The Clinical Analysis of First-Line Palitaxel Plus Platinum-Based Chemotherapy to Treat Elderly Non-Small Cell Lung Cancer

Abstract

背景与目的 非小细胞肺癌（NSCLC）系老年性疾病。老年患者往往不作为铂类化疗的适用者，然而近年许多临床研究表明，年龄因素不是影响老年患者化疗的绝对禁忌证。本研究目的在于评价泰素联合铂类化疗方案一线治疗晚期≥60岁老年与<60岁较年轻非小细胞肺癌患者中的近期疗效、毒性反应、疾病进展时间和总生存时间。方法 2000年9月-2005年9月共192例初治晚期非小细胞肺癌患者入组。按年龄分为≥60岁组（94例）和<60岁组（98例），ECOG评分0-2分。治疗方案：泰素175 mg/m2, d1, 顺铂75 mg/m2, d1, 卡铂（AUC=5）, d1, 3-4周重复。结果 ≥60岁组和<60岁组的客观有效率分别为22.34%和24.49%（P =0.710）；中位疾病进展时间分别为4.1个月和4.4个月（P =0.085）；中位生存期分别为11.8个月和12.4个月（P =0.08），差异均无统计学意义。毒副反应为血液学毒性和非血液性毒性：3/4级白细胞、血小板下降发生率两组比较，P 值分别为0.863及0.057，差异无统计学意义。非血液学毒性主要为脱发、恶心，呕吐反应、关节肌肉酸痛、肢端麻木、乏力等，但以1/级多见。结论 泰素联合铂类化疗方案在老年人晚期NSCLC中疗效较好，毒副反应可耐受，值得临床进一步推广。

Background and objective Non-small cell lung cancer (NSCLC) are more common in elderly people. The elderly patients are usually intolerable to platinum-based chemotherapy for other accompanying diseases. But many recent researches show the age factor is not the absolute contraindication. The aim of this study is to compare the toxic effects, disease progression time and overall survival time between advanced NSCLC patients 60 or older than 60 and younger than 60 who are administrated with palitaxel plus platinum-based agents. Methods One hundred and ninety two patients were retrospectively divided into two groups according to the age of 60. The regimen is palitaxel (175 mg per square meter on day 1) combined with cisplatin (75 mg per square meter on day1)/carboplatin (ar an area under the curve of 5 mg per millimeter per minute on day 1), 3-4 weeks per cycle. Results The respond rate in groups ≥60 and <60 were 22.34% vs 24.49%, median time to progression were 4.1 months vs 4.4 months; median overall survival time were 11.8 months vs 12.4 months; one, two and three-year survival rate were 52.1% vs 54.1%, 19.1% vs 20.4%, 9.6% vs 11.2%, respectively, there are no statistical difference. The most common grade 3 or 4 adverse events between groups ≥60 and <60 were neutropenia (21.27% and 16.32%, respectively), thrombocytopenia (4.26% and 2.04%), there were no statistical difference. Nonhaematologial toxicities are mild. Conclusion Palitaxel plus platinum-based chemotherapy in elderly patients is effective and tolerable.

肺癌全球每年平均有120万新发病例，其在许多国家已居主要癌症相关死亡原因的首位。肺癌以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最为多见，约占肺癌总数的80%-87%[1]。NSCLC系老年性疾病，> 50%的NSCLC患者确诊时年龄超过65岁，> 70岁患者约占30%-40%[2,3]。

以铂类为基础的化疗是目前晚期NSCLC的标准治疗方案，然而由于考虑到老年患者各器官储备功能下降及伴随疾病增多，对于化疗的耐受性差，往往不作为铂类化疗的适用者，既往对老年患者的临床研究较少，目前尚无治疗老年肺癌的标准方案。近年来，有关针对老年患者治疗的研究日益受到重视，许多临床研究表明，年龄因素不是影响老年患者化疗的绝对禁忌证。

我们分析了2000年9月-2005年9月间收治的192例晚期紫杉醇（palitaxel），即百事美施贵宝公司泰素（taxol），加铂类一线化疗的非小细胞肺癌患者，比较了年龄≥60岁及< 6岁患者的疗效和毒性，评价老年NSCLC患者对泰素联合铂类化疗的耐受性及疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

192例患者均为经组织学或细胞学明确的ⅢB或Ⅳ期NSCLC，分别接受以泰素联合顺铂（TP方案）或泰素联合卡铂（TC）的治疗方案。≥60岁组年龄范围：60岁-81岁，中位年龄68岁；< 6岁组年龄范围：34岁-59岁，中位年龄53岁。两组患者的临床资料见表1。患者均为首次使用化疗，既往未接受任何抗肿瘤治疗。治疗前均进行体格检查、血常规、肝肾功能、ECG和胸部及转移部位的CT、ECT或B超等检查。所有患者有可测的客观指标作疗效评价，无明显的化疗禁忌证，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分0-2分。

1.2 治疗方法

泰素175 mg/m2, d1静脉滴入、顺铂75 mg/m2，d1静脉滴入或卡铂以AUC=5计算用量d1静脉滴入。泰素前使用地塞米松、非那根预处理，两组均为21 d-28 d为1个周期，计划2-6个周期。治疗中根据病情辅以G-CSF、止吐、抗感染等对症支持治疗。

1.3 疗效及毒性反应评定标准

按R E C I S T 标准评定疗效：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progression of disease，PD），客观有效率（objective response rate，ORR=CR+PR）。

按WHO标准评定毒副反应：分为0-4级。每周1-2次查血常规，每周期复查肝肾功能、心电图、B超、CT。

1.4 统计分析

采用SPSS 11.5软件进行统计分析。两组疗效、毒性反应予以Fisher's 精确检验，应用Kaplan-Meier单因素方法进行生存分析，Log rank 法检验组间差异，以P < 005为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗周期数

两组患者都完成2-6个周期。

2.2 疗效

≥60岁组获CR 1例、PR 20例、SD 59例、PD 14例，ORR为22.34%；< 6岁组获PR 24例、SD 57例、PD 17例，ORR为24.49%，两组无统计学差异（P =0.710）（表2）。

2.3 中位疾病进展时间（time to progression，TTP）中位生存期（median survival time，MST）及生存率

截至2008年10月，两组分别有3例和2例患者存活。≥60岁组，中位TTP、MST时间分别为4.1及11.8个月，而年龄< 6岁组，中位TTP、MST时间分别为4.4及12.4个月，两组比较P =0.085及0.83，无统计学差异。1年生存率、2年生存率、3年生存率两组分别为52.1%、19.1%、9.6%和54.1%、20.4%、11.2%（表2、图1）。

2.4 毒副反应

2.4.1 血液学毒性 ≥60岁组3/4级白细胞和血小板减少均高于< 6岁组（21.27% vs 16.32%；4.26% vs 2.04%），但差异无统计学意义（> 0.5）。贫血发生率两组出现差异，P < 05，但均为1级，故无严重后果（表3）。

2.4.2 非血液学毒性 两组常见非血液学毒性为恶心呕吐、脱发、关节肌肉酸痛、肢端麻木及乏力，但除脱发外，3/4级发生率均＜10%，且两组差异无统计学意义。其他如腹泻、皮疹、肝功能异常、 腔溃疡、浮肿等发生率低，均较轻。然而老年组出现1例化疗后急性肾功能衰竭而在化疗1月内死亡（表3）。

图 1 ≥60岁组和< 60岁组晚期非小细胞患者生存曲线 Fig 1 Survival curves of ≥60 years old and < 60 years old groups

3 讨论

关于老年肺癌的定义目前尚无明确规定，WHO对老年人的判定标准多采用发达国家≥65岁、发展中国家≥60岁。故本组试验以60岁作为研究分界线。

老年患者是否应该标准化疗还是仅采用最佳支持治疗（BSC）一直存在争议。以铂类为基础的联合化疗是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但老年人常伴有其他基础疾病及铂类药物特有的心脏、肾脏及神经毒性，使以铂类为基础的联合化疗在老年人的治疗中受到了一定限制。近年来，随着全球人 老龄化及老年肺癌患者不断增加，有关老年肺癌的治疗日益受到重视。许多临床研究表明，单独年龄因素不是老年患者化疗的绝对禁忌证。在一般状况良好的老年患者中，铂类联合化疗反应良好，并能延长老年晚期肺癌患者生存时间。

ECOG5592Ⅲ期随机临床研究[4]中, 共分析了574例晚期NSCLC患者，其中年龄≥70岁的有86例，分别以铂类化疗，顺铂均为75 mg/m2，第1组联合VP16（100 mg/m2, d1-3）；第2组联合高剂量泰素250 mg/m2，d1，粒细胞集落刺激因子支持；第3组联合低剂量泰素135 mg/m2，d1，均每3周一次给药。结果发现，与年龄< 7岁组比，临床有效率、生存期、生活质量两组无统计学差异，年龄≥70岁组白细胞减少和神经毒性发生率较年龄< 7岁组高，其他毒性两组相当。

Feliu等[5]以低剂量健择联合顺铂、Pereira等[6]以VNR或DOC联合顺铂治疗≥70岁的NSCLC患者，均获得了不错的初步治疗结果，证明了年龄本身并不限制铂类的使用。但老年患者在使用含铂方案时应非常谨慎，对于一般情况较差，合并严重并发症以及有脏器功能损害的老年人我们建议限制使用。

铂类中卡铂的作用机制与顺铂相似，但消化道毒副反应较低，且不需要水化，较适用于老年NSCLC的治疗。很多研究比较了卡铂及顺铂与其它药物联用治疗晚期NSCLC，反应率及生存期无明显差异，但卡铂组毒性小于顺铂组。例如ECOG1594[7]比较了顺铂和三代化疗药联用（泰素、吉西他滨、多西他赛）与泰素加卡铂两组治疗晚期NSCLC，结果显示，泰素加卡铂组的血液学和非血液学毒性均低于对照组，且无顺铂相关消化道和神经毒性，而吉西他滨/顺铂组的3/4级血液学毒性与肾毒性明显高于对照组。甚至在PS=2的患者中，泰素/卡铂组引起的不良反应发生率也明显低于其他组，且无治疗相关死亡。进一步分层分析，年龄≥70岁（55例）的患者，中位TTP、MST时间分别为3.6及9.7个月，而年龄< 7岁（231例）组中位TTP、MST时间分别为3.1及7.7个月。

2008年ESMO刚公布的IPASS研究[8]结果，由亚洲9个国家/地区，87个中心参加，随机入组1 217例晚期NSCLC患者，选择EGFR优势人群：腺癌、非吸烟的男性或女性，一线随机 服易瑞沙或泰素加卡铂化疗，直到病情进展。结果发现，两组中位生存期分别为5.7个月和5.8个月，且在治疗后前5个月，化疗患者获益最大（45%的患者），后5个月，吉非替尼患者获益最大（55%的患者），虽然化疗组不良反应略明显，但均能耐受。

这些结果均说明泰素加卡铂方案耐受性及疗效较好，应该对老年患者具有相对良好的安全性及有效性。

基于以上研究结果，本文对192例泰素加铂类化疗的晚期NSCLC患者进行了分析，旨在了解≥60岁的老年肺癌患者对此方案的耐受性及疗效，并分析与< 6岁的较年轻患者是否存在明显差异。

本组中顺铂用量与标准剂量相当，但顺铂联合泰素的患者百分比较低（10％左右）。而泰素与卡铂考虑到国内患者体质及用药习惯的问题，泰素均以175 mg/m2，卡铂均以AUC=5用药，比国外标准的泰素200 mg/m2-225 mg/m2，卡铂AUC=6剂量略小。观察到≥60岁组，ORR率、中位TTP、MST时间分别为22.34%、4.1及11.8个月，而年龄< 6岁组ORR率、中位TTP、MST时间分别为24.49、4.4及12.4个月，两组比较P =0.710、0.085和0.083，无明显差异。两组患者1年、2年和3年生存率相比也无明显差异。与既往报道标准治疗剂量下每3周TC方案的客观有效率17%-25%、中位生存期8个月左右相比一致[9-11]。

在毒副作用方面，3/4级血液学毒性发生率低，白细胞及血小板减少两组无统计学差异，P 分别为0.863和0.057，与既往报道一致，且易于控制、持续时间短，无治疗相关死亡。但两组血色素下降方面有统计学差异（P < 005）, 提示老年患者在化疗后出现贫血的可能性更大，但贫血主要为1级，未出现严重或难以控制的贫血，也没有患者由于贫血而需要输血，对患者生活质量影响尚不严重。

两组患者3/4级胃肠道反应均不明显，这可能与两组患者中TC方案所占比例较大有关。其它非血液学毒性主要为：脱发、关节酸痛、肢端麻木、乏力等。其中脱发发生率均为100%，其余均以1/2级多见，3/4级发生率低，两组相比无统计学差异。然而，老年组发现有较严重肢端麻木而不能下地行走的，但经营养神经等治疗后能明显好转。其它如腹泻、皮疹等发生率低，且较轻，均能耐受。

治疗中两组均有极个别患者出现肝功能轻微异常、浮肿、 腔溃疡、心率稍有加快等毒性反应，然而均未引起严重后果，故未加入统计中。

然而，值得注意的是，虽然两组总生存无明显差异，但生存≤3个月的老年组有6例（6.38%），其中1例只生存了1个月（1.06%）；而< 6岁组生存≤3个月的只有3例（3.06%），且最少的生存2个月。老年组1例由于发生了严重急性肾功能衰竭而在化疗后1月内死亡，追问病史既往曾有蛋白尿史，可能有潜在的肾脏基础疾病；其他生存< 3月的患者均发现合并有高血压、心律失常、COPD等基础疾病，考虑这些合并症可能与患者化疗后生存期较短有关。

由此，我们认为泰素加铂类在充分考虑到国人体质情况下适当减量治疗老年肺癌患者耐受性较好，特别对于ECOG评分较好的患者，且不会降低有效率和生存率，但是，对于有基础疾病、一般情况较差的患者我们仍建议需谨慎用药。

4 结语

虽然本研究的结果让我们对老年NSCLC患者铂类联合化疗有了信心，然而，差异无统计学意义是否与本研究的年龄取60岁为分界线，其中60-70岁的比例较高，＞70岁患者的比率较低有关，因为毕竟> 70岁患者的各项器官功能、生理代偿能力等相对更要差一些。所以，对于老年晚期NSCLC的治疗，仍还需专门针对老年患者所设计的大样本临床试验来进一步研究。

此外，如何限定老年患者接受化疗的年龄上限有所难度。今后临床工作中如果能以患者的“生物学年龄”来取代其实际年龄，可能对治疗方案的选择有重要参考作用，遗憾的是至今尚未有有效的实验室检查及老年医学评估手段来实现这一目标 。

References

American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2006. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2006. Available at: http://www.cancer.org. Accessed June 19, 2006.

Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al . SEER Cancer Statistics Review1975–2000. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2003. Availableat: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000/ Accessed June 19, 2006.

Gridelli C, Perrone F, Monfardini S. Lung cancer in the elderly. Eur J Cancer, 1997, 33(14): 2313-2314.

Langer CJ, Manola J, Bernardo P, et al . Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung caner: implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(3): 173-181.

Feliu J, Martin G, Madroñal C, et al . Combination of low-dose cisplatin and gemcitabine for treatment of elderly patients with advanced nonsmall- cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2003, 52(3): 247-252.

Pereira JR, Martins SJ, Nikaedo SM, et al . Chemotherapy with cisplatin and vinorelbine for elderly patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC). BMC Cancer, 2004, 4: 69.

Sweeney CJ, Zhu J, Sandler AB, et al . Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594: a Phase Ⅱ trial in patients with metastatic nonsmall cell lung carcinoma. Cancer, 2001, 92(10): 2639-2647.

Mok T. Phase Ⅲ, randomised, open-label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC), Presented at the European Society of Medical Oncology meeting, Stockholm. Abs LBA2. 2008.

Kelly K, Crowley J, Bunn PA Jr, et al . Randomized phase Ⅲ trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol, 2001, 19(13): 3210-3218.

Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al . Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2002, 346(2): 92-98.

Rosell R, Gatzemeier U, Betticher DC, et al . Phase Ⅲ randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial. Ann Oncol, 2002, 13(10): 1539-1549.