Content area
Full Text
SUMMARY
Monoamine oxidases (MAO) having two isoforms (A and B) with different substrate selectivities are flavoproteins which are responsible for the oxidative deamination of endogenous and xenobiotic amines. The first MAO inhibitor compounds were launched as antidepressants in the 1950s. These first generation MAO inhibitors which do not have isoform selectivities and inhibit the enzyme irreversibly have been withdrawn from the market due to serious side effects and drug-food interactions. It was determined that increased activity of monoamine oxidases is responsible for the pathogenesis of neurodegenerative and depressive disorders in the brain and design of reversible and selective inhibitors for MAO-A or MAO-B isoforms has been emphasized in ongoing research.
This review article describes recent developments in various chemical structures (pyrazoline, oxadiazole, coumarin, xanthine, chalcone, etc.) of MAO inhibitors, their structure-activity relationships and their role in neurodegenerative diseases.
Key words: MAO-B inhibitors, Alzheimer's Disease, coumarin, pyrazoline, chalcone, xanthine
ÖZET
Farklı substrat selektivitesine sahip iki izoformu (A ve B) olan monoamin oksidazlar (MAO) endojen ve ksenobiyotik aminlerin oksidatif deaminasyonundan sorumlu flavoproteinlerdir. İlk MAO inhibitörü bileşikler 1950'li yıllarda antidepresan olarak tedaviye sunulmuştur. İzoform selektivitesine sahip olmayan ve enzimi irreversibl olarak inhibe eden bu ilk jenerasyon MAO inhibitörleri ciddi yan etkilere ve ilaç-besin etkileşmelerine sebep olmaları nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır. Devam eden araştırmalarda beyindeki nörodejeneratif ve depresif bozuklukların patogenezinde monoamin oksidazların aktivite artışlarının etkisi olduğu tespit edilmiş ve reversibl ve MAO-A/MAO-B izoformlarına selektif inhibitör bileşiklerin tasarımı üzerinde durulmuştur.
Bu derlemede son yıllardaki çeşitli kimyasal yapılardaki (pirazolin, oksadiazol, kumarin, ksantin, şalkon vb.) MAO-B inhibitörü bileşiklerin gelişimi, yapı-aktivite ilişkileri ve nörodejeneratif hastalıklardaki rolü incelenmiştir.
Anahtar kelimeler: MAO-B inhibitörleri, Alzheimer, kumarin, pirazolin, şalkon, ksantin.
Received: 14.06.2017
Revised: 22.06.2017
Accepted: 13.08.2017
GİRİŞ
Beyindeki aminlerin konsantrasyonlarındaki orantısızlık ve nörodejeneratif/depresif bozuklukların oluşumunda MAO enziminin bozulmuş aktivitesinin katkısı, monoamin oksidaz enziminin (MAO) çeşitli nörojenik hastalıkların biyokimyasal patolojileriyle ilişkilendirilmesine neden olmuş ve bilim insanlarını MAO enzim inhibisyonunun araştırılmasına ve inhibitör bileşiklerin tasarlanmasına yönlendirmiştir (Youdim et al., 2004; Sathyanarayana et al., 2009).
MAO enzim inhibitörlerinin, monoamin nörotransmitter eksikliğiyle karakterize depresyon, alzheimer, parkinson gibi hastalıklarda terapötik amaçla kullanılabileceği, ayrıca artmış MAO aktivitesinin sonucu yüksek miktarda hidrojen peroksit ve serbest radikal oluşumunu önleyerek nöronal hasar ve ölüm riskini ortadan kaldırılabileceği gösterilmiştir. MAO inhibitörleri bu özellikleriyle potansiyel nöroprotektif ve nöroterapötik bileşikler olarak düşünülmekte ve konu üzerindeki çalışmalar halen yoğun bir...