Link Between Pregnancy Outcomes and Anticardiolipin Antibody in Subjects with Abortus İmminens

Abstract

Objective:

Abortus imminens is a critical complication observed 10-20% of all pregnant women. Subchorionic hematoma is an important parameter in the diagnosis of abortus imminens; however, it is yet to be known the exact cause of subchorionic hematoma. A relation is thought to exist between anti-cardiolipin antibodies and subchorionic hematoma. So, we hereby in this study have compared the positiveness of the anti-cardiolipin antibodies in women with and without subchorionic hematoma. We have as well examined whether there is a relation between pregnancy outcomes and anti-cardiolipin positiveness.

Methods:

The study has been planned as a case-controlled one, in which 41 women with abortus imminens and subchorionic hematoma; and 29 women with abortus imminens and without subchorionic hematoma were included and where the demographic data of those women were defined. The level of anti-cardiolipin antibodies (IgG, IgM) was measured by ELISA method.

Results:

No substantive difference has been detected between women with abortus imminens having subchorionic hematoma; and women with abortus imminens not having subchorionic hematoma in terms of age, parity and gravity. Compared to the women without subchorionic hematoma, the anti-cardiolipin antibody positiveness has been observed to be higher in the women with subchorionic hematoma in statistical terms. Furthermore, unfavorable pregnancy outcomes have been seen at a higher rate in pregnant women with positive anti-cardiolipin antibody compared to the nonpositive ones in the study.

Conclusion:

The circulating anti-cardiolipin antibody levels were found to be elevated in women with abortus imminens having subchorionic hematoma compared to those women with abortus imminens not having subchorionic hematoma and there was a relationship between anti-cardiolipin antibody and unfavorable pregnancy outcome.

Alternate abstract:

Amaç:

Düşük tehdidi (abortus imminens) tüm gebelerin %10-20’sinde görülebilen önemli bir komplikasyondur. Subkoryonik hematom abortus imminensin prognozunda önemli bir parametredir ancak subkoryonik hematomun neden oluştuğu tam olarak bilinmemektedir. Anti-kardiyolipin antikorları ile subkoryonik hematom arasında ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle bizde araştırmamızda subkoryonik hematomu olan ve olmayan abortus imminensli kadınlarda anti-kardiyolipin antikorlarının pozitifliğini karşılaştırdık. Ayrıca doğum sonuçları ile antikardiolipin pozitifliği arasında bir ilişki olup olmadığını inceledik.

Yöntemler:

Araştırmamız olgu-kontrollü bir araştırma olarak planlandı. Araştırmaya 41 subkoryonik hematomu olan kadın ve 29 subkoryonik hematomu olmayan abortus imminensli kadın dahil edildi. Araştırmaya dahil edilen kadınların demografik verileri tanımlandı. Anti-kardiyolipin antikorlarının (IgG, IgM) düzeyi ELISA yöntemi ile ölçüldü.

Bulgular:

Subkoryonik hematomu olan abortus imminensi kadınlar ile subkoryonik hematomu olmayan abortus imminensli kadınlar arasında yaş, parite ve gravite açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Subkoryonik hematomu olan kadınlarda anti-kardiyolipin antikor pozitifliği subkoryonik hematomu olmayan kadınlara göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek saptandı. Ayrıca araştırmamızda anti-kardiyolipin antikor pozitif olan gebelerde anti-kardiyolipin pozitif olmayan gebelere göre olumsuz gebelik sonuçları daha sık görüldü.

Sonuç:

Subkoryonik hematomu olan kadınlarda abortus imminensli subkoryonik hematomu olmayan abortus imminensli kadınlara göre anti-kardiyolipin pozitifliği daha sık görülmektedir ve antikardiyolipin antikor pozitifliği ile olumsuz gebelik sonuçları arasında bir ilişki vardır.

GİRİŞ

Düşük tehdidi (abortus imminens) tüm gebelerin %10-20’sinde görülebilen bir komplikasyondur. Bu olguların yaklaşık %50’sinde terapötik önlemlere rağmen abortus meydana gelir (1). Çeşitli sonografik çalışmalarda gebeliğin ilk yarısında vaginal kanaması olan olgularda tespit edilen subkoryonik hematomun abortus imminens prognozunda önemli bir parametre olduğu gösterilmiştir. Subkoryonik hematom koryon tabakasının myometriumdan ayrılması ile ekstra koryonik alanda hemoraji sonucu meydana gelir (2,3). Subkoryonik hematom birinci ve ikinci trimester kanamalarının en sık nedeni olup birçok parametrenin yanında kötü bir gebelik prognozuna işaret ettiği bilinmektedir (4). Fakat in vitro fertilizasyon (IVF) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) yöntemiyle gebe kalanlarda yapılan çalışmalarda subkoryonik hematomun bebek doğum ağırlığı dışında herhangi bir olumsuz gebelik sonucuyla ilişkisi bulunamamıştır (5).

Antikardiyolipin antikorları fosfotidik asit türevlerinden bir lipid olan kardiolipine karşı oluşan anti-fosfolipid tabiatında lgM ve lgG sınıfı immünoglobulinlerdir (6). Bu antikorlardan herhangi birinin mevcudiyetinin spontan abortus, ölü doğum, intrauterin gelişme geriliği, preeklampsi, pretem doğum, arteriyel ve venöz tromboz riskini artırdığı tespit edilmiştir (7).

Bu çalışmada subkoryonik hematomu olan abortus imminensli olgularda antikardiyolipin antikor pozitifliğinin gebelik sonuçları üzerine olan olası etkisini incelemeyi amaçladık.

YÖNTEM

Çalışmamız olgu konrollü bir araştırma olarak planlandı. Araştırmamıza 2002-2003 yılları arasında Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne düşük tehdidi nedeniyle yüksek riskli gebelik bölümüne yatırılarak takip edilen subkoryonik hematomu olan 41 gebe kadın ve subkoryonik hematomu olmayan 29 gebe kadın (kontrol grubu) olmak üzere toplam 70 olgu dahil edilmiştir.

Çalışma grubu; vajinal kanaması, ultrasonografik olarak fetal kalp aktivitesi pozitif ve subkoryonik hemoraji bulgusu olan olgulardan oluşturuldu. Kontrol grubu ise, abortus imminens olgularında, vajinal kanamanın ve ultrasonografik olarak intrauterin tek canlı gebeliğin olduğu servikal dilatasyonun olmadığı hastalardan oluşturuldu. Ancak kontrol grubundaki hastalarda sonografik olarak subkoryonik ya da retroplasental hemoraji mevcut değildi.

Bütün hastalara vajinal kanama şikayetini takip eden ilk 24 saat içerisinde ultrasonografık inceleme yapıldı. Dışlama kriterleri olarak aşağıdaki kriterler kullanıldı; kronik ve sistemik hastalığı olan (diabetes mellitus, hipertansiyon vb), çoğul gebelikler, takiplerinde fetal anomali tespit edilenler ve adneksial patoloji saptanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya katılan tüm hastaların gestasyonel yaşları, baş popo mesafesi (CRL) ve biparietal çapı (BPD) ölçümleri ile belirlendi. Ultrasonografık incelemeler yüksek riskli gebelik bölümünde General Electric Proseries^® 2000 (Japonya) ve antenatal polikliniğindeki Aloka^® SSD-1000 (Güney Kore) marka cihazlar kullanılarak yapıldı.

Otuz yedi gebelik haftasını tamamlamadan sonuçlanan gebelikler erken doğum, doğum ağırlığı gebelik haftasına göre 10. persentil altında olanlar intrauterin gelişme geriliği (IUGR), 37. haftadan önce amnion membranı rüptürü olanlar erken membran rüptürü (PROM) olarak isimlendirildi.

Çalışma ve kontrol grubundaki hastaların ön kol venlerinden 10 mL venöz kan örneği alındı. Kan örnekleri soğuk zincire uyularak, santrifüj cihazında 4000 devir/dakika hızda 10 dakika süre ile santrifüj edildi. Serumları ayrıştırıldı, hastaların antikardiolipin IgM ve IgG düzeylerini ölçmek için -20 °C’de saklandı. Antikardiyolipin lgM ve IgG TRINITY enzyme immünoassay (Amerika Birleşik Devletleri) kitleri ile tam otomatik mikro elisa cihazı ile ELISA yöntemi kullanılarak çalışıldı. ELISA yöntemi kullanılarak çalışılan; Antikardiyolipin IgM <1,1 MPLU/mL negatif; >1,1 MPLU/mi pozitif; Antikardiyolipin lgG: <1,1 MPLU/mL negatif; >1,1 MPLU/mL pozitif olarak kabul edildi. 3.09.2002/3 sayı ve tarihli Zekai Tahir Burak Eğitim Araştırma Hastanesi etik kurul onayı ile yapılmıştır.

İstatistiksel Analizler

İstatiksel analizler SPSS 10,0 paket programı kullanılarak yapıldı. Analizler için katogorik değişkenlerde ki-kare testi kullanıldı. Sayısal verilerin analizinde ise t-testi veya Mann- Whitney U testleri kullanılmıştır. P değerinin anlamlılık sınırı <0,05 olarak kabul edildi.

BULGULAR

İki grup arasındaki demografik karşılaştırma Tablo 1’ de verilmiştir. Çalışma grubumuzda (subkoryonik hematomu saptanan) 41, kontrol grubunda ise (subkoryonik hematomu olmayan) abortus imminensli 29 hasta mevcuttu. Üç hasta (2 hasta kontrol grubundan bir hasta subkoryonik hematom grubundan ) anomali ve verilerine ulaşılamaması gibi nedenlerden dolayı araştırmadan çıkarıldı. İki grup arasında yaş ortalaması, gravite ve parite sayısı, kanama miktarı ve kanama süresi açısından istatistiksel olarak bir fark saptanmadı.

Antikardiyolipin antikoru normal olan 40 hastadan 26’sı term sağlıklı gebelikle sonuçlanırken 14’si (%41,4) komplikasyonlu gebelikle sonuçlandı. Antikardiyolipin antikor pozitif olan 25 hastadan 10’u (%40) term gebelikle sonuçlanırken 15’i (%60) komplikasyonlu gebelikle sonuçlandı (Tablo 3). Her iki grup arasında komplikasyonlu gebelik açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptandı (p=0,036). Hastalar antikardiyolipin pozitifliğine göre gruplandırıldığında ise antikardiyolipin antikorları pozitif olan kadınlarda doğum komplikasyonları istatistiksel olarak anlamlı daha sık görülmüştür (p=0,031) (Tablo 2, 3).

TARTIŞMA

Abortus imminens tanılı olgularda subkoryonik hematomlu hastalarda antikardiyolipin antikor pozitifliği ile ilişkisini araştırdığımız çalışmamızda antikardiyolipin antikorlarının pozitifliğini istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptadık. Ayrıca antikardiyolipin antikor pozitifliği olan hastalarda kötü obstetrik sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek saptanmıştır.

Subkoryonik hematomun fizyopatolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır (8). Yapılan birçok çalışma subkoryonik hematomlu hastaların kötü gebelik (abortus erken doğum intrauterin gelişme geriliği gibi) sonuçlarıyla beraber bulunduğunu göstermiştir (8-10). Baxi ve Pearlstone (11) çalışmasında 5 subkoryonik hematom olgusunun otoantikorlarla ilişkisine bakılmıştır. Çalışma geç birinci trimester ve erken ikinci trimesterde kanaması olan hastalardan oluşmuştur. Hastalardan üçünün daha önce bir veya daha fazla spontan abortusu vardır. Bütün hastaların tedavi edilmeden önceki ultrasonografılerinde subkoryonik hematom belirlenmiştir. Bu hastalarda antikardiyolipin antikorda çalışılmıştır. Bu çalışmada etiyolojik faktörler arasında otoantikorların pozitifliğininde önemli olacağı belirtilmiştir. Bu otoantikorlar platelet agregasyonuna eğilimini artırıp trombozise ve/veya vaskülite neden olup subkoryonik hematom olasılığını artırmaktadır. Ayrıca bu çalışmada, Baxi ve Pearlstone (11) ultrasonografide subkoryonik hematom tespit edilen hastalarda obstetrik hikayeye bakmaksızın otoantikorların değerlendirilmesi gerektiğini belirtmektedir. Bu hastalarda eğer kötü obstetrik hikaye öyküsü ve persistan subkoryonik hematom varsa düşük doz aspirin veya kortikosteroid ile agresif biçimde tedavisini önermektedir (11). Bizde araştırmamızda antikardiyolipin antikorlarını subkoryonik hematom grubunda daha yüksek olarak saptamıştır.

Antikardiyolipin antikor prevelansı genç ve sağlıklı bireylerde %1-5’tir (12). Prevelans diğer antikorlarda olduğu gibi yaş ve var olan çeşitli kronik hastalıklarda artar. Örneğin SLE’li hastalarda antikardiyolipin antikor prevalansı %12-30’a yükselir (13). Diğer taraftan, düşük titrede antikardiyolipin antikor saptanan gebelerin bir çoğunda normal gebelik sonuçları bildirilmiştir (14).

Yapılan araştırmalarda antifosfolipidantikorlarının pozitifliği obstetrik komplikasyonların artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (15-17). Antifosfolipid antikor sendromu obstetrik fetal ölüm ve rekurren abortuslara neden olmaktadır (18). Branch ve ark. (19) antikardiyolipin IgG fraksiyonunun enjekte edildiği farelerde abortus oranının arttığını saptamışlardır. Antikorların IgG fraksiyonlarının plasentadan geçebilmesi nedeniyle patojenik etkiden bu fraksiyonun sorumlu olduğu düşünülmektedir (19). Lockwood ve ark. (18) yaptıkları çalışmada ise yüksek titrede antikadiyolipin IgG antikor reaktivitesinin geç birinci trimester, 2. ve 3.trimester fetal kayıplarda, intrauterin gelişme geriliği, preeklampsi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. Günümüzde tekrarlayan gebelik kayıbı olan hastalarda antikardiyolipin antikor pozitifliği yüksek oranda olduğu gösterilmiştir (20-22). Genel obstetrik popülasyonda antikardiyolipin antikor pozitiflik oranı %1-2 arasındadır. (Kötü obstetrik hikayesi olanlarda ise bu oran yaklaşık olarak %40’tır (22,23). Bizde araştırmamızda literatüre benzer olarak, antikardiyolipin antikoru pozitif olan hastalarda obstetrik komplikasyonları daha sık olarak bulduk.

Antikardiyolipin antikor prevelansı ıçın 1449 sağlıklı gebe kadın üzerinde yapılan bir çalışmada antikardiyolipin IgG prevalansını % 1,79, antikardiyolipin IgM prevalansını %4,3 olarak belirlemişlerdir. Bu bulgular temel alındığında antikardiyolipin antikor testinin sağlıklı gebe kadınlarda tarama testi olarak kullanılmayacağı ortaya çıkmaktadır (24). Bizim çalışmamızda antikardiyolipin antikor IgG ve antikardiyolipin antikor IgM >1,1 MPLU/mL pozitif olarak alındığında abortus imminensli hasta grubunda antikardiyolipin antikor IgG pozitifliği %29,6, antikardiyolipin antikor IgM %25,9 olarak bulduk.

Ancak diğer taraftan düşük konsantrasyondaki anti-fosfolipid antikor pozitifliği ile ilgili farklı görüşler mevcuttur. Haddow ve ark. (25) yaptıkları çalışmada düşük konsantrasyonda antikardiyolipin antikor reaktivitesi ile 16. gebelik haftasından sonra olan gebelik kayıpları arasında bir korelasyon bulamamışlardır. İnfante ve ark. (26) antifosfolipid antikorları açısından 331 spontan abortusu veya ölü doğumu olan gebe ile 993 unkomplike gebeliği incelemişler; çalışma olgularında lupus antikoagülan prevelansını %5,1 antikardiolipin antikor prevelansını %1,2, kontrol grubunda ise sırasıyla %3,8 ve %1,5 bulmuşlardır. Buna göre spontan abortus, fetal ölüm açısından komplike gebeliklerle antifosfolipid antikor prevelansı unkomplike gebeliklerden daha fazla olmadığını öne sürmüşlerdir (26).Ancak bu çalışma düşük konsantrasyonda kabul edilen antikardiyolipin antikor pozitifliği açısından eleştirilmiştir (27).

Antikardiyolipin antikor lgG pozitifliği olan subkoryonik hematomlu 9 hastadan 6’sında (%66,6) obstetrik komplikasyon gözlenirken antikardiolipin antikor lgG pozitifliği olan 8 abortus imminensli hastanın 4’ünde (%50) obstetrik komplikasyon bulundu. Antikardiyolipin antikor lgM pozitifliği olan 14 subkoryonik hematomlu hastadan 8’inde (%57,1) obstetrik komplikasyon gözlenirken antikardiyolipin antikor IgM pozitifliği olan 7 abortus imminensli hastadan 4’ünde (%57,1) obstetrik komplikasyon gözlenmiştir.

Antikardiyolipin antikor IgG pozitifliği subkoryonik hematomlu grupta abortus imminensli gruptan daha fazla obstetrik komplikasyona neden olduğunu söylemek mümkün olsa da daha fazla hasta sayısının ve bunların unkomplike gebeliklerle karşılaştırılması da bize ek bilgiler verecektir.

SONUÇ

Sonuç olarak; araştırmamızda antikardiyolipin antikor pozitifliği subkoryonik hematomlu hasta grubunda subkoryonik hematomu olmayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı. Ayrıca antikardiyolipin antikor pozitif olan hastalarda kötü obstretrik sonuçların daha yüksek olduğu görüldü.

Etik

Etik Kurul Onayı: 3.09.2002/3 sayı ve tarihli Zekai Tahir Burak Eğitim Araştırma Hastanesi etik kurul onayı ile yapılmıştır.

Hasta Onayı: Araştırmaya dahil edilen bireylerden araştırmaya gönüllü olarak katıldıklarına dair yazılı onam alındı.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Y.A., M.A., Konsept: Y.A., M.A., B.G., Dizayn: Y.A., M.A., B.G., Y.K., İ.U., Y.K.A., Veri Toplama veya İşleme: Y.A., M.A., B.G., Y.K.A., Analiz veya Yorumlama: Y.A., M.A., B.G., Y.K., İ.U., Y.K.A., Literatür Arama: Y.A., M.A., B.G., Y.K., İ.U., Y.K.A., Yazan: Y.A., M.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol 2009;2:76-83.

Liu Y, Liu Y, Zhang S, Chen H, Liu M, Zhang J. Etiology of spontaneous abortion before and after the demonstration of embryonic cardiac activity in women with recurrent spontaneous abortion. Int J Gynaecol Obstet 2015;129:128-32.

Lathi RB, Gray Hazard FK, Heerema-McKenney A, Taylor J, Chueh JT. First trimester miscarriage evaluation. Semin Reprod Med 2011;29:463-9.

Heller HT, Asch EA, Durfee SM, Goldenson RP, Peters HE, Ginsburg ES, et al. Subchorionic Hematoma: Correlation of Grading Techniques With First-Trimester Pregnancy Outcome. J Ultrasound Med 2018;37:1725-32.

Zhou J, Wu M, Wang B, Hou X, Wang J, Chen H, et al. The effect of first trimester subchorionic hematoma on pregnancy outcomes in patients underwent IVF/ICSI treatment. J Matern Fetal Neonatal Med 2017;30:406-10.

Amengual O, Atsumi T. Antiphospholipid syndrome: “the best prophet of the future”. Mod Rheumatol 2018:1-24.

Gris JC, Bouvier S, Nouvellon E, Lissalde-Lavigne G, Mercier E, Balducchi JP, et al. Antiphospholid antibodies and the risk of pregnancy complications. Thromb Res 2017;151 Suppl 1:S34-S7.

Heller HT, Asch EA, Durfee SM, Goldenson RP, Peters HE, Ginsburg ES, et al. Subchorionic Hematoma: Correlation of Grading Techniques With First-Trimester Pregnancy Outcome. J Ultrasound Med 2018;37:1725-32.

Xiang L, Wei Z, Cao Y. Symptoms of an intrauterine hematoma associated with pregnancy complications: a systematic review. PLoS One 2014;9:e111676.

Zhonghua Yi Xue Za Zhi. [Effects of subchorionic hematoma on pregnancy outcome: a meta analysis]. 2016;96:1383-5.

Baxi L, Pearlstone M. Subchorionic hematoma and the presence of autoantibodies.Am J Obstet Gynecol 1991;165:1423-4.

Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J. Autoimmun 2000.15:145-51.

Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002;346:752-63.

Harris E, Spinnato J. Should anticardiolipin test be performed in otherwise healty pregnant women? Am J Obstet Gynecol 1991;165:1272-7.

Saccone G, Berghella V, Maruotti GM, Ghi T, Rizzo G, Simonazzi G, et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol 2017;216:525.e1-525.e12.

Latino JO, Udry S, Aranda FM, Perés Wingeyer SDA, Fernández Romero DS, de Larrañaga GF. Pregnancy failure in patients with obstetric antiphospholipid syndrome with conventional treatment: the influence of a triple positive antibody profile. Lupus 2017;26:983-8.

Gris JC, Bouvier S, Nouvellon E, Lissalde-Lavigne G, Mercier E, Balducchi JP, et al. Antiphospholid antibodies and the risk of pregnancy complications. Thromb Res 2017;151 Suppl 1:S34-S7.

.Lockwood CJ, Rand JH. The immunobiology and obstetrical consecuenses of antiphospholipid antibodies. Obstet Gynecol Surv 1994;49:432-41.

Branch DW, Dudley DJ, Mitchell MD, Creighton KA, Abbott TM, Hammond EH, et al. Immunoglobulin G fractions from patients with antiphospholipid antibodies cause fetal death in BALB/c mice :A model for autoimmune loss. Am J Obstet Gynecol 1990;163:210-6.

Schreiber K, Sciascia S, de Groot PG, Devreese K, Jacobsen S, Ruiz-Irastorza G, et al. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers 2018;4:17103.

Shi H, Zheng H, Yin YF, Hu QY, Teng JL, Sun Y, et al. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies (aPS/PT) as potential diagnostic markers and risk predictors of venous thrombosis and obstetric complications in antiphospholipid syndrome. Clin Chem Lab Med 2018;56:614-24.

Chong X.L.,Murphy A. Antinuclear antibodies in sera of patients with reccurrent pregnancy westage. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1493.

Santos TDS, Ieque AL, de Carvalho HC, Sell AM, Lonardoni MVC, Demarchi IG, et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol 2017;123:78-87.

Scott JR, Rote NS, Branch DW. Immunologic aspect of recurrent abortion and fetal death. Obstet. Gynecol 1987;70:645-56.

Haddow JE, Rote NS, Dostal-Johnson D, Palomaki GE, Pulkkinen AJ, Knight GJ. Lack of an association between late fetal death and antiphospholipid antibodies measuruments in the secon trimester. Obstet Gynecol 1991;165:1308-12.

Infante-Rivard C, David M, Gauthier R, Rivard GE. Lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies and fetal loss. N Engl J Med 1991;325:1063-6.

Lockshin MD, Sammaritano LR. Antiphospholipid antibodies and fetal loss (letters). N Engl J Med 1992;326:951-2; author reply 953-4.