Pooled Analysis of the Trials of Erlotinib Monotherapy for Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-mutant Advanced Non-small Cell Lung Cance

Abstract

背景与目的 厄洛替尼被全球多个国家批准用于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的二、三线治疗。有报道显示EGFR突变的患者应用厄洛替尼治疗疗效更好。本文拟探讨厄洛替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。方法 计算机检索MEDLINE（2004-2009）、CBMdic（2004-2008）、CNKI（2004-2008），互联网检索以及纳入试验的参考文献。纳入相关临床试验，提取并汇总试验结果。结果 共纳入研究7篇，包括晚期非小细胞肺癌患者463例。厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，有效率达到66%，1年生存率达到73%，2年生存率达到53%，中位生存时间23个月以上，无进展生存时间8.6个月以上。结论 在当前研究的基础上，厄洛替尼单药一线和二线治疗EGFR突变的晚期NSCLC有效率高，无进展生存期和总生存期长，可以推荐作为EGFR突变的晚期NSCLC的首选治疗。尚需要更详尽的证据评价厄洛替尼单药方案或厄洛替尼与化疗联合方案与标准含铂化疗方案在治疗晚期NSCLC中的地位。

Background and objective Erlotinib has been approved worldwide for second- and third-line treatment of advanced NSCLC. Clinical trials showed that patients with EGFR mutations treated with erlotinib has better clinical outcomes. The aim of this study is to evaluate the effects of erlotinib monotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. Methods Search the published trials involving EGFR-mutant patients and erlotinib in following database: MEDLINE (2004-2009), CBMdic (2004-2008), CNKI (2004-2008). Search the references cited by the included studies. Identify the included trials. Extract and pooled data from the included trials. Results Seven studies were identified including 463 advanced NSCLC patients. Based on the available evidence, erlotinib monotherapy showed active effect in EGFR-mutated advanced NSCLC. The response rate reached 66%. 1-year survival and 2-year survival were approximately 73% and 53%. Median survival was more than 23 months while the progression free survival was more than 8.6 months. Conclusion Based on the available evidence, erlotinib monotherapy leads to objective response and prolongs survival in most advanced NSCLC patients with EGFR mutations. Small molecule TKI, erlotinib, should be recommended as the first-line treatment of EGFR-mutant NSCLC.

肺癌是一个全球性的健康威胁，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的70%[1]。由于缺乏有效的早诊手段，绝大部分肺癌患者就诊时已属晚期，失去手术机会。目前化疗仍是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段之一[2]。接受以铂类联合三代新药方案化疗的晚期非小细胞肺癌患者的中位生存期只有8-11个月[3]，2年生存率只有14%-21%[4,5]。化疗联合贝伐单抗使晚期NSCLC治疗有效率达到了30%左右，PFS达到7.5个月，中位生存期仍很难超过12个月。同时化疗所带来的毒副作用使得许多老年患者和PS欠佳的患者望而却步。

厄洛替尼（特罗凯）是一种高效、 服、高特异性可逆的表皮生长因子受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂（EGFR TKI）。它通过抑制EGFR的自身磷酸化而抑制了下游信号传导与细胞增殖。BR.21的研究结果显示厄洛替尼二线、三线治疗晚期NSCLC能够明显延长患者的生存时间和提高生活质量。正是由于这项研究结果，厄洛替尼也被全球多个国家批准用于晚期NSCLC的二、三线治疗[6-8]。

回顾性研究发现EGFR TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC有效率可以达到50%-80%，而在亚洲的报道甚至更高。最近几个厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC的II期临床试验[9-15]也得到了令人鼓舞的结果，厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期NSCLC的有效率达到15%-90%，疾病控制率达到30%-100%。但是由于这些试验纳入的EGFR突变例数较少，其结果差异较大，给临床参考带来很多局限。而目前尚没有大型的多中心临床试验数据报道。因此我们对目前的多个厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC的临床试验疗效结果进行汇总，扩大了患者人数，以明确厄洛替尼在这一特定人群中的具体疗效如何，为进一步临床实践和研究提供依据和思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 观察对象 纳入标准包括：(1.)经病理/细胞学检查证实的局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌患者，不能手术的IIIb或IV期或术后复发患者；(2.)检测病变组织的EGFR基因型；(3.)> 18岁；(4.)无性别限制；(5.)初治或曾经接受过化疗。存在不稳定的脑转移，伴有严重内科疾患及感染者，同时患第二个恶性肿瘤者均被排除。

1.1.2 研究类型 II、III、IV期临床试验。

1.1.3 干预措施 厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC，厄洛替尼的维持治疗不纳入本研究。

1.1.4 结局测量指标 主要测量指标：RR（RECIST标准）；次要测量指标：(1.)OS；(2.)PFS。因为许多试验的生存数据尚未达到，故本研究的主要指标为有效率。

1.2 检索策略

按Cochrane协作网肺癌研究组推荐的检索策略。检索时间2004年-2009年。电子检索MEDLINE（2004-2009）、CBMdic（2004-2008）、CNKI（2004-2008），互联网检索以及纳入试验的参考文献。主要检索词为：“non-small cell lung cancer”、“非小细胞肺癌”、“epidermal growth factor receptor mutation”、“表皮生长因子受体突变”、“EGFR”、“酪氨酸蛋白激酶抑制剂”、“erlotinib”、“厄洛替尼”、“特罗凯”、“clinical trial”、“临床试验”。正在进行中尚未正式发表的研究将不被纳入。

1.3 纳入研究的筛选

两位研究者独立阅读，交叉核对，分歧通过讨论或求助同行专家决定其是否纳入。

1.4 资料提取和分析

提取试验基本情况、病人基线情况和疾病状况、试验设计、干预措施、结果测量指标等资料进行定性和定量分析。生存期采用Kaplan-Meier计算法，若文献报道则直接采用，有效率均来自文献报道数据，研究数据若未报道生存率数据则从生存曲线中计算得出。不适合定量分析的数据则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初检索到文献16篇，阅读文摘和全文排除9篇，纳入研究7篇 [9-15] （纳入研究流程见图1）。

2.2 纳入研究特征

共纳入研究[9-15]7篇，亚洲研究[9]1个，西班牙研究[13,14]2个，其他地区研究[10-12,15]4个，包含463例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受厄洛替尼单药治疗。3个研究[10,11,14]报道厄洛替尼的一线治疗，4个研究[9,12,13,15]纳入了曾经化疗的患者。7个研究[9-15]均报道了患者的基线资料，7个研究[9-15]均报道了EGFR突变检测的方法和外显子（表1，表2）。7个研究[9-15]均报道了有效率，1个研究[14]报道了具体的1年生存率，5个研究[9-11,13,15]可以从生存曲线中计算1年生存率，1个研究[14]报道了具体的2年生存率，3个研究[9,13,15]可以从生存曲线中计算2年生存率，2个研究[12,13]均报道了中位生存期， 4个研究[9,12-14]报道了无进展生存期（表3，表4）。

2.3 分析结果

2.3.1 治疗有效率（CR+PR） 7个研究[9-15]报道了治疗有效率，包括患者284例。合并分析显示EGFR突变晚期MSCLC患者厄洛替尼治疗总有效率达到66%，疾病控制率达到88%（表3）。

2.3.2 中位生存期 2个研究[12,13]报道了中位生存期，包括EGFR突变患者235例，中位生存期分别为23个月和27个月，3个研究[9,11,14]中位生存期尚未达到，其中1个研究[14]生存期已经超过28个月（表4）。

2.3.3 生存率 1个研究[14]报道了具体的1年生存率和2年生存率，另外5个研究[9-11,13,15]从生存曲线间接获得1年生存率，3个研究[9,13,15]从生存曲线间接获得2年生存率，分别包括EGFR突变患者312例和296例。合并分析显示厄洛替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者1年生存率达到73%，2年生存率达到53%（表4）。

2.3.4 无进展生存期 4个研究[9,12-14]报道了无进展生存期，包括EGFR突变患者274例，中位无进展生存期为8.6-14个月。

图 1 纳入研究流程图 Fig 1 Selection of trials

3 讨论

厄洛替尼用于晚期NSCLC的治疗才短短几年，大部分的临床试验得到了令人欣慰的数据。肿瘤组织EGFR突变的检测为EGFR TKI治疗NSCLC患者提供了新的平台。不断涌现的临床试验逐渐告诉我们，晚期NSCLC的一线治疗可能即将发生改变。本文包含的几个研究进行EGFR突变患者的亚组分析，发现EGFR突变患者接受厄洛替尼治疗获得了较高的有效率和相当长的生存时间，甚至有试验得到了有效率90%、中位生存期23个月的惊人结果，这是目前的标准化疗方案无法相比的。这些研究的随访时间较短，一半以上的中位生存时间还没有得到，中位生存时间最终可能还有较大的变化，但是通过合并分析得到的66%的有效率和88%的疾病控制率是比较可信的，也与临床实践中的情况比较相符，EGFR TKI吉非替尼的临床试验也得到了类似的数据。

有研究[16,17]报道EGFR TKI治疗EGFR 19外显子缺失的患者疗效较L858R突变的患者好，由于本研究纳入的试验没有详细报道EGFR突变类型亚组的疗效情况，故目前还不能过早地说外显子19缺失的患者厄洛替尼治疗效果优于外显子21突变的患者。这一问题的答案有待进一步的研究来揭示。我们发现虽然疗效较好，但是仍然有一部分EGFR突变的患者无效，EGFR野生型的患者应用厄洛替尼治疗依然有效，这一问题目前还没有较明确的答案。另外EGFR突变患者在接受治疗12个月左右常发生耐药，而不是持续得到缓解，因此PFS不能得到进一步提高。对此现象的一个解释是肿瘤细胞发生二次突变，通过其他途径激活下游信号通路并发生细胞增殖。另外，KRAS是EGFR下游的关键调节分子，KRAS基因突变在NSCLC的患者中占30%。有研究[18,19]报道KRAS基因突变的患者对EGFR TKI治疗有抗性，预后不良。但NSCLC患者中KRAS突变和EGFR突变几乎不同时发生。由于研究中只有一个来自亚洲[9]，并没有充分的数据说明亚洲人群的疗效更好。相反，美洲和欧洲的数据却显示厄洛替尼对EGFR突变的患者同样很有效。某个研究[15]的结果与其他纳入研究差异较大，其治疗有效率仅为16%，1年和2年生存率都停留在20%左右，其进行的多因素分析并没有发现患者的疗效与EGFR突变相关。考虑到这一研究仅纳入40例患者，而整个研究纳入463例患者，因此这一差异对结果的影响并不大。本研究主要关注于疗效，并没有针对毒副作用进行单独研究，在此之前的大规模多中心随机对照研究已经对厄洛替尼的毒副作用有了较全面的研究[6-8]，本文所纳入的试验中并没有发现新的毒副作用，主要的毒副作用仍然是皮疹与腹泻，严重的间质性肺病的发生率仍然很低。本研究的局限性：纳入试验类型多为非对照试验，各试验入组病理类型各异，纳入患者数较少，人种差异较大，大部分试验都不是只纳入EGFR突变患者；存在选择性偏倚、实施偏倚、以及测量偏倚的可能性；部分测量指标结果报道不充分，使论证强度受到影响；未检索其他语种的临床研究。

目前，厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的FIELT研究和厄洛替尼对比含铂方案治疗EGFR突变晚期NSCLC的SLCG研究正在进行中[20]，另外一线化疗后厄洛替尼二线治疗NSCLC患者的MERIT研究亦有了初步的结果，随着众多临床试验结果的报道，厄洛替尼可能成为晚期NSCLC一线治疗的新选择，但是仍然需要更详尽的证据评价厄洛替尼单药方案与厄洛替尼与化疗联合方案与标准含铂化疗方案对比在晚期NSCLC治疗中的地位。

在当前研究的基础上，厄洛替尼单药一线、二线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者有效率高，无进展生存期和总生存期长，可以推荐作为EGFR突变的晚期NSCLC患者的首选治疗。

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