Agir serebral disgenezi ve hipotoni ile karakterize peroksizomal hastalik/Peroxisomal disorder characterized with severe cerebral dysgenesis and hypotonia

Headnote

ÖZET

Peroksizomal hastaliklarda yag asidi metabolizmasindaki yetersizlik nedeniyle çok uzun zincirli yag asitleri vücutta birçok doku ve organda birikmektedir. Yenidogan döneminde bulgu veren hipotoni, beslenme güçlügü, solunum problemleri, beyin disgenezileri, karaciger ve böbrek fonksiyon bozuklarina bagli erken ölümle sonuçlanan agir bulgularla kendini gösterebildigi gibi geç baslangiçli, hafif bulgularla seyreden bir tablo ile de ortaya çikabilmektedir. Dismorfik yüz görünümüne sahip, dogumundan itibaren hipotonisi, beslenme güçlügü, solunum sikintisi ve agir serebral disgenezisi olan, metabolik tetkiklerinde çok uzun zincirli yag asitlerindeki artis ile peroksizomal hastalik tanisi alan 4 aylik erkek olgu çok nadir görülmesi nedeniyle sunuldu.

Anahtar kelimeler: peroksizomal hastalik, hipotoni, agir beyin disgenezisi

ABSTRACT

Very long chain fatty acids accumulate in many tissues and organs in the peroxisomal disorders due to defects in fatty acid metabolism. Although the disease may be manifested as severe symptoms causing early death due to hypotonia, poor feeding, respiratory problems, cerebral dysgenesis, liver and kidney dysfunctions, it may be presented as late onset with mild symptoms. We presented a 4 months-old male infant with peroxisomal disorder diagnosed by dysmorphic facial appearance, hypotonia since birth, feeding difficulties, respiratory distress, severe cerebral dysgenesis and increased very long chain fatty acids due to its rarity.

Key words: Peroxisomal disorder, hypotonia, severe cerebral dysgenesis

GIRIS

Peroksizomlar yag asitlerinin beta oksidasyonu ile safra asitleri ve plazmalojen gibi lipidlerin sentezinde görevli organellerdir. Peroksizomlar eritrosit hariç tüm hücrelerde bulundugundan peroksizomal hastaliklarda çoklu sistem tutulumuna siklikla rastlanabilmektedir. Peroksizomal hastaliklar 3 ana kategoriye ayrilmaktadir: 1) peroksizom biyogenez kusurlari, 2) peroksizomal enzim eksiklikleri, 3) peroksizomal substrat transport bozukluklari. Zellweger sendromu, neonatal adrenolökodistrofi, infantil Refsum hastaligi ve rizomelik kondrodisplazi punktata peroksizom biyogenez kusuru sonucu ortaya çikmaktadir. D-bifonksiyonel protein (DBP) eksikligi peroksizomal enzim eksikligi, X-linked adrenolökodistrofi ise peroksizomal substrat transport bozukluguna bagli meydana gelmektedir [1,2].

Dismorfik yüz görünümüne sahip, dogumundan itibaren hipotonisi, beslenme güçlügü, solunum sikintisi ve agir serebral disgenezisi olan, ileri metabolik tetkikleri sonucu peroksizomal hastalik tanisi olan 4 aylik erkek olgu hastaligin agir beyin tutulumuna dikkat çekmek amaciyla sunuldu.

OLGU

Dört aylik erkek bebek solunum sikintisi, hipotoni ve beslenme güçlügü sikayeti ile çocuk yogun ba kým ünitesinde takibe alýndý. Anne-baba arasýnda 1. derece kuzen evliliði olan hastanýn mükerrer sezeryan ile zamanýnda 2600 gr aðýrlýðýnda doðduðu, mekonyum aspirasyon sendromu, solunum yetmezliði, beslenme güçlüðü, hipotoni, konvülsiyon ve karaciðer enzimlerinde yükseklik nedeniyle yenidoðan yoðun bakým ünitesinde yaklaþýk 3 ay yatarak tedavi gördüðü, eve orogastrik beslenme ile taburcu edildiði öðrenildi. Taburculuðun dördüncü gününde morarma ve solunum sýkýntýsý nedeniyle baþvurduðu hastanede aspirasyon pnömonisi nedeniyle yatarak tedavi gören hasta, yatýþýnýn 19. günü solunum sýkýntýsýnýn artmasý üzerine entübe edilerek yoðun bakým ünitemize sevk edildi.

Yoðun bakým ünitemize kabulündeki fizik muayenesinde geniþ ön fontonel, mikrognati, düz oksiput, yüksek damak, hipertelorizm, yüksek ve geniþ alýn saptanan hastanýn belirgin hipotonisi mevcuttu. Solunum sistemi muayenesinde; entübe, akciðer sesleri bilateral eþit ve kaba idi. Midklaviküler hattý 5 cm geçen hepatomegali saptanan hastanýn bilateral kriptoorþidizmi mevcuttu.

Labaratuar incelemelerinde; C reaktif protein düzeyi 1.9 mg/dl (0.01-0.5) ile prokalsitonin düzeyi 0.2 ng/ml (normal<0.05 ng/ml, düþük risk) olan hastanýn akciðer grafisinde sað parakardiyak infiltrasyon mevcuttu. Midazolam ve ketamin infüzyonu altýnda mekanik ventilatör desteði baþlandý. Yenidoðan dönemindeki epileptik nöbetleri için baþlanan ve halen kullanmakta olduðu levotiresetam ve fenobarbital, tekrarlayan pnömoni ve beslenme güçlüðü için baþlanan antireflü ve prokinetik (domperidon) ile dýþ merkezde baþlanan meropenem ve teikoplanin tedavilerine devam edildi. Dismorfik yüz bulgularý, yenidoðan döneminden itibaren hipotonisi, beslenme güçlüðü ve solunum sýkýntýsý olan hastaya beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yapýldý. Beyin MRG'de korpus kollosum agenezisi, perisilvian polimikrogri ve lateral ventriküllerdeki germinolitik kistleri kapsayan aðýr serebral disgenezi saptandý (Resim 1). Batýn ultrasonografisinde hepatomegali dýþýnda patalojik bulgu yoktu. Kan aminoasit, karnitin, açilkarnitin ve idrar organik asitlerinde özellik saptanmadý. Göz dibi incelemesi ve kemik grafileri normaldi. Çoklu sistem tutulumu nedeniyle çok uzun zincirli yað asidi düzeyleri deðerlendirilen bebeðin C26 düzeyi 2.27 mg/L (yüksek, normal: 0.1-0.6 mg/L), C24 düzeyi normal, C22 düzeyi 4 mg/L (düþük, normal:10.5- 51 mg/L) C24/C22 oraný 2.25 (yüksek, normal<1.16) ile C26/ C22 oraný 0.57 (yüksek, normal<0.02) saptandý. Bu sonuçlar ile hastaya peroksizomal hastalýk tanýsý konuldu. Klinik olarak ön planda Zellweger sendromu ya da DBP eksikliði düþünüldü fakat ileri moleküler deðerlendirme aile onayýnýn olmamasý nedeniyle yapýlamadý.

Hipotonisitesi ve solunum eforundaki yetersizlik nedeniyle ekstübasyon hazirlik testlerini geçemeyen hastaya yatisinin 13. günü trakeostomi açildi. Yatisinin 27. günü pnömoni sonrasi gelisen agir respiratuar distres sendromu nedeniyle tüm tedavi ve müdahalelere ragmen kaybedildi.

TARTISMA

Peroksizomal hastaliklarda yag asidi metabolizmasindaki yetersizlik nedeniyle çok uzun zincirli yag asitleri böbrek, karaciger ve beyin gibi birçok farkli organ ve dokuda birikmektedir. Hastalik Down sendromu, Prader-Willi sendromu ve konjenital nöromüsküler hastaliklar (spinal müsküler atrofi, konjenital myotonik distrofi tip 1 gibi) ile birlikte hipotonik-dismorfik yenidogan ve süt çocuklarinin ayirici tanisina girmektedir [3].

Otozomal resesif (OR) kalitilan Zellweger sendomu peroksizomal hastaliklar içinde en mortal seyirli olanidir. Hastalar genellikle 1 yasindan önce kaybedilmektedir. PEX olarak adlandirilan genlerdeki mutasyon sonucu peroksizom biyogenezindeki yetmezlik meydana gelmektedir. D-bifonksiyonel protein eksikligi peroksizomlardaki tek enzim eksikligi nedeniyle ortaya çikan, yag asitlerinin beta oksidasyonunda bozukluk ve HSD17B4 mutasyonu ile karakterize diger bir OR peroksizomal hastaliktir. Iki hastalikta da klinik ve labaratuvar bulgular ayni olup yalnizca mutasyon analizi ile tani konulabilmektedir [1,4,5]. Hastamizda dismorfik görünüme ilave olarak yenidogan döneminden itibaren beslenme ve solunum güçlügüne yol açan hipotoni ile epileptik nöbetler, agir düzeyde serebral kortikal displazi, hepatomegali ve yenidogan dönemindeki yatisi esnasinda karaciger enzimlerinde yükseklik mevcuttu. Ileri moleküler analiz yapilamadigindan hastamiza kesin tani koyma imkanimiz olmadi.

Peroksizomal hastaliklarda serebral kortekste nöronal migrasyon ve miyelinizasyondaki eksiklik ve disfonksiyon sebebi ile pakigri, polimikrogri, lizensefali, lökoensefalopati, beyin atrofisi, germinolitik kist ve korpus kollosum agenezisi olusabilmektedir [1,6,7]. Barkovich ve ark Zellweger sendromu tanisi alan 6 hastanin tamaminin beyin MRG' sinde polimikrogri seklinde anormal girus paterni, gecikmis ve azalmis myelinizasyon ile germinolitik kist saptarken serebellum ve beyin sapi tutulumuna rastlamamislardir [6]. Weller ve ark 18 peroksizomal hastalik tanisi alan hastaya beyin MRG inceleme yapmislar ve bu hastalarin 16 tanesinde beyin atrofisi, 11 tanesinde polimikrogri, 6 tanesinde pakigri, 2 tanesinde germinolitik kist ve 2 tanesi serebellumda olmak üzere toplam 4 tanesinde lökoensefalopati saptamislardir. Bu hastalarin 7 tanesinde beyin MRG' de ilk patalojik bulgular hayatin ilk 2 ayinda saptanmis ve bu hastalarin tamaminda beyin atrofisi ve polimikrogri saptanirken, 5 tanesinde pakigri, 2 tanesinde ise germinolitik kist saptanmistir. Bu 7 hastanin 6 tanesi yasamin ilk 1 yili içinde kaybedilmistir [7]. Bizim hastamizin beyin MRG' sinde pakigri, polimikrogri, korpus kollosum agenezisi ve multipl germinal kistleri içeren agir beyin tutulumu ile uyumlu bulgular saptandi ve hasta 5 aylik iken kaybedildi.

Sonuç olarak, Zellweger sendromu ve DBP eksikligini içeren peroksizomal hastaliklar yenidogan ve süt çocuklugu döneminde bulgu veren çok nadir metabolik hastaliklar olup yasam beklentisi kisitlidir. Özellikle anne-baba arasinda akraba evliligi olan, agir hipotoni, beslenme güçlügü, çoklu organ tutulumu ve dismorfik yüz görünümüne sahip yenidogan ve süt çocuklarinin ayirici tanisinda göz önünde tutulmalidir.

References

KAYNAKLAR

1. Barry DS, O'Keeffe GW. Peroxisomes: the neuropathological consequences of peroxisomal dysfunction in the developing brain. Int Biochem Cell Biol 2013;45:2012-2015.

2. Aubourg P, Wanders R. Peroxisomal disorders. Handb Clin Neurol 2013;113:1593-1609.

3. Lee PR, Raymond GV. Child neurology: Zellweger syndrome. Neurology 2013;80:207-210.

4. Abe Y, Honsho M, Nakanishi H, et al. Very-long-chain polyunsaturated fatty acids accumulate in phosphatidylcholine of fibroblasts from patients with Zellweger syndrome and acyl-CoA oxidase1 deficiency. Biochim Biophys Acta 2014;1841:610-619.

5. Lines MA, Jobling R, Brady L, et al. Peroxisomal D-bifunctional protein deficiency: three adults diagnosed by wholeexome sequencing. Neurology 2014;82:963-968.

6. Barkovich AJ, Peck WW. MR of Zellweger syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18:1163-1170.

7. Weller S, Rosewich H, Gärtner J. Cerebral MRI as a valuable diagnostic tool in Zellweger spectrum patients. J Inherit Metab Dis 2008;31:270-280.