan JF, Dinan TG (2014) A review of ketamine in affective disorders: current evidence of clinical efficacy, limitations of use and pre-clinical evidence on proposed mechanisms of action. J Affect Disord, 156:24-35.

Niemegeers P, Schrijvers D, Madani Y, Sabbe BG (2014) Remission of treatment-resistant depression with electroconvulsive therapy and ketamine. J ECT, 30(3):e31-e32.

O'Connor RM, Finger BC, Flor PJ, Cryan JF (2010) Metabotropic glutamate receptor 7: at the interface of cognition and emotion. Eur J Pharmacol. 639:123-131.

Okamoto N, Nakai T, Sakamoto K, Nagafusa Y, Higuchi T, Nishikawa T (2010) Rapid antidepressant effect of ketamine anesthesia during electroconvulsive therapy of treatment-resistant depression: comparing ketamine and propofol anesthesia. J ECT, 26:223-227.

Orrego F, Villanueva S (1993) The chemical nature of the main central excitatory transmitter: a critical appraisal based upon release studies and synaptic vesicle localization. Neuroscience, 56:539-555.

OstroffR, Gonzales M, Sanacora G (2005) Antidepressant effect of ketamine during ECT. Am J Psychiatry, 162:1385-1386.

Passie T, Karst M, Wiese B, Emrich HM, Schneider U (2005) Effects of different subanesthetic doses of s-ketamine on neuropsychology, psychopathology, and state of consciousness in man. Neuropsychobiology, 51:226-233.

Paul R, Schaaf N, Padberg F, Möller HJ, Frodl T (2009) Comparison of racemic ketamine and s-ketamine in treatment-resistant major depression: report of two cases. World J Biol Psychiatry, 10:241-244.

Peltoniemi MA, Saari TI, Hagelberg NM, Laine K, Neuvonen PJ, Olkkola KT (2012) St John's wort greatly decreases the plasma concentrations of oral S-ketamine. Fundam Clin Pharmacol, 26:743-750.

Perry EB Jr, Cramer JA, Cho HS, Petrakis IL, Karper LP, Genovese A et al. (2007) Psychiatric safety of ketamine in psychopharmacology research. Psychopharmacology (Berl) 192:253-260.

Pfenninger EG, Durieux ME, Himmelseher S (2002) Cognitive impairment after small-dose ketamine isomers in comparison to equianalgesic racemic ketamine in human volunteers. Anesthesiology, 96:357-366.

Price RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ (2009) Effects of intravenous ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 66:522-526.

Sachs-Ericsson N, Corsentino E, Moxley J, Hames JL, Rushing NC, Sawyer K (2013) A longitudinal study of differences in late- and early-onset geriatric depression: depressive symptoms and psychosocial, cognitive, and neurological functioning. Aging Ment Health, 17:11.

Sanacora G, Zarate CA, Krystal JH, Manji HK (2008) Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders. Nat Rev Drug Discovery, 7:426-437.

Skolnick P, Layer RT, Popik P, Nowak G, Pauli A, Trullas R (1996) Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry, 29:23-26.

Skolnick P, Legutko B, Li X, Bymaster FP (2001) Current perspectives on the development of non-biogenic amine-based antidepressants. Pharmacol Res, 43:411-423.

Szymkowicz SM, Finnegan N, Dale RM (2014) Failed response to repeat intravenous ketamine infusions in geriatric patients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol, 34:285-286.

Thakurta RG, Das R, Bhattacharya AK, Saha D, Sen S, Singh OP et al. (2012) Rapid response with ketamine on suicidal cognition in resistant depression. Indian J Psychol Med, 34:170-175.

Wang X, Chen Y, Zhou X, Liu F, Zhang T, Zhang C (2012) Effects of propofol and ketamine as combined anesthesia for electroconvulsive therapy in patients with depressive disorder. J ECT, 28:128-132.

White PF, Schuttler J, Shafer A, Stanski DR, Horai Y, Trevor AJ (1985) Comparative pharmacology of the ketamine isomers: studies in volunteers. Br J Anaesth, 57: 197-203.

Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA et al. (2006) A randomized trial of an n-methyl-daspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry, 63:856-864.

Zarate CA Jr, Brutsche N, Ibrahim L, Franco-Chaves J, Diazgranados N, Cravchik A et al. (2012) Replication of ketamine's antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry, 71:939-946.