Molecular Mechanics Method Development and Applications to Nucleic Acid Binders

Abstract

Developing new drug is a long and costly process: it takes on average more than ten years and costs over $2 billion to bring a drug to market. Drug development is a multi-disciplinary initiative involving not only chemistry and biology, but also pharmacology, toxicology, biophysics, computer and data science, to name a few. The development of artificial intelligence has nowadays lead to a revolution in many areas, and pharmaceutical industry is not an exception. The use of computational techniques to aid drug discovery started decades ago and participated in many aspects of drug discovery, such as proposing novel drugs by virtually screening molecular libraries, as well as predicting toxicity, solubility and stability. Scientists keep developing efficient and accurate computational tools and apply them in drug discovery projects as a regular routine in order to shorten the development time and reduce the cost of production. In this thesis, my research on both the development of computational chemistry methods and applications to a drug discovery project is described.

My research is related to computer-aided structure-based drug design. This type of approaches requires detailed 3D structural information of a drug target like nucleic acids, and predicts the potentially active molecules through a virtual evaluation of binding between ligands and targets. This can be done for example by computing the binding energies. One time-efficient way is to model atoms as spheres and compute the interactions based on classical mechanics with predefined functions and parameters, referred to as molecular mechanics (MM). The first part of the thesis aims to explain how a series of platinum (II) complexes bind to a set of DNA G-quadruplex structures through a MM-based simulation. This part of the study reveals a common limitation of using MM in the modeling of novel molecules: although parameters for common molecular fragments have been developed, parameters describing structurally new molecules are always not available. Additional effort is required from the user to develop such parameters, which requires time and computing resources. In the rest of the thesis, this problem was addressed by systematically developing MM parameters based on quantifying chemical principles. Sterics, hyperconjugation, inductive and resonance effects have been qualitatively utilized for decades to rationalize experimental observations. As a proof-of-concept, we have demonstrated that hyperconjugation is a major contributor to the conformational energy and can be computed from atomic properties on-the-fly. A method called H-TEQ (Hyperconjugation for Torsional Energy Quantification) was developed. Next, the effect of hyperconjugation from lone pairs was studied and an updated version of H-TEQ, able to compute hyperconjugation for all types of saturated molecules, was developed. Lastly, the effect of conjugation was quantitatively studied, with the aim of developing a method to also cover conjugated molecules.

Alternate abstract:

Le développement de nouveaux médicaments est un processus long et coûteux: cela prend, en moyenne, plus de dix ans et demande un investissement de plusieurs milliards de dollars pour amener un médicament sur le marché. La conception de médicaments est une initiative multidisciplinaire, incluant non seulement la chimie, mais aussi la biologie, la pharmacologie, la toxicologie, la biophysique, l’informatique et la science des donnés, pour n’en nommer que quelques-unes. De nos jours, le développement de l’intelligence artificielle a conduit à une révolution dans de nombreux domaines, l’industrie pharmaceutique n’étant pas une exception. L’utilisation de méthodes informatiques pour appuyer le développement de médicaments a commencé il y a plusieurs décennies et est impliquée dans plusieurs aspects, comme la proposition de nouveaux médicaments par criblage virtuel de librairies moléculaires ou encore la prédiction de la toxicité, de la solubilité et de la stabilité. Les scientifiques continuent de développer des outils informatiques efficaces et prédictifs qu’ils appliquent quotidiennement dans des projets de conception de nouvelles molécules thérapeutiques afin de réduire le temps et les coûts associés a la découverte de nouvelles thérapies. Dans cette thèse, ma recherche sur le développement de méthodes en chimie informatique et leurs applications dans des projets pour la découverte de nouveaux médicaments est décrite.

Ma recherche, est reliée à la conception assistée par ordinateur de médicaments basée sur la structure moléculaire. Ce type de technique nécessite des informations structurales en trois dimensions de cibles médicamenteuses, comme les acides nucléiques, et prédit la potentielle activité de molécules à travers l’évaluation de liaisons virtuelles entre les ligands et les cibles. Par exemple, ceci peut être effectué en calculant par ordinateur les énergies de liaison. Une méthode efficace pour gagner du temps est de modéliser les atomes comme des sphères et de calculer les interactions en utilisant les lois de la mécanique classique avec des fonctions et des paramètres prédéfinis, une approche nommée mécanique moléculaire (MM). L’objectif de la première partie de cette thèse est d’expliquer comment une série de complexes de platine (II) se lie à un ensemble de structures d’ADN G-quadruplex à travers une simulation basée sur la MM. Cette partie de l’étude révèle une limitation commune de l’utilisation de la MM dans la modélisation de nouvelles molécules : bien que les paramètres pour les fragments moléculaires communs aient été développés, les paramètres décrivant structurellement de nouvelles molécules ne sont toujours pas disponibles. Des efforts supplémentaires de la part de l’utilisateur sont nécessaires afin de développer de tels paramètres qui requièrent du temps et des ressources informatiques. Dans le reste de la thèse, ce problème a été abordé en développant symétriquement des paramètres de MM basés sur la quantification des principes chimiques tels que l’encombrement stérique, l’hyperconjugaison, les effets inductifs et de résonance souvent utilisés de façon qualitative pour rationaliser des observations expérimentales. Comme preuve de ce concept, nous avons démontré que l’hyperconjugaison est le contributeur majoritaire de l’énergie conformationnelle et peut-être calculé par ordinateur directement à partir de propriétés atomiques. Une méthode appelée H-TEQ (Hyperconjugation for Torsional Energy Quantification) a été développée. Par la suite, l’effet de l’hyperconjugaison à partir des paires libres a été étudiée et une version améliorée de H-TEQ, capable de calculer l’hyperconjugaison de tous les types de molécules saturées, a été développé. Finalement, l’effet de la conjugaison a été quantitativement étudiée, ayant pour objectif de développé une méthode couvrant également les molécules conjuguées.