Hepatit B'ye Bağlı Kronik Karaciğer Hastalığında Safra Kesesi Motilitesinin Değerlendirilmesi

Abstract

The gallbladder and antrum wall thickness, postprandial gallbladder volumes and ejection fractions were measured by abdominal ultrasonography, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes after the test meal. Conclusion: Increased gallbladder wall thickness and decreased motility were found in chronic liver disease. In gallbladder hypomotility and bladder wall thickening, decreased reserve due to liver failure associated with portal hypertension, hypoalbuminemia, and bile stasis are known important causes. Açlık hacmi Minimal reziüel volum (RV): Test yemeǧi sonrası en küçük volüm Ejeksiyon fraksiyon (EF):1-(RV/FV)X100) Boşalan kısmın altındaki alan(AUC) ( % 90.dk daki FV) Elipsoid formulle safra kesesi hacmi: (n / 6) x L x H x W (L:length H:height W:width) Test yemeǧi olarak 375 kcal, %26 karbohidrat, %19 protein, %55 yaǧ içeren gıdalardan oluşan yemek verildi (2.5 dilim light ekmek, 4 adet sade tam yaǧlı peynir, 5 gr (1/2 paket) tereyaǧı, 3 adet zeytin, 1 adet kutu meyve suyu). İstatiksel Analiz Veriler SPSS (Statistical Packages of Social Sciences, SPSS for Windows, Version 15.0, Chicago, IC, USA) paket programı ile analiz edildi.

Headnote

Geliş: 25.01.2021; Revizyon: 30.03.2021; Kabul Tarihi: 04.04.2021

Öz

Amaç: Çalışmamızda hepatit B'ye baǧlı kronik karaciǧer hastalarında portal hipertansiyonla ilişkili faktörlerin safra kesesi duvar kalınlıǧı ve motilitesi üzerindeki etkilerine bakıldı. Aynı zamanda antrum duvar kalınlıǧı ve mide motilitesi üzerindeki etkilerine bakılması amaçlandı.

Yöntemler: Çalışmaya portal hipertansiyon bulguları olmayan 10 hasta kontrol, portal hipertansiyon gelişmiş 20 hasta olgu grubu olarak alındı. Batın ultrasonografiyle açlık, test yemeǧi sonrası 15.dk, 30.dk, 60.dk, 90.dk, 120.dk safra kesesi ve antrum duvar kalınlıǧı, postprandiyal safra kesesi volümleri ve ejeksiyon fraksiyonları ölçüldü.

Bulgular: Hastaların 15'i Child Pugh A (%50), 10'u Child Pugh B (%35), 5'i Child Pugh C (%15) olarak sınıflandırıldı. Her iki grupta zamanla safra kesesi ejeksiyon fraksiyon oranlarının arttıǧı, safra kesesi volümlerin de azalma olduǧu gösterildi. Sirozlu hastaların safra kesesi duvar kalınlık deǧişimi kontrol grubuna göre 30 ve 90. dk' larda istatistiksel anlamlı ölçüde arttıǧı gösterildi. Sirozlu hastalarda antrum duvar kalınlıǧındaki deǧişim oranının 15, 30. ve 120. dakikalarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttıǧı gösterildi.

Sonuç: Kronik karaciǧer hastalıǧında safra kesesi duvar kalınlıǧında artma ve motilitesinde azalma olduǧu saptandı. Bu sonuçlardan portal hipertansiyonun tek başına sorumlu olmadıǧı gösterildi. Portal hipertansiyon olan ve olmayan kronik karaciǧer hastalarında safra kesesi hipomotilitesi yönünden bir fark olmadıǧı saptandı. Safra kesesi hipomotilitesi ve kese duvar kalınlaşmasında portal hipertansiyonla ilişkili karaciǧer yetmezliǧine baǧlı rezervin azalması, hipoalbuminemi, safra stazı bilinen önemli nedenlerdir. Ancak portal hipertansiyon dışı nörohumoral faktörlerin de sorumlu olabileceǧini düşündürdüǧünden bununla ilgili ileri çalışmaların yapılması gerektiǧini düşünmekteyiz.

Anahtar kelimeler: Safra kesesi motilitesi, portal hipertansiyon, ultrasonografi

Abstract

Objective: In our study, the effects of factors related to portal hypertension on gallbladder wall thickness and motility in chronic liver patients due to hepatitis B were investigated. At the same time, it was aimed to investigate the effects on antrum wall thickness and stomach motility.

Method: 10 patients without portal hypertension findings were included in the study as control and 20 patients with portal hypertension were included as the case group. The gallbladder and antrum wall thickness, postprandial gallbladder volumes and ejection fractions were measured by abdominal ultrasonography, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes after the test meal.

Results: 15 of the patients were classified as Child Pugh A (50%), 10 as Child Pugh B (35%), 5 as Child Pugh C (15%). It was shown that ejection fraction rates increased and gall bladder volumes decreased in time in both groups. It was shown that gallbladder wall thickness change in cirrhotic patients increased statistically significantly at 30 and 90 minutes compared to the control group. It was shown that the rate of change in antrum wall thickness in patients with cirrhosis significantly increased at 15, 30 and 120 minutes.

Conclusion: Increased gallbladder wall thickness and decreased motility were found in chronic liver disease. It has been shown that portal hypertension alone is not responsible from these results. It was found that there was no difference in terms of gall bladder hypomotility in chronic liver patients with and without portal hypertension. In gallbladder hypomotility and bladder wall thickening, decreased reserve due to liver failure associated with portal hypertension, hypoalbuminemia, and bile stasis are known important causes. However, we think that further studies should be carried out, as it suggests that neurohumoral factors other than portal hypertension may also be responsible.

Keywords: Gallbladder motility, portal hypertension, ultrasonography.

GİRİŞ

Kronik hepatit, karaciǧerin altı aydan uzun süren kronik enflamatuar reaksiyonu olarak tanımlanır. Asemptomatik taşıyıcılık, kronik hepatit, siroz, hepatosellüler karsinoma kadar ilerleyen geniş bir klinik seyir izlenir. Siroz, karaciǧer parankim dokusunun kaybı, rejenerasyon nodüllerinin oluşumu ile karakterize, klinik olarak hepatosellüler yetmezlik ve portal hipertansiyon bulguları ile seyreden kronik, ilerleyici enflamatuar bir hastalıktır1,2. Kronik karaciǧer hastalıǧında safra kesesi motilitesi azalır3. Kronik karaciǧer hastalıǧında safra taşı görülme sıklıǧı genel popülasyona göre artmıştır. Bozulmuş safra kesesi boşalması bu hastalarda artmış kese taşı sıklıǧına neden olur. Karaciǧer rezervinin azalması, portal hipertansiyon, safra duktuslarının hasar görmesi, intravasküler hemoliz gibi birçok faktör safra taşı oluşumunda ve kese motilitesinin azalmasında önemli rol alır. Fakat bu hastalarda safra kesesi motilitesindeki bozulmanın mekanizması net olarak açıklanamamıştır4. Çalışmamızda kronik hepatit B (Kr. HBV) hastalarında portal hipertansiyona baǧlı gelişen faktörlerin (asit, splenomegali, portal gastropati, varis, portal ven çapı, portal hemodinamik parametreleri vb.) safra kesesi motilitesi, antrum duvar kalınlıǧı ve motilitesi üzerine etkilerine bakılması amaçlandı.

YÖNTEMLER

Çalışmaya kronik hepatit B tanısıyla izlenen toplam 30 hasta alındı. Portal hipertansiyon bulguları olmayan 10 hasta kontrol, portal hipertansiyon gelişmiş 20 hasta olgu grubu olarak alındı. Diabetes mellitüs, obezite, hiperlipidemi, gastrik ya da ileal rezeksiyon, malignite, kalp yetmezliǧi, pankreatit, gebe, safra kesesinde taş-malformasyon ve polip olanlar çalışma dışı bırakıldı. 28/01/2011 tarihinde Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi İçhastalıkları Anabilimdalı etik kurul onay numarası 0015 alındı. Portal hipertansiyon ve siroz tanıları klinik, laboratuar, radyolojik deǧerlendirme ile konuldu. Çalışmaya alınanlara gönüllü onam formu imzalatıldı. 3.5 MHz convex probe LOGIQ 200 ultrasonografi cihazı kullanıldı. Saǧ üst kadranda subkostal, vertikal ve horizontal pozisyonlarda safra kesesi volümleri, kese duvar kalınlıǧı, uzunluǧu, genişliǧi, derinliǧi ölçüldü. Safra kesesi volümü hesaplanmasında unik silindir ve elipsoid metod kullanıldı4.

Hacim=0.196x(Anteroposterior çap+derinlik)2 xmaksimum uzunluk

FV: Açlık hacmi

Minimal reziüel volum (RV): Test yemeǧi sonrası en küçük volüm

Ejeksiyon fraksiyon (EF):1-(RV/FV)X100)

Boşalan kısmın altındaki alan(AUC) ( % 90.dk daki FV)

Elipsoid formulle safra kesesi hacmi: (n / 6) x L x H x W

(L:length H:height W:width)

Test yemeǧi olarak 375 kcal, %26 karbohidrat, %19 protein, %55 yaǧ içeren gıdalardan oluşan yemek verildi (2.5 dilim light ekmek, 4 adet sade tam yaǧlı peynir, 5 gr (1/2 paket) tereyaǧı, 3 adet zeytin, 1 adet kutu meyve suyu).

İstatiksel Analiz

Veriler SPSS (Statistical Packages of Social Sciences, SPSS for Windows, Version 15.0, Chicago, IC, USA) paket programı ile analiz edildi. Yaş, cinsiyet deǧişkenleri kullanıldı. İstatistik analizinde kesikli deǧişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi, sürekli deǧişkenlerin karşılaştırılmasında ise MannWhitney U testi kullanıldı. Analiz sonuçları Ort±SD olarak belirtildi. P<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.

BULGULAR

Hastaların 10'u (%33.3) portal hipertansiyon belirtisi olmayan kronik hepatit B ve 20'si (%66.7) ise portal hipertansiyon gelişmiş karaciǧer sirozu olanlardan oluşmaktaydı. Tüm hastaların 21'i (%70) erkek, 9'u (%30) kadındı. 10 kronik hepatit B hastasının 5'i (%50) erkek, 5'i (%50) kadın ve 20 karaciǧer sirozu hastasının 16'sı (%80) erkek, 4'ü (%20) kadındı. Tüm hastaların ortalama yaşı 51 ± 13 yıl, 10 kronik hepatit B hastası, 27-62 yıl (ortalama yaş: 40 ± 12 yıl), 37-76 yaş arası 20 siroz hastası (ortalama yaş: 56 ± 11) idi. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0.001). Kronik hepatit B ve karaciǧer sirozu olan hastalar abdominal ultrason ve portal doppler ultrason bulguları ile karşılaştırıldı. Kronik hepatit B hastalarının hiçbirinde asit saptanmazken, karaciǧer siroz grubundaki 9 hastada asit görüldü. Dalak boyutu kronik hepatit B'li hastalarda 108 ± 10 cm, karaciǧer sirozlu hastalarda 151 ± 14 cm olarak ölçüldü. Kronik hepatit B'li hastalarda portal ven çapı 11,2 ± 1,6 mm, karaciǧer sirozlu hastalarda 13,4 ± 1,8 mm; sol gastrik ven çapları sırasıyla 7 ± 0.4 mm, 8.6 ± 1.3 mm; IMV çapları sırasıyla 7.6 ± 0.6 mm, 8.8 ± 0.9 mm; SMV çapları sırasıyla 8.1 ± 0.8 mm ve 9.4 ± 0.9 mm olarak ölçüldü. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterildi (p=0.001) Hastaların 15'i Child Pugh A (%50), 10'u Child Pugh B (%35), 5'i Child Pugh C (%15) olarak sınıflandırıldı. Safra kesesi duvar kalınlıǧı, uzunluǧu, yüksekliǧi, genişliǧi ve mide duvar kalınlıǧı 12 saatlik açlık sonrası 0. dakika, standart test yemeǧinden sonra 15. dakika,30.dakika,60.dakika,90.dakika, 120.dakika olarak ölçüldü (Tablo I, Tablo II)10. Ejeksiyon fraksiyon (EF) oranlarının zamanla arttıǧı ve her iki grupta da istatistiksel olarak anlamlı olmadıǧı gösterildi (p> 0,05) (Tablo III). 15, 30 ve 60. dakikalarda benzer bir artış gözlendi. 60-90. dakikalarda EF deǧerlerindeki artışının grup 1 de grup 2'ye göre daha anlamlı olduǧu belirlendi. Her iki grup arasındaki EF deǧerlerinde maksimum farkın 90. dakikada olduǧu görüldü. 90-120. dakikalarda grup 1'de grup 2'ye göre EF deǧerlerinde daha fazla azalma olduǧu belirlendi. Sirozlu hastalarda antrum duvar kalınlıǧındaki deǧişim oranının 15, 30. ve 120. dakikalarda istatistiksel olarak

anlamlı şekilde arttıǧı gösterildi (Tablo IV). 60. ve 90. dakikalarda iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Sirozlu hastalarda safra kesesi duvar kalınlıǧındaki deǧişikliǧin test yemeǧinden 30. ve 90. dakikada kontrol grubuna göre anlamlı arttıǧı gösterildi (P <0.05) (Tablo V). 15, 60. ve 120. dakikalarda iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Bazal safra kesesi ve antrum duvar kalınlıkları karşılaştırıldıǧında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P> 0.05).

TARTIŞMA

Kronik hepatit B enfeksiyonu karaciǧer sirozunda halen en sık nedendir4,12,13,14. Karaciǧer sirozunda karaciǧer hemodinamik deǧişikliklerinin tesbiti erken tanı ve progresyonunun izlenmesinde önemli yeri vardır. Çalışmamızda kronik karaciǧer hastalıǧında safra kesesi duvar kalınlıǧı, volüm ve ejeksiyon fraksiyonlarındaki deǧişimlerin portal hipertansiyon bulgularıyla ilişkisine bakıldı. Çalışmamızda safra kesesi volümlerinin bazale göre anlamlı azalmalar gösterdiǧi saptandı. Gürbüz AK. ve ark.'larının yaptıǧı çalışmada ise sirotik, nonsirotik ve kontrol grupları karşılaştırılmış ancak safra kesesi volümleri arasında istatistiksel anlamlı fark izlenmemişti5. Bu sonuçlarla safra kesesi boşalmasının azalmasında siroza baǧlı gelişen safra kanal hasarı, karaciǧer rezervinin azalması ve nörohumaral faktörlerin sorumlu olduǧu düşünülmektedir. Sirozun evresi ilerledikçe kontraktilitede aynı oranda azalır5,6,15. Everson GT. ve ark.'larının aksine, çalışmamızda sirozlu olgularda kontrol grubuna göre safra kese volümünde lineer tarzda ancak daha fazla oranda azalma olduǧu saptandı7,16. Baki AH. ve ark.'larının yaptıǧı çalışmada sirozlu hastalarda postprandiyal 15, 30, 60. dk larda safra kesesi volümlerinin anlamlı ölçüde küçüldüǧü saptanmışken, bazal ve postprandiyal 90. dk.'da ise iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. Chung-Pin Li. ve ark.'larının yaptıǧı çalışmada bazal ve postprandiyal safra kesesi volümleri ilk 45 dakika süresi içinde benzer olarak ölçülmüş. 60. dakikadan sonra sirotik grupta refilling saǧlıklı kontrol grubuna göre daha yavaş olduǧu gösterilmiştir. Ayrıca aynı çalışmada taşlı sirotik hastalarda taşsız sirotik hasta grubuna göre daha yavaş refilling olduǧu gösterilmiştir8. Çalışmamızda safra kesesi ejeksiyon fraksiyonunun (SKEF) deǧişimi incelendiǧinde 15-30-60. dakikalarda her iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmazken, 60-90. dakikalarda yapılan karşılaştırmada, aynı zaman dilimindeki sirotik grupta SKEF'nun daha az olduǧu ancak istatistiksel olarak anlamlı olmadıǧı saptandı. Bu durum sirotiklerde safra kesesi kasılma evresinin daha uzun sürmesiyle ilişkili olabilir. 90-120. dakikalarda safra kesesi boşalması ve refillingi (yeniden dolma) karşılaştırıldıǧında nonsirotik grupta SKEF'nun daha yüksek olduǧu ancak istatistiksel olarak anlamlı olmadıǧı gösterildi. Gürbüz Ak. ve ark.'larının yaptıǧı çalışmada da sirotik, nonsirotik ve kontrol grupları karşılaştırılmış. Ortalama ve maksimum SKEF'ları arasında istatistiksel anlamlı olmadıǧı gösterilmişti. SKEF' nun zamana göre deǧişimi incelendiǧinde 30, 35, 40.dakikalarda aynı zaman dilimindeki kontrollere göre anlamlı bir fark olmadıǧı 45 ve 50.dakikalarda ise SKEF'nun aynı zaman dilimindeki kontrollere göre anlamlı yüksek olduǧu tesbit edildi11. Bu durum sirotik hastalarda safra kesesi gevşeme fonksiyonu ve safra kesesi refillinginin yavaşladıǧı ve kasılma evresinin uzadıǧı şeklinde deǧerlendirildi. Bununla beraber litogenesis ve taş sıklıǧında da artış olduǧu gösterildi9. Çolak Y. ve ark.'larının NAFLD'lı hastalarda yaptıǧı çalışmada da benzer şekilde safra kesesi duvar kalınlıǧında artma, safra kesesi motilitesinde bozulma olduǧu gösterildi11. Safra kesesi hipomotilitesi ve duvar kalınlık artışında portal hipertansiyon sonucu oluşan hipoalbuminemi ve venöz konjesyon nedeniyle oluşan submukozal ödem ve yapısal deǧişiklikler de önemli rol oynar. Siroz evresi ilerledikçe kese hipokontraktilitesinin arttıǧı gösterilmiştir. Böylece portal HT klinik olarak gelişmeden önce kese duvar kalınlaşmasının olduǧu düşünülebilir10. Fizyolojik olarak yaǧlı yemekten yaklaşık 30 dakika sonra vagal uyarı, kolesistokinin (CCK), gastrin, glukagon, sekretin salınımı ile safra kesesi kontraksiyonu ve boşalması saǧlanmaktadır7,17,18. Postprandiyal kese gevşemesindeki gecikme, gastrik boşalmanın yavaş olması ve sonuçta CCK salınımının geç olması, karaciǧer parankim hasarı nedeniyle CCK metabolizmasının yavaşlaması ve kan CCK düzeylerinin uzun süre yüksek seyretmesi, azalmış safra sekresyonu gibi faktörlere baǧlı olabilir8,19. Sirozlu hastalarda safra kesesi motilitesiyle ilgili farklı sonuçlar çıkmasının nedeni kullanılan test yemeǧi içeriǧindeki farklılıklara, safra kesesi taşı bulunan vakaların çalışmaya alınıp alınmamasına, birlikte mide boşalmasını ve CCK salınımını engelleyecek gastrik lezyonların bulunup bulunmamasına baǧlı olduǧu düşünülebilir9. Ayrıca NO, substans P, Östrojen gibi humoral faktörlerin azalmış kese motilitesinde önemli rol aldıǧı düşünülmektedir. Safra kesesi hipomotilitesinde VIP, somatostatin, glukagon, PP, NO gibi intestinal peptidlerin artması, otonom nöropati ve safra kesesi düz kas relaksasyonu yaparak etki göstermektedir10,19,20. Ancak çalışmamızda teknik yetersizlikler yüzünden bu faktörlerin düzeylerine bakılamamıştır. Sonuç olarak, kronik karaciǧer hastalıǧında safra kesesi hipomotilitesinde portal hipertansiyonla ilişkili bulguların tek neden olmadıǧı gösterildi. Özellikle portal hipertansiyon dışı nörohumoral faktörlerin etkilerini göstermeyi amaçlayan daha ileri araştırmaların yapılmasının gerekli olduǧunu düşünmekteyiz.

Etik Kurul Kararı: 28/01/2011 tarihinde Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi İçhastalıkları Anabilimdalı etik kurul onay numarası 0015 alındı.

Çıkar Çatışması Beyanı: Yazarlar çıkar çatışması olmadıǧını bildirmişlerdir.

Finansai Destek: Bu çalışma her hangi bir fon tarafından desteklenmemiştir.

Declaration of Conflicting Interests: The authors declare that they have no conflict of interest.

Financial Disclosure: No financial support was received.

Sidebar

Yazışma Adresi / Correspondence: Elif Tuǧba Tuncel, Manisa Şehir Hastanesi Gastroenteroloji Bölümü, Manisa, Türkiye e-mail: [email protected]

References

KAYNAKLAR

1.Sonsuz A. Karaciǧer Sirozunun Etiyolojisi Ve Patogenezi. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dergisi 2002; 28: 87-91.

2. Ökten A. Türkiyede Kronik Hepatit, Siroz, Hepatosellüler Karsinoma Etiyolojisi. Güncel Gastroenteroloji 2003; 7: 187-91.

3. C.-H. Kao, J.-F. Hsieh, S.-C. Tsai et al. Evidence Of Impaired Gallbladder Function In Patients With Liver Cirrhosis by Quantitative Radionuclide Cholesintigraphy. American Journal of Gastroenterology 2000; 95: 5: 1301-3.

4. Jazrawi RP. Measurement Of Gallbladder Motor Functions. An overview, Dig Liver Dis 2003; 35 (suppl 3) : 51-5.

5. Gürbüz AK, Öztürk R, Yazgan Y, et al. The Relation Between Gallbladder Motility, Autonomic Neuropathy and Corrected QT Interval in Chronic Liver Disease. The Turkish Journal Gastroenterology 1999; 10: 3: 221-6.

6. Li CP, Hwang SJ, Lee FY, Chang FY, et al. Evaluation Of Gallbladder Motility in Patients With Liver Cirrhosis: Relationship To Gallstone Formation. Dig Dis Sci 2000; 45: 1109-14.

7. Everson GT, Nemeth A, Kouıourian S, et al. Gallbladder function is altered in sickle cell hemoglobinopathy. Gastroenterology 1989; 96: 1307-16.

8. Chung-Pin Li, Shınn-Jang Hwang, et al. Valuation of Gallbladder Motility in Patients with Liver Cirrhosis Relationship to Gallstone Formation, Digestive Diseases and Sciences 2000;45;6:11091114.

9. Baki A.H, Arslan M, Şengün A, et al. The Ultrasonographic Evaluation of Postprandial Gallbladder Motility in Cirrhotic Patients. Endoskopi Dergisi 1997; 8; 2: 65-8.

10. Chawla A, Puthumana L, et al. Autonomic dysfunction and cholelithiasis in patients with cirrhosis. Dig Dis Sci 2001; 46: 495-8.

11. Çolak Y, Bozbey G, Erim T. Impaired Gallbladder Motility and Increased Gallbladder Wall Thickness in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Neurogastroenterol Motil 2016; 22: 3.

12. Başyiǧit S, Asiltürk Z, Sapmaz F, et al. Hepatitis B virus is still the most common etiologic factor of liver cirrhosis: Results from a single center in Turkey. Dicle Med. Journal 2015; 42: 416-21.

13.Shepard CW, Simard EP, Finelli L, et al. Hepatitis B Virus Infection: Epidemiology and Vaccination Epidemiol Rev. 2006; 28; 112-25.

Tıp Eǧitimi Etkinlikleri, Türkiyede Sık Karşılaşılan Hastalıklar 2, Sempozyum Dizisi 2007; 58: 99-110.

15. Heidelbaugh JJ, Bruderly M. Cirrhosis And Chronic Liver Failure: Part I. Diagnosis and Evaluation. Am Fam Physician, 2006; 74: 756-62.

16. Mark F, Lawrence S, Lawrence J, et al. Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Diseases, 9.edition, Volum 2, Section 9, Chapter 90, Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding; 2010; 1489-91.

17. Cichoz-Lach H, Celinski K, Slomka M, et al. Pathophysiology Of Portal Hypertension. Physiol Pharmacol, 2008; 59: 231-8.

14.Sonsuz A. Karaciǧer Sirozunda Hasta Takibi Ve Klinik Sorunlar, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli

18. Schuppan D, Afdhal NH. Liver Cirrhosis. Lancet 2008; 371: 838-51.

19. Acalovschi M, Dumitrascu D.L, Nicoara C.D "Gallbladder Contractility In Liver Cirrhosis, Comparative Study In Patients With And Without Gallbladder Stones" Digestive Diseases and Sciences, 2004; 49: 1: 17-7.

20. Massimiliano L, Salvatore T, Bucceri AM, Ultrasonographic Study of Gallbladder Wall Thickness and Emptying In Cirrhotic Patients Without Gallstones, Hindawi Publishing Corporation Gastroenterology Research and Practice, 2009, Article ID 683040.