Impact of Folate and Homocysteine Metabolism Disturbances on Brain Biochemistry and Cognitive Function

Abstract

Folate is a B vitamin that plays an essential role in normal brain/cognitive function and homocysteine/methionine (methyl) metabolism. Disturbances in folate metabolism can be either genetic or dietary. In North America and Europe, there is a high proportion of individuals that have genetic deficiencies in enzymes involved in the metabolism of folate, such as methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C>T) that results in mild MTHFR deficiency and hyperhomocysteinemia (HHcy), and methionine synthase reductase (MTRR 66A>G). The Rozen laboratory developed and characterized MTHFR-deficient and MTRR-deficient mice, respectively, that are good models of human HHcy and associated disorders. Using these mouse models, we have shown that disturbances in folate metabolism can result in disturbances in choline metabolites, since choline and folate metabolism intersect at the remethylation of homocysteine to methionine.

It was previously shown that at 3 months of age, Mtrr^gt/gt mice have memory impairment. In the first objective, we examined the consequence of Mtrr deficiency in young male mice in the cortex and hippocampus and showed disturbances in acetylcholine metabolism.

Since the mid-90's, grains and cereals have been fortified with folic acid in North America and there has been an increased consumption of vitamin supplements. This has led to higher folate intake in some segments of the general population, particularly in women of childbearing age, with some concerns about too much folate. In a second objective, we examined the effects of a high folate diet in wild-type female mice during pregnancy on offspring brain development and memory. We showed that high folate intake during pregnancy resulted in pseudo-MTHFR deficiency in mothers and offspring, and disturbances in choline/methyl metabolism. Offsping had memory impairment and embryos showed growth delay and altered brain development.

In the aging population, low folate and elevated levels of homocysteine are common and are considered risk factors for neurodegeneration and cognitive decline, particularly in Alzheimer's disease (AD). In a third objective, we used aged MTHFR heterozygote mice fed a low folate diet to provide further insight into the mechanisms by which disturbances in folate metabolism (dietary and genetic) affect the aging brain and cognitive function. Memory was assessed in these mice at 8 and 10 months of age and we showed that 10-month-old mice had short-term memory impairment, altered choline metabolism in the cortex, minor disturbances in genes involved in synaptic transmission and epigenetic modifications.

The data from this thesis suggest that folate metabolism disturbances, genetic and/or dietary can have adverse consequences on brain biochemistry and cognition in all periods of life (development, young and aging) and that the brain requires an optimal dose of folate intake for proper function.

Alternate abstract:

Le folate est crucial pour le fonctionnement du cerveau et le métabolisme de l'homocystéine et de la méthionine (incluant les réactions de méthylation). Les perturbations du métabolisme du folate peuvent être d'origine génétique ou nutritionnelle. En Amérique du Nord et en Europe, une grande proportion d'individus porte des déficiences génétiques affectant le métabolisme de l'acide folique tel que dans le locus MTHFR (677C>T), qui code pour la méthylènetétrahydrofolate réductase. Ce polymorphisme induit une déficience modérée en MTHFR ainsi que de l'hyperhomocystéinémie (HHcy). Une autre variante fréquente dans la population se trouve dans le locus de la méthionine synthase réductase ou MTRR (MTRR 66A>G). Notre laboratoire a créé et caractérisé des souris avec une mutation de Mthfr ou Mtrr, respectivement, qui constituent de bons modèles pour les variants humains, avec l'HHcy et les symptômes cliniques qui y sont associés. En utilisant ces modèles, nous avons démontré que les perturbations dans le métabolisme du folate peuvent induire des perturbations dans le métabolisme de la choline, étant donné que ces deux voies métaboliques ont en commun la reméthylation de l'homocystéine en méthionine.

Nous avons préalablement démontré que des souris âgées de 3 mois avec des mutations de Mtrr (Mtrrgt/gt) ont un trouble de mémoire. Comme premier objectif de cette thèse, nous avons examiné les conséquences d'une carence en Mtrr dans le cortex et l'hippocampe de jeunes souriceaux mâles et avons observé des perturbations du métabolisme de l'acétylcholine.

D'autre part, en Amérique du Nord, les céréales sont fortifiées en acide folique depuis deux décennies. Par surcroît, la consommation de suppléments vitaminés s'est considérablement accrue. C'est particulièrement fréquent pour les femmes planifiant une grossesse, qui en consomment dix fois plus que la dose recommandée. Ceci justifie les préoccupations au sujet d'une consommation excessive d'acide folique. Pour le second objectif, nous avons donc examiné l'effet de la consommation d'une diète riche en acide folique durant la grossesse, pour des souris femelles du type sauvage, sur le développement du cerveau et la mémoire de leur progéniture. Nous avons montré, chez ces souris, qu'une diète trop riche en acide folique induit une pseudo-carence en MTHFR chez les mères et souriceaux ainsi que des perturbations dans le métabolisme de la choline et des groupes méthyl. De plus, cette diète provoque des troubles de mémoire pour la progéniture, un retard de croissance chez les embryons et perturbe le développement du cerveau.

Dans la population vieillissante, des niveaux insuffisants de folate ainsi que des niveaux élevés d'homocystéine sont communs et sont considérés comme des facteurs de risque pour la neurodégénérescence et des détériorations cognitives, dont particulièrement la maladie d'Alzheimer (AD). Dans un troisième objectif, nous avons utilisé des souris âgées et déficientes en Mthfr (hétérozygotes), nourries d'une diète appauvrie en acide folique afin de comprendre comment les perturbations du métabolisme du folate peuvent contribuer à la neurodégénérescence et aux troubles de mémoires. Nous avons évalué la mémoire de ces souris à l'âge de 8 mois et 10 mois. Nous avons démontré qu'à 10 mois, ces souris ont un trouble de mémoire à court terme, des perturbations du métabolisme de la choline dans le cortex ainsi que des dérèglements des gènes impliqués dans la transmission synaptique ainsi que des modifications epigénétiques.

Les données de cette thèse suggèrent que des dérangements du métabolisme du folate, qu'elles soient d'origine génétiques et/ou nutritionnelles, peuvent avoir des conséquences défavorables sur la biochimie du cerveau et la cognition à tous les stades de vie (développement, jeunesse ou vieillissement) et qu'une dose optimale de folate permet un fonctionnement adéquat du cerveau.