Oksitosin ve Psikiyatrik Bozukluklar: Oxytocin and Psychiatric Disorders

Headnote

Öz

Oksitosin anne ve bebegin baglanmasi, çiftlerin baglanmasi ve sosyal davranislarda rol oynayan bir nöropeptiddir. Otizm, sizofreni, duygudurum bozukluklari, anksiyete bozukluklari, dikkat eksikli-gi/hiperaktivite bozuklugu, alkol/madde bagimliligi, agresyon, intihar, yeme bozukluklari ve kisilik bozukluklari gibi pek çok psikiyatrik bozuklukta oksitosin sistemine ait anormallikler tespit edilmis-tir. Bu bulgular oksitosinin psikiyatrik bozukluklarin tedavisinde kullaniminin arastirildigi çalismala-ra öncülük etmistir. Çalismalarin sonuçlari incelendiginde oksitosinin psikiyatrik bozukluklar üzerin-deki etkisi umut vericidir. Bu derlemede oksitosinin duygu ve davranislardaki rolü ve psikiyatrik bozukluklar üzerine etkileri ele alinmistir.

Anahtar sözcükler: Oksitosin, psikiyatrik bozukluklar, sosyal davranis, otizm.

Abstract

Oxytocin is a neuropeptide that plays critical role in mother-infant bonding, pair bonding and prosocial behaviors. Several neuropsychiatric disorders such as autism, schizophrenia, affective disorders, anxiety disorders, attention deficit/hyperactivity disorder, alcohol/substance addiction, aggression, suicide, eating disorders and personality disorders show abnormalities of oxytocin system. These findings have given rise to the studies searching therapeutic use of oxytocin for psychiatric disorders. The studies of oxytocin interventions in psychiatric disorders yielded potential-ly promising findings. This paper reviews the role of oxytocin in emotions, behavior and its effects in psychiatric disorders.

Key words: Oxytocin, psychiatric disorders, social behavior, autism.

INSANLARDA ve hayvanlarda yapilan birçok çalisma oksitosinin baglanma ve sosyal davranislarda rol oynadigini göstermektedir. Oksitosinin sosyal alanda güçlükler ile karakterize otizm ve sizofreni basta olmak üzere pek çok psikiyatrik bozuklukta tedavi amaçli kullanimi arastirilmaya devam etmektedir. Bu derlemede oksitosinin duygu ve davranislardaki rolü ve psikiyatrik bozukluklar üzerine etkileri ele alinmistir.

Baglanmadaki rolünden dolayi "ask hormonu" olarak da adlandirilan oksitosin, do-kuz tane aminoasitten olusan bir nöropeptiddir. Oksitosin periferik dolasimda hormon olarak, merkezi sinir sisteminde ise nörotransmitter olarak görev yapar (Churchland ve Winkielman 2012). Hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerinde üretilerek hipofiz bezinin arka lobunda depolanir. Buradan periferik dolasima salinarak dogum eylemi sirasinda uterusun kasilmasini ve emzirme sirasinda sütün kanallardan disari atilmasini saglar (Insel 2010). Merkezi sinir sisteminde ise oksitosin paraventri-küler çekirdekten amigdala, hipokampus ve nukleus akumbense uzanan nöronlardan salinarak davranissal ve psikolojik etkiler meydana getirir. Bugüne kadar tanimlanmis olan bir tane oksitosin reseptörü (OXTR) vardir. Bu reseptör beyinde ve vücutta cinsi-yete ve türe özgü sekilde dagilim gösterir. Meme bezleri, uterin miyometrium, gastroin-testinal sistem, kalp kasi ve vasküler endotelyum OXTR'nin vücutta bulundugu yerler-dir. Beyinde ise korteks, hipokampus, nukleus akkumbens, hipotalamus, limbik sistem, bazal ganglionlar, medial preoptik alan, olfaktör bulbus bu reseptörün yogun olarak bulundugu alanlardir. OXTR, G-proteinine bagli reseptör ailesinden olup, reseptör iki farkli G-proteinine baglanir. Oksitosinin reseptöre baglanmasinin ardindan reseptörün vücuttaki yerlesimine bagli olarak farkli hücre içi süreçler devreye girer. Ayrica, OXTR'nin sayisi dogum ve dogum sonrasi gibi hayatin bazi dönemlerinde artma ve azalma gösterir. OXTR ekspresyonundaki dinamik degisiklikler ve hücre içinde farkli süreçlerin aktive olmasi oksitosin sistemindeki kisisel farkliliklari da beraberinde getirir (Buisman-Pijlman ve ark. 2014).

Oksitosinin Duygu ve Davranislardaki Rolü

Oksitosinin annelik davranisi, anne-bebek baglanmasi ve laktasyondaki rolü hayvanlar-da ve insanlarda yapilan çalismalarla gösterilmistir. Nukleus akkumbens ve plazmada oksitosin düzeyi yüksek olan tarla farelerinin yavrulariyla daha çok ilgilendikleri ve oksitosin antagonisti verilmesinin annelik davranisini engelledigi gösterilmistir (Hol-lander ve ark. 2003). Annelere bebeklerinin resmi gösterildiginde dopaminerjik ödül sistemine ait beyin bölgelerinde (ventral striatum ve medial prefrontal korteks) ve hipo-talamustaki oksitosinden zengin alanlarda aktivite artisi oldugu ve aktivite artisinin plazma oksitosin düzeyleri ile uyumlu oldugu bulunmustur (Strathearn ve ark. 2009, Atzil ve ark. 2011). Normal dogum yapan annelerde sezeryan dogum yapanlara göre, dogum sonrasi depresyon sikliginin daha düsük oldugu, anne-bebek baglanmasinin ve stresle basetme becerilerinin daha iyi oldugu, laktasyonla ilgili sorunlara daha az rastla-nildigi görülmüstür (Uvnäs-Moberg ve ark. 1990, Landry ve ark. 1998, Uvnäs-Moberg 1998).

Oksitosinin çiftler arasindaki baglanmadaki rolünün anlasilmasina hayvan deneyleri öncülük etmistir. Bilim adamlari genetik olarak birbirine çok benzeyen iki tarla faresi türünün neden birbirlerinden çok farkli baglanma ve sosyal davranis sekilleri gösterdik-lerini arastirmislardir. Iki tür arasindaki farkliligin oksitosin reseptörlerinin beyindeki dagiliminin ve yogunlugunun farkli olmasindan kaynaklandigini bulmuslardir (Lucht ve ark. 2009). Tek esli olan ve yavrularina uzun süre bakim veren türün nukleus akumben-sindeki oksitosin reseptör yogunlugunun uzun süreli baglar kuramayan, çok esli türe göre daha fazla oldugu gösterilmistir (Bartz ve McInnes 2007). Çalismalar baglanmada oksitosinin yani sira mezolimbik ödül yolaklarindan salinan dopaminin de önemli rolü oldugunu ortaya koymustur. Tek esli farelerde çiftlesme sirasinda nukleus akumbensten salgilanan dopaminin ve D2 reseptörlerinin baglanmayi sagladigi (Young ve ark. 2011), bunu takiben sayisi artan D1 reseptörlerinin ise baglanmanin devam etmesinde rol oynadigi gösterilmistir (Resendez ve Aragona 2013).

Insanlarda ve hayvanlarda yapilan çok sayida çalisma oksitosinin sosyal davranislar-da görev aldigini ortaya koymustur (Heinrichs ve ark. 2003, Kosfeld ve ark. 2005, Do-mes ve ark. 2007, Guastella ve ark. 2008, Heinrichs ve ark. 2009, Domes ve ark. 2010, Insel 2010, Domes ve ark. 2014). Oksitosin verilmesinin insanlarda gözlere bakmayi arttirdigi (Guastella ve ark. 2008) ayrica baskalarinin duygularini anlamada (Domes ve ark. 2007) ve yüzleri tanimada etkili oldugu bulunmustur (Savaskan ve ark. 2008).

Oksitosinin etkilerinden bir digeri de stresle tetiklenen kortizol salinimini baskila-yarak anksiyeteyi azaltmasi ve güven duygusu meydana getirmesidir (Heinrichs ve ark. 2003, Kosfeld ve ark. 2005, Guastella ve ark. 2008, Heinrichs ve ark. 2009). Insanlarda yapilan çift kör plasebo kontrollü bir çalisma, çiftlere tartismadan önce intranasal veri-len oksitosinin kortizol düzeyini ve anksiyeteyi azalttigini, pozitif iletisimi ise arttirdigi-ni ortaya koymustur (Ditzen ve ark. 2009). Oksitosin amigdaladaki GABAerjik nöron-lar vasitasiyla korku yanitinin baskilanmasini saglar (Viviani ve Stroop 2008). Ayrica oksitosin beyinsapinin uyarilmasini da engelleyerek korku yaniti sirasinda ortaya çikan otonomik belirtileri de baskilar (Kirsch ve ark. 2005). Bununla birlikte, oksitosinin antienflamatuar etkisi sebebiyle yara iyilesmesinde rol aldigi ve agri kesici etki gösterdigi bildirilmistir (Petersson ve ark. 1998, Grewen ve ark. 2008).

Beyinde oksitosin saliniminin dokunma, güzel kokular ve müzik ile uyarildigi bu-lunmustur. Sanat terapisi, meditasyon, aromaterapi gibi alternatif terapilerin oksitosin salinimini arttirarak etki gösteriyor olabilecegi düsünülmüstür (Uvnas-Moberg ve Pe-tersson 2005).

Oksitosin ve Psikiyatrik Bozukluklar

Otizm, sizofreni, duygudurum bozukluklari, yaygin anksiyete bozuklugu (YAB), sosyal fobi (SF), travma sonrasi stres bozuklugu (TSSB), obsesif kompulsif bozukluk (OKB), dikkat eksikligi/hiperaktivite bozuklugu (DEHB), alkol/madde bagimliligi, agresyon, intihar, yeme bozukluklari ve kisilik bozukluklari gibi pek çok psikiyatrik bozuklukta oksitosin düzeylerinin saglikli kontrollerden farkli oldugu tespit edilmistir. Bu çalisma-larin sonuçlari oksitosinin psikiyatrik bozukluklarda iyilestirici etkisinin arastirildigi çalismalara öncülük etmistir (Ishak ve ark. 2011).

Otizm

Otizmi olan çocuklarda plazma oksitosin düzeyi saglikli kontrollere göre anlamli dere-cede düsük bulunurken oksitosin öncülleri ise yüksek bulunmustur (Green ve ark. 2001, Miller ve ark. 2013). Ayrica birçok çalismada otizmde oksitosin reseptör geninde poli-morfizm oldugu saptanmistir. (Lerer ve ark. 2008, Liu ve ark. 2010, Li ve ark. 2012).

Oksitosinin sinirli ve tekrarlayici ilgi alani ve davranislar üzerine etkilerinin arasti-rildigi plasebo kontrollü üç çalismadan ikisinde oksitosinin stereotipik davranislari anlamli derecede azalttigi bulunmustur (Hollander ve ark. 2003, Anagnostou ve ark 2012, Dadds ve ark. 2014). Oksitosinin otizmde görülen sosyal etkilesimdeki eksiklikler üzerine etkisinin arastirildigi çalismalar incelendiginde üç çalismadan ikisinde oksitosi-nin göz temasini arttirdigi görülmüstür (Andari ve ark. 2010, Dadds ve ark. 2014).

Otizmi olan bireylerde oksitosinin duygulari tanima üzerine etkileri de plasebo kontrollü çalismalar ile arastirilmistir. Hollander ve arkadaslari (2007) oksitosin infüz-yonunun konusmalarin duygusal içerigini tanimada anlamli olarak etkili oldugunu bulmuslardir. Gözlerden akil okuma testi kullanilarak yapilan iki çalismadan birinde intranasal (i.n.) olarak verilen oksitosinin akut etkileri degerlendirilirken (Guastella ve ark. 2010) diger çalismada alti hafta süreyle oksitosin verilen eriskin hastalar degerlen-dirmeye alinmistir (Anagnostou ve ark. 2012). Her iki çalismada da oksitosinin test performansinda plaseboya göre anlamli ölçüde iyilesme sagladigi görülmüstür (Anag- nostou ve ark. 2012, Guastella ve ark. 2014). Oksitosinin uzun süreli kullanildigi çalis-mada etki büyüklügü daha yüksek bulunmustur (Anagnostou ve ark. 2012). Bu sonuçla-rin aksine yakin zamanda otizmi olan çocuklarda yapilan bir çalismada katilimcilara 4 gün süreyle günde tek doz i.n. oksitosin verilmistir. Bu çalismada yüzden duygulari tanima testinde oksitosin ile plasebo gruplari arasinda anlamli fark saptanmamistir (Dadds ve ark. 2014).

Oksitosinin otizmde genel islevsellik üzerine etkilerinin degerlendirildigi iki çalis-mada da genel hastalik siddetinde plaseboya kiyasla anlamli bir düzelme görülmemistir (Anagnostou ve ark. 2012, Dadds ve ark. 2014). Otizmde oksitosinin etkinligini deger-lendiren çalismalar yan etkiler açisindan incelendiginde genel olarak oksitosinin iyi tolere edildigi ve tibbi müdahale gerektirecek düzeyde bir yan etki olusmadigi görül-müstür. Ayrica güvenlik açisindan oksitosinin verilme sekilleri arasinda (i.v. veya i.n.) fark olmadigi tespit edilmistir (Ishak ve ark. 2011).

Otizmde oksitosinin etkinligi ile ilgili çalismalar incelendiginde birbiriyle çelisen sonuçlarinin oldugu dikkat çekmektedir. Sonuçlar arasindaki çeliskilere metodolojik ve kisisel biyolojik farkliliklar yol açmis olabilir. Muhtemel nedenler su sekilde siralanabi-lir: 1)örneklem gruplarinin yaslarinin (çocuk veya eriskin) farkli olmasi, 2)katilimcilarin otistik bozukluk alt gruplarinin ve klinik özelliklerinin farkli olmasi, 3)oksitosinin uygu-lanma seklinin (i.v. infuzyon veya i.n.) farkli olmasi, 4)oksitosinin uygulanma dozunun farkli olmasi (10-48 IU arasinda degismektedir), 5 oksitosinin uygulanma süresinin farkli olmasi (4 gün-6 hafta arasinda degismektedir), 6)etkinligi degerlendirmede kulla-nilan test ve ölçeklerin farkli olmasi, 7)plasebo içeriklerinin farkli olmasi (salin solüsyo-nu veya birebir benzerlik gösteren plasebo), 8)oksitosin sistemindeki kisisel farkliliklar (reseptör polimorfizmi, reseptör duyarliligi, reseptör dagilimi, bazal oksitosin düzeyi v.b.).

Yazindaki randomize plasebo kontrollü çalismalarin metaanalizine göre oksitosinin otizmin çekirdek belirtileri üzerine etki büyüklügü orta derecededir (Preti ve ark. 2014). Fakat daha kesin sonuçlara varabilmek için yukarida belirtilen hususlarin dikkate alindi-gi, daha genis örneklemlerde yapilan çalismalara ve sonuçlarin tekrarlanmasina ihtiyaç vardir.

Sizofreni

Sizofrenide sosyal içe çekilmenin görülmesi, bilim adamlarina sosyal davranislarda rol oynayan oksitosinin etiyolojide rol oynayabilecegini düsündürmüstür. Yapilan çalisma-larda sizofrenide oksitosin seviyesinde anormallikler oldugu, yüksek plazma düzeyleri-nin daha hafif pozitif belirti siddeti ve daha hafif sosyal defisit ile iliskili oldugu göste-rilmistir (Linkowski ve ark. 1984, Rubin ve ark. 2010, Rubin ve ark. 2011). Son çalis-malarda ise, oksitosin reseptör genindeki polimorfizmin sizofrenide belirti siddeti ve antipsikotiklere yanit ile iliskili oldugu bulunmustur (Souza ve ark. 2010a, Souza ve ark. 2010b).

Sizofren hastalara i.n. olarak verilen oksitosinin pozitif belirtilar, sosyal içe çekilme ve bilissel belirtilar üzerine etkili oldugu görülmüstür (Pedersen ve ark. 2011, Davis ve ark 2013). Ayrica klozapin gibi bazi atipik antipsikotiklerin oksitosin düzeyini arttirdik-lari gözlenmistir (Uvnas-Moberg ve ark 1992). Çalismalarin sonuçlari ümit verici ol-makla beraber, oksitosinin sizofrenide terapötik bir ajan olarak kullanimina iliskin halen yeni çalismalara ihtiyaç vardir.

Duygudurum Bozukluklari

Major depresyonu olanlarda plazma oksitosin düzeyi düsük bulunmustur (Frasch ve ark. 1995). Özsoy ve arkadaslari (2009) unipolar veya bipolar depresyonu olan kadinlarda oksitosin seviyelerinin saglikli kontrollerden daha düsük oldugunu, erkeklerde ise nor-mal oldugunu bildirmislerdir. Hayvan modellerinde ise oksitosinin antidepresan etkin-lik gösterdigi görülmüstür (Neumann ve Landgraf 2012). Ayrica, oksitosin infüzyonu-nun seçici serotonin geri alim inhibitörleri (SSRI) etki ettigi temel alan olan rafe çekir-deginde seratonin salinimini arttirdigi gözlenmistir (Yoshida ve ark. 2009).

Yazinda, bildigimiz kadariyla, bipolar bozuklukta oksitosin düzeyinin arastirildigi sadece bir çalisma bulunmaktadir. Turan ve arkadaslari (2013), bipolar bozuklugu olanlarda saglikli kontrollere göre serum oksitosin düzeyinin anlamli olarak yüksek oldugunu bulmuslardir. Ayrica, manik atakta hastalarin oksitosin düzeyinin depresif ataktaki veya remisyondaki hastalara kiyasla anlamli derecede daha yüksek oldugunu bildirmislerdir.

Son yayinlanan bir çalismada ise, dogum eylemini indüklemek için anneye oksitosin verilmesinin bebekte ileriki yasamda bipolar bozukluk gelisme riskini 2.4 kat arttirdigi bildirilmistir (Freedman ve ark. 2015). Oksitosinin bipolar bozuklugun etyolojisindeki rolünü arastiran çalisma sayisi kisitli olup, bildigimiz kadari ile tedavi etkinliginin aras-tirildigi çalisma bulunmamaktadir.

Yaygin Anksiyete Bozuklugu

Stresli ve korkulu durumlar oksitosin sistemini uyararak hem merkezi sinir sisteminde hem de periferde oksitosin salinimina sebep olmaktadir (Engelmann ve ark. 2004, Neumann 2007). Plazma oksitosin seviyesi ile sürekli kaygi düzeyi arasinda kadinlarda pozitif bir iliski saptanirken (Holt-Lunstad ve ark. 2001), baska bir çalismada erkekler-de plazma oksitosin seviyesi durumluk kaygi skorlari ile ters iliskili bulunmustur (Weissman ve ark. 2013).

YAB olanlarda üç hafta süreyle verilen oksitosinin belirtilarda azalma sagladigi gös-terilmistir (Myers ve ark. 2014). Oksitosinin akut olarak uygulanmasinin da anksiyeteyi azalttigi bildirilmistir (de Oliveira ve ark. 2012). Sonuç olarak, plazma oksitosin düzey-lerinin psikopatolojinin yani sira cinsiyete göre degistigi söylenebilir.

Travma Sonrasi Stres Bozuklugu

Vietnam savasina katilan ve TSSB yasayan askerlerde i.n. oksitosin ile travmatik olayin tekrar tekrar hatirlanmasinda azalma gözlenmistir (Pitman ve ark. 1993). Kosullan-ma/söndürme paradigmasina maruz birakilan saglikli gönüllülerde oksitosinin söndür-me sirasinda olusan bedensel yaniti ve amigdala aktivitesini azalttigi görülmüstür (Ac-heson ve ark. 2013, Eckstein ve ark. 2015). Beklenmedik sekilde ortaya çikan tehlike durumunda ise oksitosinin irkilme yanitini arttirdigi bulunmustur (Grillon 2013). Ça-lismalardan elde edilen bu bulgular, sentetik oksitosinin etkinliginin travmatik olayin özelliklerine göre degistigini düsündürmektedir.

Sosyal Fobi

SF yasayan bireyler ile yapilan plasebo kontrollü bir çalismada, maruz birakma tedavisi-ne kombine olarak oksitosin verilen grupta kendini olumlu degerlendirmede anlamli derecede artma oldugu gözlenmistir (Guestella ve ark. 2009). Oksitosinin SF olan bireylerde korkulu yüzlere bakarken olusan amigdala hiperaktivasyonunu baskiladigi (Labuschagne ve ark. 2010), ayrica amigdalanin insula ve anterior singulat korteks ile olan baglantilarinda aktivite artisina sebep oldugu gösterilmistir (Gorka ve ark. 2015). Çalismalarin sonuçlari, SF hastalarinda görülen tehdit içeren sosyal uyaranlarin olustur-dugu artmis anksiyete yanitinda oksitosinin etkili olabilecegini göstermektedir.

Obsesif Kompulsif Bozukluk

Gebeligin üçüncü trimesterinden itibaren beyin omurilik sivisinda (BOS) oksitosin düzeyi yükselmektedir. OKB olgularinin %18.6'sinda belirtilarin gebelikte basladigi, %55.9'unda ise belirtilerin gebelikte siddetlendigi görülmüstür (Epperson ve ark. 1996). Bir çalismada, OKB olan bireylerde BOS'ta ölçülen oksitosin düzeyi saglikli kontroller-den ve Tourette sendromu grubundan anlamli olarak yüksek bulunmustur. Yazinda oksitosinin OKB'de terapötik etkinliginin degerlendirildigi plasebo kontrollü iki çalis-ma bulunmaktadir. Her iki çalismada da oksitosin ile OKB belirtilerinde iyilesme göz-lenmemistir (den Boer ve Westenberg 1995, Epperson ve ark. 1996).

Dikkat Eksikligi Hiperaktivite Bozuklugu

DEHB olan çocuklarda yapilan bir çalismada serum oksitosin düzeyi DEHB grubunda saglikli kontrollerden anlamli olarak düsük bulunmustur. Ilaç kullanan ve kullanmayan DEHB olgulari karsilastirildiginda ise, ilaç kullanan grupta oksitosin düzeyi anlamli olarak daha yüksek bulunmustur. Ayrica, oksitosin düzeyinin toplam belirti skoru ve dikkat eksikligi skoru ile negatif korelasyon gösterdigi görülmüstür (Sasaki ve ark. 2015).

Perinatal dönemde dogum indüksiyonu için anneye oksitosin verilmesinin bebekte ileriki yasamda DEHB gelisme riskini arttirdigi bildirilmistir (Kurth ve Haussmann 2011). Oksitosinin DEHB'nin etyolojisindeki rolünü arastiran çalismalarin sayisi çok kisitli olup, bildigimiz kadari ile tedavi amaçli kullanimi hakkinda henüz herhangi bir çalisma bulunmamaktadir.

Alkol/Madde Bagimliligi

Kisisel genetik farkliliklar ve çevresel faktörler (anne yoksunlugu, erken dönem olumsuz yasam olaylari) oksitosin sisteminin gelisimi üzerinde etkilidir. Genetik ve çevresel faktörler oksitosin düzeyinde, reseptör sayisinda ve sistemin duyarliliginda degisikliklere yol açarlar. Oksitosin sisteminin gelisimi sirasinda olusan bu bozukluklarin strese daya-nikliligi azalttigi ve bagimliligin gelismesinde rol oynadigi düsünülmektedir. Ayrica, erken dönemde alkol/madde kullaniminin baslamasi da oksitosin sisteminin gelisimini olumsuz yönde etkileyerek madde bagimliliginin ortaya çikmasini ve devam etmesini kolaylastirmaktadir (Buisman-Pijlman ve ark. 2014).

Yapilan çalismalarda metamfetaminin (ekstazi) hem deney hayvanlarinda hem de insanlarda plazma oksitosin seviyesini akut dönemde arttirdigi gözlenmistir. Özellikle eglence mekânlarinda kullanilan bu maddenin akut dönemde sosyalligi arttirici etkisin-de oksitosin salinimindaki artisin rol oynadigi düsünülmüstür (Dumont ve ark. 2009, Broadbear ve ark. 2011). Baska bir çalismada ise kronik kokain, morfin, kannabis ve alkol kullaniminin ratlarda beyinden oksitosin salinimini azalttigi bulunmustur. Oksito-sinerjik aktivitedeki azalmanin uzun süreli madde kullanan kisilerde ortaya çikan sosyal islevlerde bozulmadan sorumlu olabilecegi belirtilmistir (McGregor ve Bowen 2012).

Oksitosinin madde bagimliliginda tedavi edici etkilerinin arastirilmasi 1990 yillari-nin ortalarinda yapilan hayvan deneyleri ile baslamistir. Oksitosinin ratlarda morfin, alkol ve kokain toleransini azalttigi (McGregor ve Bowen 2012, Sarnyai ve Kovacks 2014), kokain ve metamfetamin kullanimina bagli olusan stereotipik hareketleri azaltti-gi (McGregor ve Bowen 2012) gözlenmistir. Insanlarda yapilan çalismalarda ise, akut alkol detoksifikasyonu alan hastalarda i.n. oksitosinin ihtiyaç duyulan lorazepam dozu-nu, yoksunluk ve aserme belirtilerini azalttigi görülmüstür (Pedersen 2014). Benzer sekilde esrar bagimlilarinda tek doz i.n. oksitosinin sosyal stresle tetiklenen asermeyi plaseboya göre anlamli düzeyde azalttigi rapor edilmistir (Mc Rae-Clark 2013). Çalis-malarin sonuçlari umut vaad etmekle beraber, baglanma örüntüsüne göre alt gruplara ayrilan örneklemlerde oksitosinin etkinliginin ve uygun kullanim dozu ve süresinin arastirildigi çalismalara gerek vardir.

Agresyon

Oksitosin geni veya reseptörü inaktive edilen deney hayvanlarinda sosyal davranislarda degisiklikler ve agresyon artisi gözlenmistir (Takayanagi ve ark. 2005). Insanlarda ise yasam boyu agresyon skoru ile BOS'ta ölçülen oksitosin düzeyinin ters iliskili oldugu bulunmustur. Bu çalismada oksitosin düzeyi ile kisilik bozuklugu varliginin iliskisi de arastirilmis olup, iliski saptanmamistir (Lee ve ark.2009). Baska bir çalismada ise, ço-cuklardaki agresif davranislar ile oksitosin reseptör genindeki polmorfizm iliskili bu-lunmustur (Beitchman ve ark. 2012). Sonuçlar oksitosinin agresif davranislarin etiyolo-jisinde rolü olabilecegini düsündürmektedir.

Yeme Bozukluklari

Anoreksiya nervoza tanisi alan hastalarin plazma oksitosin düzeylerinin saglikli kontrol-lerden daha düsük oldugu, oksitosin düzeyinin kemik mineral yogunlugu ve leptin düzeyi ile iliskili oldugu rapor edilmistir. Ayrica oksitosin salinimindaki bozukluk ile bu hastalardaki anksiyete ve depresyon düzeyi de iliskili bulunmustur (Lawson ve ark. 2013). Baska bir çalismada ise, yeme bozuklugu olanlarda i.n. oksitosinin yemekle ilgili uyarana artmis dikkati ve olumsuz beden algisini azalttigi gösterilmistir (Kim ve ark. 2014).

Intihar

Bildigimiz kadari ile yazinda bu konuda yapilan iki çalisma bulunmaktadir. Her iki çalismada da intihar girisimi olanlarda saglikli kontrollere göre BOS'ta oksitosin düze-yinin anlamli olarak daha düsük oldugu saptanmistir (Lee ve ark.2009, Jokinen ve ark. 2012).

Istismar

Çocuklukta istismar veya ihmale ugrayan kadinlarda BOS'ta ölçülen oksitosin düzeyi-nin ugramayanlara kiyasla daha düsük oldugu bildirilmistir. Ayrica oksitosin düzeyleri ile istismarin süresi ve siddeti arasinda negatif korelasyon saptanmistir (Heim ve ark. 2009). Yazinda çocuklukta cinsel istismara ugrayanlarda plazma oksitosin düzeylerinin kontrollerden yüksek bulundugu çalismalar da mevcuttur (Pierrehumbert ve ark. 2009, Parker ve ark. 2010). Sonuçlar arasindaki farkliliklar istismar disindaki travmalarin ve eriskin dönemdeki psikopatolojinin dikkate alinmamis olmasindan kaynaklaniyor olabi-lir.

Borderline Kisilik Bozuklugu

Borderline kisilik bozuklugu olan kadinlarda plazma oksitosin düzeyi saglikli kontrolle-re göre anlamli olarak düsük bulunmustur. Yapilan bir fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) çalismasinda ise borderline kisilik bozuklugu olanlarda kizgin yüzlere bakildiginda amigdalada asiri bir aktivasyon oldugu, oksitosinin ise bu aktiviteyi ve sosyal tehditlere asiri duyarliligi azalttigi gözlenmistir (Bertsch ve ark. 2013, Brüneve ark. 2013).

Sonuç ve Öneriler

Günümüzde oksitosin sadece obstetrik durumlarda kullanilmak üzere onay almistir. Yapilan çalismalarin sonuçlari ümit verici olmakla beraber, gelecek çalismalarda aydin-latilmayi bekleyen konular vardir. Öncelikle, ayni psikiyatrik taniyi alan hastalar belirti dagilimi ve siddetindeki farkliligin yaninda genetik ve epigenetik özellikler açisindan farkliliklar gösterirler. Çalismalar oksitosin sisteminin kisisel farkliliklar gösterdigini ortaya koymaktadir. Oksitosin ve reseptörüne ait genlerin ekspresyonu, bazal oksitosin düzeyi, oksitosin reseptörlerinin duyarliligi, sayisi, yerlesimi ve oksitosin sisteminin diger sistemlerle etkilesimi kisiden kisiye degismektedir. Ayrica, olumlu veya olumsuz yasam olaylari ve sosyal deneyimler de oksitosin sisteminde degisikliklere yol açmakta-dir. Çalismalarda oksitosin yanitini etkileyen nörobiyolojik, bilissel ve davranissal özel-liklerin belirlenmesine, böylece hangi hastalarin tedaviye daha iyi yanit verecegini anla-mamiza ihtiyaç vardir. Ikinci olarak, cinsiyet oksitosin yanitini etkileyen bir diger fak-tördür. Yazindaki çalismalarin çogu kadin katilimcilar ile yapilmis olup, sonuçlarin genellenmesini güçlestirmektedir. Üçüncüsü, yazindaki çalismalarda oksitosin kisa süreli ve düsük doz olarak uygulanmistir. Oksitosinin terapotik etkinliginden bahsede-bilmek için yüksek doz ve uzun dönem kullanimdaki sonuçlarin ve yan etkilerin çalisil-masina ihtiyaç vardir. Son olarak, oksitosinin diger tedaviler ile (farmakolojik tedaviler ve psikoterapi) kombine olarak kullanildigindaki etkinligi aydinlatilmayi bekleyen bir konudur (Kim ve ark. 2014).

Çalismalarin sonuçlarina genel olarak bakildiginda oksitosinin psikiyatrik hastalik-larin belirtilerinde çogunlukla azalmaya sebep oldugu söylenebilir. Fakat, yazinda oksi-tosinin çesitli psikiyatrik bozukluklarin kliniginde kötülesmeye sebep olabilecegini bildiren çalismalar da mevcuttur. Hayvan deneylerinde oksitosin ile baskalarini dislama ve kiskançlik seklinde davranislarin ortaya çiktigi bildirilmistir. Psikiyatrik bozukluklar-da görülen sosyal alandaki sorunlar iki farkli sekilde olabilmektedir. Bunlardan birisi özellikle otizmde görülen "sosyal beceri eksikligi", digeri ise sizofreni ve depresyonda görülen "sosyal yanlilik" tir. Sosyal yanliligin ön planda oldugu hastalar sosyal ipuçlarini üzerine alinma ve yanlis yorumlama egilimi gösterirler. Oksitosinin sanrilarin ön planda oldugu sizofreni vakalarinda ve agir depresyonda sosyal yanliligi arttirarak klinik kötü-lesmeye sebep olabilecegi düsünülmektedir. Bu sebeple sizofreni alttiplerinde oksitosi-nin etkinliginin arastirildigi çalismalara ihtiyaç vardir (Zik ve Roberts 2015).

Sonuç olarak, neredeyse tüm psikiyatrik hastaliklarda oksitosin sistemine ait bozuk-luklarin görülmesi ve bu nörohormonun tedavi etkinligine dair bulgular heyecan verici-dir. Oksitosinin otizm, sizofreni, depresyon, anksiyete bozuklugu, bagimlilik, yeme bozuklugu ve kisilik bozukluklarinda tedavi etkinliginin degerlendirildigi plasebo kont-rollü çalismalara ve sonuçlarin tekrarlanmasina ihtiyaç vardir. DEHB, intihar, agresyon ve bipolar bozuklukta oksitosin düzeyinde anormallik saptansa da, oksitosinin tedavi amaçli kullanimina dair çalisma bildigimiz kadari ile henüz bulunmamaktadir. Oksito-sinin tek basina veya diger tedavilerle kombine olarak etkinliginin kanitlanmasi özellikle otizm, madde bagimliligi, kisilik bozukluklari, anoreksiya nervosa gibi mevcut farmako-lojik tedavilerin yetersiz kaldigi bozukluklarin tedavisinde çigir açabilir.

References

Kaynaklar

Acheson D, Feifel D, de Wilde S, McKinney R, Lohr J, Risbrough V (2013) The effect of intranasal oxytocin treatment on conditioned fear extinction and recall in a healthy human sample. Psychopharmacol, 229:199-208.

Anagnostou E, Soorya L, Chaplin W, Bartz J, Halpern D, Wasserman S et al. (2012)Intranasal oxytocin versus placebo in the treatment of adults with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. Mol Autism, 3:16.

Andari E, Duhamel JR, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A (2010) Promoting socialbehavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders. Proc Natl Acad Sci USA, 107: 4389-4394.

Atzil S, Hendler T, Feldman R (2011) Specifying the neurobiological basis of human attachment: brain, hormones, and behavior in synchronous and intrusive mothers. Neuropsychopharmacology, 36:2603-2615.

Bartz JA, McInnes LA. (2007) CD38 regulates oxytocin secretion and complex social behavior. Bioessays, 29:837-841.

Beitchman JH, Zai CC, Muir K, Berall L, Nowrouzi B, Choi E et al. (2012) Childhood aggression, callous-unemotional traits and oxytocin genes. Eur Child Adolesc Psychiatry, 21:125-132.

Bertsch K, Gamer M, Schmidt B, Schmidinger I, Walther S, Kästel T et al. (2013) Oxytocin and reduction of social threat hypersensitivity in women with borderline personality disorder. Am J Psychiatry, 170:1169-1177.

Broadbear JH, Tunstall B, Beringer K (2011) Examining the role of oxytocin in the interoceptive effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, 'ecstasy') using a drug discrimination paradigm in the rat. Addict Biol, 16:202-14.

Brüne M, Ebert A, Kolb M, Tas C, Edel MA, Roser P (2013) Oxytocin influences avoidant reactions to social threat in adults with borderline personality disorder. Hum Psychopharmacol, 28:552-561.

Buisman-Pijlman FT, Sumracki NM, Gordon JJ, Hull PR, Carter CS, Tops M (2014)Individual differences underlying susceptibility to addiction: Role for the endogenous oxytocin system. Pharmacol Biochem Behav, 119:22-38.

Churchland PS, Winkielman P (2012) Modulating social behavior with oxytocin: how does it work? what does it mean? Horm Behav, 61:392-399.

Dadds MR, Macdonald E, Cauchi A, Williams K, Levy F, Brennan J (2014) Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism: A randomized controlled trial. J Autism Dev Disord, 44:521-531.

Davis MC, Lee J, Horan WP, Clarke AD, McGee MR, Green MF et al. (2013)Effects of single dose intranasal oxytocin on social cognition in schizophrenia. Schizophr Res,147:393-397.

den Boer JA, Westenberg HGM (1992) Oxytocin in obsessive compulsive disorder. Peptides, 13:1083-1085.

de Oliveira DC, Zuardi AW, Graeff FG, Queiroz RH, Crippa JA (2012) Anxiolytic-like effect of oxytocin in the simulated public speaking test. J Psychopharmacol, 26:497-504.

Ditzen B, Schaer M, Gabriel B, Bodenmann G, Ehlert U, Heinrichs M (2009) Intranasal oxytocin increases positive communication and reduces cortisol levels during couple conflict. Biol. Psychiatry, 65:728-731.

Domes G, Heinrichs M, Michel A, Berger C, Herpertz SC (2007) Oxytocin improves "mindreading" in humans. Biol Psychiatry, 61:731-733.

Domes G, Kumbier E, Heinrichs M, Herpertz SC (2014) Oxytocin promotes facial emotionrecognition and amygdala reactivity in adults with asperger syndrome. Neuropsychopharmacology, 39:698-706.

Domes G, Lischke A, Berger C, Grossmann A, Hauenstein K, Heinrichs M et al. (2010) Effects of intranasal oxytocin on emotional face processing in women. Psychoneuroendocrinology, 35:83-93.

Dumont GJ, Sweep FC, van der Steen R, Hermsen R, Donders AR, Touw DJ et al. (2009) Increased oxytocin concentrations and prosocial feelings in humans after ecstasy (3,4 methylenedioxymethamphetamine) administration. Soc Neurosci, 4: 359-366.

Eckstein M, Becker B, Scheele D, Scholz C, Preckel K, Schlaepfer TE et al. (2015) Oxytocin facilitates the extinction of conditioned fear in humans. Biol Psychiatry, 78:194-202.

Engelmann M, Landgraf R, Wotjak CT (2004) The hypothalamicneurohypophysial system regulates the hypothalamic-pituitaryadrenal axis under stress: an old concept revisited. Front Neuroendocrinol, 25:132-149.

EppersonCN, McDougleCJ, PriceLH (1996) Intranasal oxytocin in obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 40:547-549.

Frasch A, Zetzsche T, Steiger A, Jirikowski GF (1995) Reduction of plasma oxytocin levels in patients suffering from major depression. Adv Exp Med Biol, 395:257-258.

Freedman D, Brown AS, Shen L, Schaefer CA (2015) Perinatal oxytocin increases the risk of offspring bipolar disorder and childhood cognitive impairment. J Affect Disord, 173:65-72.

Green LA, Fein D, Modahl C, Feinstein C, Waterhouse L, Morris M (2001) Oxytocin and autistic disorder: alteration in peptide forms. Biol. Psychiatry, 50:609-613.

Grewen KM, Light KC, Mechlin B, Girdler SS (2008) Ethnicity is associated with alterations in oxytocin relationships to pain sensitivity in women. Ethn Health, 13:219-241.

Grillon C, Krimsky M, Charney DR, Vytal K, Ernst M, Cornwell B (2013) Oxytocin increases anxiety to unpredictable threat. Mol Psychiatry, 18:958-960.

Guastella AJ, Einfeld SL, Gray KM, Rinehart NJ, Tonge BJ, Lambert TJ et al. (2010) Intranasaloxytocin improves emotion recognition for youth with autism spectrum disorders. Biol Psychiatry, 67:692-694.

Guastella AJ, Mitchell PB, Dadds MR (2008) Oxytocin increases gaze to the eye region of human faces. Biol Psychiatry, 63:3-5.

Heim C, Young LJ, Newport DJ, Mletzko T, Miller AH, Nemeroff CB (2009) Lower CSF oxytocin concentrations in women with a history of childhood abuse. Mol. Psychiatry, 14:954-958.

Heinrichs M, Baumgartner T, Kirschbaum C, Ehlert U (2003) Social support and oxytocin interact to suppress cortisol and subjective responses to psychosocial stress. Biol Psychiatry, 54:1389-1398.

Heinrichs M, von Dawans B, Domes G (2009) Oxytocin, vasopressin, and human social behavior. Front Neuroendocrinol, 30:548-557.

Hollander E, Bartz J, Chaplin W, Phillips A, Sumner J, Soorya L et al. (2007)Oxytocin increases retention of social cognition in autism. Biol Psychiatry, 61:498-503.

Hollander E, Novotny S, Hanratty M, Yaffe R, DeCaria CM, Aronowitz BR et al. (2003) Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger's disorders. Neuropsychopharmacology, 28:193-198.

Holt-Lunstad J, Birmingham W, Light KC (2011) The influence of depressive symptomatology and perceived stress on plasma and salivary oxytocin before, during and after a support enhancement intervention. Psychoneuroendocrinol, 36:1249-1256.

Insel TR (2010) The challenge of translation in social neuroscience: a review of oxytocin, vasopressin, and affiliative behavior. Neuron, 65:768-779.

Ishak WW, Kahloon M, Fakhry H (2011) Oxytocin role in enhancing well-being: a literature review. J Affect Disord, 130:1-9.

Kim S, Soeken TA, Cromer SJ, Martinez SR, Hardy LR, Strathearn L (2014) Oxytocin and postpartum depression: delivering on what's known and what's not. Brain Res, 1580:219-232.

Kim YR, Kim CH, Cardi V, Eom JS, Seong Y, Treasure J (2014) Intranasal oxytocin attenuates attentional bias for eating and fat shape stimuli in patients with anorexia nervosa. Psychoneuroendocrinol, 44:133-142.

Kirsch P, Esslinger C, Chen Q, Mier D, Lis S, Siddhanti S et al. (2005) Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans. J Neurosci, 25: 11489-11493.

Kosfeld M, Heinrichs M, Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E (2005) Oxytocin increases trust in humans. Nature, 435:673-676.

Kurth L, Haussmann R (2011) Perinatal Pitocin as an early ADHD biomarker: neurodevelopmental risk? J Atten Disord, 15:423-431.

Jokinen J, Chatzittofis A, Hellström C, Nordström P, Uvnäs-Moberg K, Asberg M (2012) Low CSF oxytocin reflects high intent in suicide attempters. Psychoneuroendocrinol, 37:482-490.

Landry SH, McGrath SK, Kennel JH (1998) The effects of doula support during labor on mother-infant interaction at 2 months. Pediatr Res, 42:13.

Lawson EA, Holsen LM, Santin M, DeSanti R, Meenaghan E, Eddy KT et al. (2013) Postprandial oxytocin secretion is associated with severity of anxiety and depressive symptoms in anorexia nervosa. J Clin Psychiatry, 74:e451-e457.

Lee R, Ferris C, Van de Kar LD, Coccaro EF (2009) Cerebrospinal fluid oxytocin, life history of aggression, and personality disorder. Psychoneuroendocrinol, 34:1567-1573.

Lerer E, Levi S, Salomon S, Darvasi A, Yirmiya N, Ebstein RP (2008) Association between the oxytocin receptor (OXTR) gene and autism: relationship to Vineland Adaptive Behavior Scales and cognition. Mol Psychiatry, 13:980-988.

Li X, Zou H, Brown WT (2012) Genes associated with autism spectrum disorder. Brain Res Bull, 88:543-552.

Linkowski P, Geenen V, Kerkhofs M, Mendlewicz J, Legros JJ (1984) Cerebrospinal fluid neurophysins in affective illness and in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci, 234:162-165.

Liu X, Kawamura Y, Shimada T, Otowa T, Koishi S, Sugiyama T et al. (2010) Association of the oxytocin receptor (OXTR) gene polymorphisms with autism spectrum disorder (ASD) in the Japanese population. J Hum Genet, 55:137-141.

Lucht MJ, Barnow S, Sonnenfeld C, Rosenberger A, Grabe HJ, Schroeder W et al. (2009) Associations between the oxytocin receptor gene (OXTR) and affect, loneliness and intelligence in normal subjects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 33:860-866.

McGregor IS, Bowen MT (2012) Breaking the loop: oxytocin as a potential treatment for drug addiction. Horm Behav, 61:331-339.

McRae-Clark AL, Baker NL, Maria MM, Brady KT (2013) Effect of oxytocin on craving and stress response in marijuana-dependent individuals: a pilot study. Psychopharmacol, 228:623-631.

Miller M, Bales KL, Taylor SL, Yoon J, Hostetler CM, Carter CS (2013) Oxytocin and vasopressin in children and adolescents with autism spectrum disorders: sex differences and associations with symptoms. Autism Res, 6:91-102.

Myers AJ, Williams L, Gatt JM, McAuley-Clark EZ, Dobson-Stone C, Schofield PR et al. (2014) Variation in the oxytocin receptor gene is associated with increased risk for anxiety, stress and depression in individuals with a history of exposure to early life stress. J Psychiatr Res, 59:93-100.

Neumann ID (2007) Stimuli and consequences of dendritic release of oxytocin within the brain. Biochem Soc Trans, 35:1252-1257.

Neumann ID, Landgraf R (2012) Balance of brain oxytocin and vasopressin: implications for anxiety, depression, and social behaviors. Trends Neurosci, 35:649-659.

Ozsoy S, Esel E, Kula M (2009) Serum oxytocin levels in patients with depression and the effects of gender and antidepressant treatment. Psychiatry Res, 169:249-252.

Parker KJ, Kenna HA, Zeitzer JM, Keller J, Blasey CM, Amico JA, Schatzberg AF (2010) Preliminary evidence that plasma oxytocin levels are elevated in major depression. Psychiatry Res, 178:359-362.

Pedersen CA (2014) Schizophrenia and alcohol dependence: diverse clinical effects of oxytocin and their evolutionary origins. Brain Res, 1580:102-123.

Pedersen CA, Gibson CM, Rau SW, Salimi K, Smedley KL, Casey RL et al. (2011) Intranasal oxytocin reduces psychotic symptoms and improves Theory of Mind and social perception in schizophrenia. Schizophr Res, 132:50-53.

Petersson M, Lundeberg T, Sohlström A, Wiberg U, Uvnäs-Moberg K (1998) Oxytocin increases the survival of musculocutaneous flaps. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 357:701-704.

Pierrehumbert B, Torrisi R, Glatz N, Dimitrova N, Heinrichs M, Halfon O (2009) The influence of attachment on perceived stress and cortisol response to acute stres in women sexually abused in childhood or adolescence. Psychoneuroendocrinology, 34:924-938.

Pitman RK, Orr SP, Lasko NB (1993) Effects of intranasal vasopressin and oxytocin on physiologic responding during personal combat imagery in Vietnam veterans with posttraumatic stress disorder. Psychiatry Res, 48:107-117

Preti A, Melis M, Siddi S, Vellante M, Doneddu G, Fadda R (2014) Oxytocin and autism: a systematic review of randomized controlled trials. J Child Adolesc Psychopharmacol, 24:54-68.

Resendez SL, Aragona BJ (2013) Aversive motivation and the maintenance of monogamous pair bonding. Rev Neurosci, 24:51-60.

Rubin LH, Carter CS, Drogos L, Pournajafi-Nazarloo H, Sweeney JA, Maki PM (2010) Peripheral oxytocin is associated with reduced symptom severity in schizophrenia. Schizophr Res,124:13-21.

Rubin LH, Carter CS, Drogos L, Jamadar R, Pournajafi-Nazarloo H, Sweeney JA et al. (2011) Sex-specific associations between peripheral oxytocin and emotion perception in schizophrenia. Schizophr Res, 130:266-270.

Sarnyai Z, Kovács GL (2014) Oxytocin in learning and addiction: From early discoveries to the present. Pharmacol Biochem Behav, 119:3-9.

Sasaki T, Hashimoto K, Oda Y, Ishima T, Kurata T, Takahashi J et al. (2015) Decreased levels of serum oxytocin in pediatric patients with attention deficit/hyperactivity disorder. Psychiatry Res, 228:746-751.

Savaskan E, Ehrhardt R, Schulz A, Walter M, Schachinger H (2008) Post-learning intranasal oxytocin modulates human memory for facial identity. Psychoneuroendocrinology, 33:368-374.

Strathearn L, Fonagy P, Amico J, Montague PR (2009) Adult attachment predicts maternal brain and oxytocin response to infant cues. Neuropsychopharmacology, 34:2655-2666.

Souza RP, de Luca V, Meltzer HY, Lieberman JA, Kennedy JL (2010a) Schizophrenia severity and clozapine treatment outcome association with oxytocinergic genes. Int J Neuropsychopharmacol,13:793-798.

Souza RP, Ismail P, Meltzer HY, Kennedy JL (2010b) Variants in the oxytocin gene and risk for schizophrenia. Schizophr Res, 121:279-80.

Takayanagi Y, Yoshida M, Bielsky IF, Ross HE, Kawamata M, Onaka T et al. (2005) Pervasive social deficits, but normal parturition, in oxytocin receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA, 102:16096-16101.

Turan T, Uysal C, Asdemir A, Kiliç E (2013) May oxytocin be a trait marker for bipolar disorder? Psychoneuroendocrinology, 38:2890-2896.

Uvnäs-Moberg K (1998) Antistress pattern induced by oxytocin. News Physiol Sci, 13:22-26.

Uvnäs-Moberg K, Alster P, Svensson TH (1992) Amperozide and clozapine but not haloperidol or raclopride increase the secretion of oxytocin in rats. Psychopharmacol,109:473-476.

Uvnäs-Moberg K, Petersson M (2005) Oxytocin, a mediator of anti-stress, well-being, social interaction, growth and healing. Z Psychosom Med Psychother, 51:57-80.

Uvnäs-Moberg K, Widström AM, Nissen E, Björvell H (1990) Personality traits inwomen 4 days postpartumand their correlationwith plasma levels of oxytocin and prolactin. J Psychosom Obstet Gynecol, 11:261-273.

Viviani D, Stoop R (2008) Opposite effects of oxytocin and vasopressin on the emotional expression of the fear response. Prog Brain Res, 170:207-218.

Weisman O, Zagoory-Sharon O, Schneiderman I, Gordon I, Feldman R (2013) Plasma oxytocin distributions in a large cohort of women and men and their gender-specific associations with anxiety. Psychoneuroendocrinol, 38:694-701.

Yoshida M, Takayanagi Y, Inoue K, Kimura T, Young LJ, Onaka T et al. (2009) Evidence that oxytocin exerts anxiolytic effects via oxytocin receptor expressed in serotonergic neurons in mice. J Neurosci, 29:2259-2271.

Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z (2011) The neurobiology of pair bonding: insights from a socially monogamous rodent. Front Neuroendocrinol, 32:53-69.

Zik JB, Roberts DL (2015) The many faces of oxytocin: implications for psychiatry. Psychiatry Res, 226:31-37.