Prédiction expérimentale de mutants résistants aux inhibiteurs chez la β-lactamase BlaC de Mycobacterium tuberculosis

Abstract

La β-lactamase BlaC est l'enzyme responsable de la résistance intrinsèque de Mycobacterium tuberculosis (TB) aux traitements antibiotiques à noyau β-lactame. Un espoir de traitement de l'infection est survenu avec la combinaison ampicillineclavulanate (combinaison β-lactame-inhibiteur de β-lactamase ), active contre les deux types de souches répertoriées de TB selon leur réponse aux traitements antibiotiques utilisés habituellement contre TB : multi-résistantes (MDR) et fortement-résistantes (XDR). D'après les données de la littérature et l'évolution moléculaire observée chez les autres β-lactamases de classe A, nous avons ciblé plusieurs résidus à muter afin de prédire l'apparition de résistance à cette combinaison, et plus spécifiquement au clavulanate chez TB (profil de résistance aux inhibiteurs,lR). Nos résultats montrent que BlaC aura fortement intérêt à acquérir des mutations évolutives, afin de conserver son activité protectrice pour son hôte, entraînant ainsi un échec clinique une fois cette combinaison introduite en milieu médical. Les mutations les plus avantageuses se trouvent à être S130G, R220S et K234R, toutes trois étant très présentes dans le chemin évolutif des homologues de BlaC de classe A. En complément à ces travaux, un autre profil évolutif, spécifiquement dirigé contre les β-lactames a été étudié et a démontré que BlaC, une β-lactamase à large spectre, n'aurait pas d'avantage évolutif aussi prononcé que pour le profil IR à muter en ce sens. Par conséquent, nos résultats sont les premiers à démontrer que le comportement évolutif envers le clavulanate de BlaC risque d'être similaire à celui de ses homologues dès que la combinaison β- lactame/inhibiteur sera utilisée en clinique.

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The β-lactamase BlaC is the enzyme responsible for the intrinsic resistance of Mycobacterium tuberculosis (TB) to antibiotic treatments with a β-lactam nucleus. A hope of treating the infection has arisen with the ampicillinclavulanate combination (β-lactam-β-lactamase inhibitor combination), active against the two types of listed strains of TB according to their response to the antibiotic treatments usually used against TB: multi- resistant (MDR) and highly resistant (XDR). Based on data from the literature and the molecular evolution observed in other class A β-lactamases, we targeted several residues to be mutated in order to predict the appearance of resistance to this combination, and more specifically to clavulanate in TB (inhibitor resistance profile, lR). Our results show that BlaC will have a strong interest in acquiring evolutionary mutations, in order to retain its protective activity for its host, thus leading to clinical failure once this combination is introduced into the medical environment. The most advantageous mutations are found to be S130G, R220S and K234R, all three being very present in the evolutionary path of BlaC class A homologs. In addition to this work, another evolutionary profile, specifically directed against β-lactams was investigated and demonstrated that BlaC, a broad-spectrum β-lactamase, would not have as pronounced an evolutionary advantage as for the IR profile to mutate in this direction. Therefore, our results are the first to demonstrate that the evolutionary behavior towards clavulanate of BlaC is likely to be similar to that of its homologues once the β-lactam/inhibitor combination is used in the clinic.