La géométrie, une alliée dans la recherche de médicaments contre le SARS-CoV-2

Abstract

Ces torsions stabilisées stockent de l’énergie libre qui pourra être débloquée lors d’un changement de conformation : ce sont les « sites exotiques » ressorts que Robert C. Penner a traqués. Pour ce faire, Robert C. Penner a appliqué divers outils mathématiques sur une immense collection de structures protéiques, en fait un échantillon représentatif de protéines prélevé dans une base de données (la Protein Data Bank, PDB). De là, Robert C. Penner a réussi à identifier les « sites exotiques » qu’il recherchait, ces régions cruciales dans le changement de conformation des protéines lors de l’infection.

Lorsqu’un virus infecte vos cellules, il modifie votre organisme. Mais pour ce faire, l’agent pathogène, et plus particulièrement certains de ses constituants, change aussi de forme. Un nouveau modèle mathématique repère les régions des protéines virales qui permettent ce changement de forme, révélant une nouvelle façon d’identifier des cibles potentielles pour des médicaments et des vaccins. Cette approche mathématique inédite a été appliquée avec le SARS-CoV-2.

Publiée en avril dans le Journal of Computational Biology, la méthode repère les sites des protéines virales où est emmagasinée de l’énergie dite « libre » et que des médicaments pourraient cibler. « Fait rare, ce travail est issu des mathématiques pures », explique l’auteur, le mathématicien Robert C. Penner, de l’Institut des hautes études scientifiques (IHES), à Bures-sur-Yvette, en France, et de l’université de Californie, à Los Angeles, aux États-Unis. « Il y a très peu de mathématiques pures en biologie », ajoute-t-il. « Les prédictions de l’article sont loin d’être vérifiées expérimentalement », pondère John Yin, de l’université du Wisconsin-Madison, mais il convient que l’approche a du potentiel : « Robert C. Penner aborde cette question du point de vue d’un mathématicien, mais un mathématicien très bien informé en biologie. C’est donc très rare. »

Les ressorts des protéines

La méthode de Robert C. Penner exploite l’idée que la conformation de certaines protéines virales change considérablement lorsque le virus infecte une cellule. Cette transformation dépend de l’instabilité de « sites riches en énergie libre » qui agissent comme des ressorts tendus : lorsqu’ils se relâchent, la protéine change de configuration. Robert C. Penner s’est attaché à repérer ces points « ressort », qu’il nomme « sites exotiques ».

En particulier, le mathématicien a examiné les liaisons hydrogène qui se forment entre les domaines parfois éloignés de la protéine mais qui se rapprochent quand elle se replie. Rappelons qu’une protéine est constituée d’une série d’unités, des acides aminés, reliées en une chaîne par des liaisons covalentes très stables, des liaisons peptidiques. À celles-ci s’ajoutent des liaisons plus faibles, dites « hydrogène », entre acides aminés plus ou moins distants, entraînant parfois la rotation des uns par rapport aux autres. Ces torsions stabilisées stockent de l’énergie libre qui pourra être débloquée lors d’un changement de conformation : ce sont les « sites exotiques » ressorts que Robert C. Penner a traqués.

Pour ce faire, Robert C. Penner a appliqué divers outils mathématiques sur une immense collection de structures protéiques, en fait un échantillon représentatif de protéines prélevé dans une base de données (la Protein Data Bank, PDB). Avec ses collègues, il a examiné quelque 1,17 million liaisons hydrogène pour ensuite les classer en différents types de rotation et établir la fréquence d’occurrence pour chacun.

Pour y parvenir, Robert C. Penner s’est tourné vers la géométrie. Au XIX^e siècle, le mathématicien Carl Friedrich Gauss a montré qu’il était possible de décrire de façon unique toute rotation dans l’espace tridimensionnel en précisant l’axe autour duquel cette rotation s’effectue et l’ampleur de la rotation (de zéro à 360°). Pour une protéine donnée, vous pouvez représenter chaque rotation par un vecteur dont la direction correspond à l’axe de la rotation et la longueur à l’amplitude de la rotation. Rassemblez tous les vecteurs obtenus de façon qu’ils aient la même origine, et vous obtiendrez une représentation de toutes les rotations possibles au sein de la protéine.

Un oursin de vecteurs

L’ensemble de ces flèches constitue une boule tridimensionnelle hérissée, une sorte d’oursin avec lequel on peut faire des calculs. Robert C. Penner a cartographié les différentes rotations repérées dans la PDB sur de telles boules, puis a déterminé la fréquence de chacune d’entre elles en les classant selon la densité en vecteurs dans la région qui l’entoure dans la structure. Un constat : les rotations dans les parties les moins denses de la boule sont les plus rares.

Or on a constaté que la fréquence d’une caractéristique dans une protéine est liée à une fonction de son énergie libre. Plus précisément, plus les caractéristiques sont rares, plus les énergies libres associées sont élevées. De là, Robert C. Penner a réussi à identifier les « sites exotiques » qu’il recherchait, ces régions cruciales dans le changement de conformation des protéines lors de l’infection. L’efficacité de la méthode a été testée : elle a bien repéré les sites fonctionnels déjà connus pour divers types de virus (grippe, méningoencéphalite à tiques, stomatite vésiculaire…). Mais d’autres sites inconnus jusqu’alors ont été mis au jour. Ils pourraient être des cibles prometteuses pour de nouveaux médicaments.

« Si des expériences valident les sites d'intérêt identifiés par Robert C. Penner, l’approche sera en effet prometteuse », affirme Arndt Benecke, de l’institut de biologie Paris-Seine, et collaborateur du mathématicien. « Les sites riches en énergie libre deviendraient alors automatiquement des cibles, ce qui n’est pas le cas aujourd’hui », complète-t-il. « Et tout ce que l’on imaginait de l’action d’un médicament ou d’un anticorps changerait ».

Et le SARS-CoV-2

Dans une étude publiée le 13 mai 2020, Robert C. Penner annonce avoir identifié trois « sites d’intérêt exotiques » sur la protéine S du SARS-CoV-2 à l’origine du Covid-19. Ils doivent maintenant passer sous les fourches Caudines des tests en laboratoire. « Les expérimentateurs doivent montrer que frapper ces sites libère effectivement de l’énergie libre, explique Arndt Benecke. Autre obstacle à surmonter, ces sites pourraient rester inaccessibles aux petites molécules : on doit s'assurer que ce n'est pas le cas », ajoute-t-il. Et tout éventuel traitement ciblant ces sites doit réussir aux tests habituels d’efficacité et de sécurité d’abord sur des modèles animaux, puis sur les humains.

Néanmoins, si elle fonctionne, la méthode aurait des applications sur un plus large éventail de cibles, comme les protéines de signalisation et même les prions, ces protéines mal repliées qui sont à l’origine de maladies dont celle de la vache folle. « Cela pourrait aller bien au-delà des virus », rêve Arndt Benecke.