Das neuroendokrine Prostatakarzinom

Abstract

Zusammenfassung

Hintergrund

Das neuroendokrine Prostatakarzinom (NEPC) ist eine seltene, androgenunabhängige Variante des Prostatakarzinoms, welche aktuell in ihrer Inzidenz zunimmt. Das NEPC ist in der Regel rasch progredient und weist insgesamt eine schlechte Prognose auf. Aufgrund der unterschiedlichen Tumorbiologie des NEPC im Vergleich zum konventionellen Adenokarzinom der Prostata sind die klassischen Therapieansätze des Prostatakarzinoms meist nur bedingt wirksam. Eine effektive Therapie des NEPC existiert bis dato nicht.

Ziel der Arbeit

Die Übersicht zeigt histopathologische Charakteristika und die Klassifikation des NEPC sowie verfügbare und experimentelle Therapieansätze.

Material und Methoden

Die Literaturrecherche und Diskussion einzelner Studien befasst sich mit der oben genannten Fragestellung.

Ergebnisse

Aktuelle histopathologische Klassifikationen versuchen eine Unterscheidung zwischen dem NEPC und seinen Subtypen sowie dem Adenokarzinom der Prostata mit neuroendokriner Transdifferenzierung. Im Rahmen der konventionellen Chemotherapie wird nach wie vor eine platinbasierte Chemotherapie eingesetzt. Potenzielle Therapiealternativen stellen beispielsweise Angiogeneseinhibitoren dar, welche sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden.

Schlussfolgerung

Die histomorphologischen Subtypen und Varianten des NEPC unterscheiden sich hinsichtlich Aggressivität, Prognose und Therapie. Die Therapie des NEPC differiert grundlegend von der des Adenokarzinoms der Prostata, unterliegt jedoch insgesamt einer schlechten Evidenz.

Background

Neuroendocrine carcinoma of the prostate (NEPC) is a rare, androgen-independent variant of prostate cancer with increasing incidence of over the past few years. It commonly progresses rapidly and is associated with a poor prognosis. Based on a different tumor biology compared to adenocarcinomas of the prostate, standard therapeutic approaches for prostate cancer are ineffective. To date, no specific treatment for NEPC exists.

Objectives

The purpose of this work is to provide an overview of current histopathologic characteristics, histomorphologic classifications, and current as well as future treatment options for NEPC.

Materials and methods

The literature was reviewed and clinical trials focusing on the above mentioned objectives are discussed.

Results

Current histomorphologic classifications aim to differentiate between NEPC including its variants and neuroendocrine transdifferentiated adenocarcinoma of the prostate. Regarding conventional chemotherapy, platinum-based schemes are still widely used. Antiangiogenetic drugs represent potential alternatives and are currently under clinical investigation.

Conclusions

Histomorphological subtypes distinguish themselves in terms of aggressiveness, prognosis, and preferred therapeutic approaches. Treatment of NEPC differs fundamentally compared to adenocarcinoma of the prostate. There is only limited data available for the treatment of NEPC.

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Urologe201554:17791783 DOI10.1007/s00120-015-4015-9 Onlinepubliziert:20.November2015 Springer-VerlagBerlinHeidelberg2015

A.Kretschmer1C.Wittekind2C.G.Stief1C.Gratzke1

1UrologischeKlinikundPoliklinik,KlinikumderUniversittMnchen, Ludwig-MaximiliansUniversittMnchen,CampusGrohadern

2InstitutfrPathologie,UniversittsklinikumLeipzig

Dasneuroendokrine Prostatakarzinom

Da das Wachstum der Prostatakarzinomzellen in der Regel androgenabhngig ber den Androgenrezeptorsignalweg verluft, knnen auch fortgeschrittene Prostatakarzinome mittels Androgenentzugstherapie effizient behandelt werden. Nichtsdestotrotz entwickeln die meisten Patienten innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Androgenentzugstherapie ein kastrationsrefraktres Prostatakarzinom, welches nicht mehr mit der konventionellen Hormontherapie behandelt werden kann und trotz moderner hormonablativer Verfahren in der Regel rasch zu einem Krankheitsprogress fhrt [1]. Der Mechanismus der Entstehung der Androgenunabhngigkeit ist bis heute Gegen-stand aktueller Forschung und beinhaltet u. a. die neuroendokrine Transdifferenzierung der Adenokarzinomzellen [2]. Jngere Untersuchungen der neuroendokrinen Differenzierung in Prostatakarzinomen machen es wahrscheinlich, dass neuroendokrine Mechanismen eine wichtige Rolle in der Entstehung und Progression von Prostatakarzinomen spielen und somit hypothetisch fr die Prognose von entscheidender Bedeutung sein knnen [3, 4].

In der vorliegenden bersichtsarbeit sollen verschiedene Aspekte der Histomorphologie, der neuroendokrinen Differenzierung und der Interaktionen von Mechanismen sowie die Bedeutung fr Therapieanstze dargestellt werden.

Histomorphologische Charakteristika und Entstehung

Neuroendokrine Zellen kommen physiologisch in der Prostata vor und knnen

ber auto- und parakrine Wachtumsfaktoren Einfluss auf die Karzinogenese des Prostatakarzinoms nehmen [5, 6, 7]. Sehr selten ist das Vorkommen von primren neuroendokrinen Tumoren (frher: Karzinoide) der Prostata [8]. Neuroendokrine Prostatakarzinome stellen die hufigste Unterform unter den androgenrezeptornegativen Prostatakarzinomen dar und unterscheiden sich histomorphologisch stark von dem Adenokarzinom der Prostata (.Abb.1a,b, [9, 10, 11]). Aktuelle Post-mortem-Studien an Patienten mit einem metastasierten kastrationsrefraktren Prostatakarzinom (CRPC) zeigten eine Inzidenz des neuroendokrinen Pros-tatakarzinoms (NEPC) von bis zu 25% [12, 13, 14]. Anstatt des Androgenrezeptors exprimiert das NEPC neuroendokrine Marker wie Chromogranin A, Synaptophysin und neuronspezifische Enolase (.Abb.1c,d, [15]). Prostataspezifisches Antigen (PSA) und prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) werden nur selten exprimiert. Mittels Next-generation-RNS-Sequenzierung konnte darber hinaus eine signifikante berexpression des Protoonkogens Aurorakinase A (AURKA) und des Onkogens c-Myc (MYCN) nachgewiesen werden [9].

Histomorphologisch hnelt das NEPC dem kleinzelligen Bronchialkarzinom. Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass in etwa 50% der NEPC das TMPRSS2-ERG-Fusionsgen vorgefunden werden kann [16, 17]. Diese Verteilung entspricht in etwa auch dem Vorkommen beim Adenokarzinom der Prostata [18]. Diese Erkenntnisse legen den Rckschluss nahe, dass das NEPC tatschlich seinen klonalen Ursprung in Prostatazellen haben knnte.

Es wrde sich damit von anderen klein-zelligen Tumorentitten, beispielsweise der Lunge, unterscheiden [16, 19, 20]. Auch wenn die genauen Mechanismen bis dato ungeklrt sind, geht man davon aus, dass sich die berwiegende Mehrzahl der NEPC im Rahmen einer neuroendokrinen Transdifferenzierung aus Adenokarzinomzellen entwickeln [21]. Folgerichtig sind bei Mischtumoren gleichzeitig diesel-ben genetischen Rearrangements in Adenokarzinomzellen sowie in neuroendokrinen Karzinomzellen nachweisbar [16, 19, 22]. Die Transdifferenzierung zeichnet sich weiterhin durch einen Verlust von Tumorsuppressorgenen, beispielsweise p53, eine verstrkte Mitoseaktivitt (vermittelt u. a. durch AURKA) sowie gene-tische Instabilitt aus. Diese Mutationen werden als Selektionsvorteil unter anti-hormoneller Therapie angesehen und folgerichtig auch beim kastrationsrefraktren Prostatakarzinom regelhaft beobachtet [23]. Fr diese Theorie spricht auch, dass die Serumspiegel von Chromogranin A bei Patienten mit CRPC oftmals erhht sind und oftmals mit einer schlechteren Prognose einhergehen [24].

Wie bereits erwhnt prsentiert sich nur eine Minderheit der Prostatakarzinompatienten (0,52%) mit einem de novo entstandenen NEPC, die genauen Entstehungsprozesse sind noch ungeklrt [8, 25].

Klassifikation

Die WHO unterschiedet im Wesentlichen gut differenzierte neuroendokrine Tumoren von schlecht differenzierten (klein-zelligen) Karzinomen. Auch wenn diese

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Abb. 19Reprsentativer Hmatoxilin-Eosin-(HE-)Schnitt(a,b)sowieimmunhistochemischeAnfrbungvonChromograninA(c,d)einesneuroendokrintransdifferenzierten Prostatakarzinoms.ManerkenntimHE-Schnitt(a)einendeutlichenUnterschiedimhistomorphologischenWachstumsmuster derneuroendokrinenPros-tatakarzinomzellen(rechteBildhlfte)verglichenmit denAdenokarzinomzellen (linkeBildhlfte)sowieeineverstrkteImmunreaktivittfrChromograninA (c,d).Nicht-neuroendokrineKarzinomdrsenzeigen keineImmunreaktivittfr ChromograninA

Klassifikation noch gebruchlich ist, wird in pathologischen bersichtsarbeiten mittlerweile eine detailliertere Klassifikation verwendet [26]. Hierbei wird insbesondere zwischen dem NEPC im eigent-lichen Sinne sowie neuroendokrin differenzierten Adenokarzinomen unterschieden [27, 28].

Daneben werden aktuell bei den neuroendokrinen Tumoren der Prostata unterschieden [21]:1. fokale neuroendokrine Differenzie-rung in konventionellen Prostatakarzinomen,

2. gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (Karzinoid),

3. kleinzellige neuroendokrine Karzinome (nach der aktuellen WHOKlassifikation: schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom).

Die unterschiedlichen histomorphologischen Subtypen des NEPC sollen im Folgenden kurz vorgestellt werden:

Das kleinzellige NEPC tritt mit einer Hufigkeit von 0,35 von 1 Mio. Fllen typischerweise bei Patienten >70 Jahren auf und reprsentiert ca. 15% aller Prostata-

karzinome [29, 30]. Immunhistochemisch lsst sich in bis zu 89% der Flle eine Synaptophysinexpression nachweisen, eine PSA-Expression findet sich in knapp einem Viertel der Flle [31, 32]. Es kann als Reinform, aber auch als Mischtumor mit einem Adenokarzinom vergesellschaftet auftreten [28]. Tan et al. [33] konnten bei ca. 90% der kleinzelligen NEPC einen Verlust des Retinoblastomgens nachweisen, eine Genmutation, die auch bei der Entstehung des CRPC eine herausragende Rolle zu spielen scheint [34]. Das kleinzellige NEPC wird blicherweise in fortgeschrittenen Tumorstadien diagnostiziert und metastasiert bevorzugt in die Lunge [28]. Die durchschnittliche berlebens-rate liegt bei weniger als einem bis maximal 2 Jahren, das 5-Jahres-berleben bei ca. 14,3% [28, 35].

Das grozellige NEPC ist uerst selten und erhielt seinen Namen durch die, verglichen mit dem kleinzelligen NEPC sowie Adenokarzinom der Prostata, weitaus greren Tumorzellen [36]. Auch das grozellige NEPC tritt bevorzugt im Rahmen einer lngerfristigen antihormonellen Therapie auf [37]. In der Regel wird

eine starke Expression von Chromogranin A und Synaptophysin beobachtet. PSA wird selten, der AR so gut wie nie exprimiert [21]. Da bisher nur kleine Fallserien publiziert sind, existieren keine verlsslichen Daten bezglich Gesamt- und tumorspezifischem berleben [37].

Die Diagnose eines Karzinoids der Prostata kann gestellt werden, wenn ein gut differenzierter neurendokriner Tumor ohne histomorphologischen Bezug zum Prostatagewebe (z. B. keine PSA-Expression) vorliegt. Histomorphologisch hnelt es den Karzinoiden anderer Organsysteme, beispielsweise des Gastrointestinaltrakts. Typischerweise treten die Karzinoide der Prostata bei jngeren Patienten auf und scheinen im Vergleich zu den erstgenannten NEPC eine bessere Prognose zu haben. Da auch fr das Karzinoid der Prostata nur anekdotische Berichte vorliegen, gibt es keine verlsslichen berlebensdaten [28].

Zirka 510% aller Prostatakarzinome zeigen eine diffuse oder fokale neuroendokrine Differenzierung [4]. Werden histomorphologisch groe eosinophile Granula in Tumorzellen gefunden, die neuro-

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Zusammenfassung Abstract

endokrine Marker exprimieren, so spricht man darber hinaus von einer Paneth-Zell-artigen Differenzierung [27]. Der Grad der neuroendokrinen Differenzie-rung korreliert oftmals mit dem Krankheitsprogress und der Dauer der antihormonellen Therapie [38, 39]. In den letzten Jahren konnte insbesondere aufgrund eines verlngerten Gesamtberlebens und neuer antihormoneller Therapiemethoden ein stetiger Anstieg der Inzidenz der neuroendokrinen Differenzierung beobachtet werden [28]. Es ist bisher nicht bewiesen, dass eine neuroendokrine Differenzierung im Adenokarzinom der Pros-tata tatschlich mit einer Prognoseverschlechterung einhergeht.

Therapie

Die klassischen Therapieformen des fort-geschrittenen Adenokarzinoms der Pros-tata scheinen beim NEPC nur eine eingeschrnkte Wirksamkeit zu besitzen. Aus diesem Grund werden beim NEPC aktuell alternative Therapieformen, welche beispielsweise beim kleinzelligen Bronchial-karzinom oder neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts zum Einsatz kommen, eingesetzt. Dabei macht man sich zu Nutze, dass bei der neuroendokrinen Transdifferenzierung zahlreiche paraund autokrine Prozesse ablaufen, die eine Vielzahl unterschiedlicher Signalwege betreffen und dadurch mannigfaltige potenzielle Angriffspunkte einer Target-Therapie bieten. Insgesamt muss jedoch festgehalten werden, dass die Evidenz zur Therapie des NEPC darunter leidet, dass viele Studien nicht primr dafr aufgelegt wurden, Patienten mit NEPC, sondern vielmehr Patienten mit metastasiertem CRPC zu untersuchen. Die Datenlage sttzt sich folglich zu einem groen Teil auf prklinische Daten sowie auf Daten, die aus gr-eren, heterogenen Kollektiven extrapoliert wurden.

KonventionelleChemotherapie

Insbesondere beim kleinzelligen NEPC wird heutzutage eine platinbasierte Chemotherapie bevorzugt [40]. In frhen Studien zeigte ein Regime aus Etoposid und Cisplatin, teilweise in Kombination mit Doxorubicin, inititale Ansprech-

raten von >60% [41]. Diese Ergebnisse wurden von Papandreou et al. [42] in einer Phase-II-Studie mit 36 Patienten besttigt. Zustzlich konnte gezeigt werden, dass eine Kombination mit Doxorubicin weder einen Effekt auf das progressionsfreie noch auf das Gesamtber-

leben hat, jedoch mit erhhter Toxizitt einhergeht. Aparicio et al. [13] untersuchten 120 Patienten mit entdifferenziertem (anaplastischem), metastasiertem Pros-tatakarzinom in einer Phase-II-Studie, in der Carboplatin und Docetaxel als Erstlinientherapie verabreicht wurden. 29 der

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A.KretschmerC.WittekindC.G.StiefC.Gratzke

Das neuroendokrine Prostatakarzinom

ZusammenfassungHintergrund. DasneuroendokrineProstatakarzinom(NEPC)isteineseltene,androgenunabhngigeVariantedesProstatakarzinoms,welcheaktuellinihrerInzidenzzunimmt.DasNEPCistinderRegelraschprogredientundweistinsgesamteineschlechtePrognoseauf.Aufgrundderunterschied-lichenTumorbiologiedesNEPCimVergleich zumkonventionellenAdenokarzinomder ProstatasinddieklassischenTherapieanstzedesProstatakarzinomsmeistnurbedingt wirksam.EineeffektiveTherapiedesNEPC existiertbisdatonicht.

ZielderArbeit. DiebersichtzeigthistopathologischeCharakteristikaunddieKlassifikationdesNEPCsowieverfgbareundexperimentelleTherapieanstze. MaterialundMethoden. DieLiteraturrechercheundDiskussioneinzelnerStudien befasstsichmitderobengenanntenFragestellung.

Ergebnisse. Aktuellehistopathologische KlassifikationenversucheneineUnterschei-

dungzwischendemNEPCundseinenSubtypensowiedemAdenokarzinomderProstatamitneuroendokrinerTransdifferenzierung. ImRahmenderkonventionellenChemotherapiewirdnachwievoreineplatinbasierte Chemotherapieeingesetzt.PotenzielleTherapiealternativenstellenbeispielsweiseAngiogeneseinhibitorendar,welchesichderzeitin derklinischenErprobungbefinden. Schlussfolgerung. DiehistomorphologischenSubtypenundVariantendesNEPC unterscheidensichhinsichtlichAggressivitt,PrognoseundTherapie.DieTherapie desNEPCdifferiertgrundlegendvonderdes AdenokarzinomsderProstata,unterliegtjedochinsgesamteinerschlechtenEvidenz.

Schlsselwrter

Prostatakarzinom,kleinzelliges AdenokarzinomHistomorphologie Transdifferenzierung,neuroendokrine Chemotherapie,platinbasierte

Neuroendocrine prostate cancer

AbstractBackground. Neuroendocrinecarcinomaof theprostate(NEPC)isarare,androgen-independentvariantofprostatecancerwithincreasingincidenceofoverthepastfewyears. Itcommonlyprogressesrapidlyandisassociatedwithapoorprognosis.Basedonadifferenttumorbiologycomparedtoadenocarcinomasoftheprostate,standardtherapeuticapproachesforprostatecancerareineffective.Todate,nospecifictreatmentfor NEPCexists.

Objectives. Thepurposeofthisworkisto provideanoverviewofcurrenthistopatho-logiccharacteristics,histomorphologicclassifications,andcurrentaswellasfuturetreatmentoptionsforNEPC. Materialsandmethods. Theliteraturewas reviewedandclinicaltrialsfocusingonthe abovementionedobjectivesarediscussed. Results. CurrenthistomorphologicclassificationsaimtodifferentiatebetweenNEPC

includingitsvariantsandneuroendocrine transdifferentiatedadenocarcinomaofthe prostate.Regardingconventionalchemotherapy,platinum-basedschemesarestillwidely used.Antiangiogeneticdrugsrepresentpotentialalternativesandarecurrentlyunder clinicalinvestigation.

Conclusions. Histomorphologicalsubtypes distinguishthemselvesintermsofaggressiveness,prognosis,andpreferredtherapeuticapproaches.TreatmentofNEPCdiffers fundamentallycomparedtoadenocarcinomaoftheprostate.Thereisonlylimiteddata availableforthetreatmentofNEPC.

Keywords

SmallcellprostatecancerAdenocarcinoma HistomorphologyTransdifferentiation, neuroendocrineTumors,neuroendocrine

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bersichten

Korrespondenzadresse

Dr. A. Kretschmer

UrologischeKlinikundPoliklinik KlinikumderUniversittMnchen Ludwig-MaximiliansUniversittMnchen CampusGrohadern Marchioninistrae15,81377Mnchen [email protected]

untersuchten Patienten zeigten histomorphologische Kriterien des kleinzelligen NEPC, bei 69 der untersuchten Patienten konnte mindestens ein neuroendokriner Serummarker nachgewiesen werden. Das mediane progressionsfreie berleben des (heterogenen) Gesamtkollektivs lag bei 5,1 Monaten bei einer initialen Ansprechrate von >70%. Sowohl der Nachweis eines kleinzelligen Karzinoms als auch der Nachweis von neuroendokrinen Serummarkern hatte einen negativen Effekt auf das Outcome der Patienten, wobei sich interessanterweise die Serumspiegel von CEA (karzinoembryonales Antigen) und LDH (Lactatdehydrogenase) als aussagekrftigere prognostische Marker darstellten.

AntiangiogenetischeTherapie

Mazzuchelli et al. [43] konnten bereits 2000 zeigen, dass eine komplette Androgenblockade zu einer signifikant verminderten Expression des vascular endothelial growth factor (VEGF) fhrt, welche jedoch die neuroendokrin transdifferenzierten Areale ausspart. Hierauf aufbauend wird eine antiangiogenetische Therapie beim NEPC als Erfolg versprechend angesehen. Wirkstoffe, deren Wirksamkeit und Sicherheit aktuell bei Patienten mit NEPC in Phase-II-Studien untersucht werden, umfassen u. a. Bevacizumab (NCT00137774), Sunitinib (NCT01803503) sowie Cabozantinib (NCT01466036).

Interleukin-6-Signalkaskade

Bei der Entstehung des NEPC handelt es sich um einen multifaktoriellen Prozess, bei dem auch proinflammatorische Signalkaskaden eine Rolle zu spielen scheinen. Hierbei ist besonders das Interleukin 6 (IL-6) zu erwhnen, das ber den IL-6-Rezeptor und Glykoprotein gp130 wiederum MAP-Kinasen und die PI3-Kinase aktivieren kann, welche eine Rolle bei der neuroendokrinen Transdifferenzierung spielen [44, 45]. In einer krzlich von Angevin et al. [46] publizierten Phase-I/II-Studie an 84 Patienten mit unterschiedlichen soliden Malignomen (v. a. Kolonkarzinom, Ovarialkarzinom) konnte jedoch kein therapeutischer Effekt eines

monoklonalen Antikrpers gegen IL-6 (Siltuximab) beobachtet werden.

AurorakinaseA

Im Rahmen der molekularen Charakterisierung des NEPC zeigten Beltran et al. [9] erstmals in vitro und in vivo, dass das NEPC verstrkt das mitoseregulierende Protoonkogen AURKA (interagiert u. a. mit dem Onkogen MYCN) exprimiert und diese berexpression ein potenzielles therapeutisches Target darstellt. Der AURKA-Inhibitor Danusertib (PHA-739358) wurde in einer Phase-II-Studie an Patienten mit CRPC getestet, konnte in diesem Kollektiv jedoch keine Effektivitt beweisen [47]. Es muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass in dieser Studie ein (bei Patienten mit NEPC oft fehlender) PSA-Abfall als primrer Endpunkt gewhlt wurde und die Patienten nicht hinsichtlich einer printerventionellen AURKA-berexpression evaluiert wurden. In aktuellen Studien wird die Wirksamkeit des AURKA-Inhibitors Alisertib bei Patienten mit NEPC selektiv untersucht [48]. Auch MYCN wird aktuell als potenzieller Angriffspunkt einer zielgerichteten Therapie untersucht, verwertbare Ergebnisse sind aber derzeit noch ausstehend.

Neben den bereits erwhnten Therapieoptionen werden derzeit noch zahlreiche weitere Wirkstoffe in prklinischen Studien sowie klinischen Phase-I- und -II-Studien untersucht. Diese umfassen u. a. die PSMA-Therapie [21], Antikrper gegen den Makrophagen migration inhibitory factor (MIF, NCT01765790), AKTInhibitoren (MK-2206 [49]), Endothelin-Rezeptor-Antagonisten [50] und IL-8-Rezeptor-Inhibitoren [51].

Fazit fr die Praxis

DasNEPCisteineselteneUnterformdes ProstatakarzinomsmitsteigenderInzidenz.EsexistierenverschiedenehistomorphologischeUnterformen,diesich hinsichtlichAggressivitt,Prognoseund Therapieunterscheiden.DieTherapie desNEPCunterscheidetsichgrundlegendvonderdesAdenokarzinomsder Prostataundunterliegteinerschlechten Evidenz.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. A.Kretschmer,C.Wittekind,C.G. StiefundC.Gratzkegebenan,dasskeinInteressenkonfliktbesteht.

DieserBeitragbeinhaltetkeineStudienanMenschen oderTieren.

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DerUrologe122015 |

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