Content area
Abstract
A daganatos megbetegedések világszerte a vezető halálokok közé tartoznak. A rákos elváltozások genetikai eredetű betegségek, amelyeket az ezekre hajlamosító gének bizonyos mutáció okoznak. Ezeknek a mutációknak a felhalmozódása malignáns transzformációhoz és a tumorsejtek klonális expanziójához vezet. A daganatos elváltozásokat gyakran hasonlítják a darwini evolúcióhoz, mivel bizonyos génekben a bekövetkező változások, mint például az onkogének aktiváló, vagy a tumorszupresszorok inaktiváló mutációi, szelektív előnyt biztosítanak a tumorsejt számára. Daganatonként átlagosan 2-8 driver mutáció azonosítható, tehát olyan genetikai változás, amely szelektív előnyt jelent a sejt számára. Ezek a mutációk lehetnek csíravonal eredetűek, amelyek tovább öröklődhetnek generációról generációra, de spontán, szomatikus sejtekben, de novo is megjelenhetnek. A tumorokban jelenlévő driver mutációk azonosítása rendkívül fontos a hatékony, személyre szabott terápia szempontjából. A BRCA tumorszupresszor gének kulcs szerepet töltenek be a genom integritásának fenntartásában, így az ezekben a génekben megjelenő mutációk komoly következményekkel járhatnak, kiemelt szerepet játszanak az emlő és petefészek daganatok kialakulásában.
DNS-ünkben nap, mint nap keletkeznek sérülések az azt érő külső, illetve belső károsító ágensek hatására. Az ezekkel szembeni védelem és a genom stabilitásának megőrzése érdekében alakult ki egy komplex jelátviteli útvonal hálózat (DDR), amely képes a hiba azonosítására, javítására, illetve szükséges esetben a sejtciklus megakasztására, vagy akár a sejt elpusztítására is. A különböző típusú hibák javításáért más-más hibajavító útvonal, vagy független hibajavító fehérje felelős. A legalapvetőbb DNS sérülések egyike és egyben az egyik legveszélyesebb is a DNS kettősszálú törése (DSB), mivel ebben az esetben nem alkalmazható a komplementer szál a javítás templátjául. Két fő mechanizmus felelős a DSB-k helyreállításáért, a hibamentes, S/G2 fázisokhoz kötött és templát DNS-függő homológ rekombináció és a hibahagyó, a sejtciklus egészében működő és templát DNS-t nem igénylő nem homológ végek összeillesztése (NHEJ).
A BRCA1 és BRCA2 fehérjék részesei a sejt DNS sérülésre adott válaszának (DDR) több, kulcsfontosságú folyamaton keresztül. Mindkét fehérje részt vesz a DNS kettősszálú törésének javításában, elsősorban a hibamentes, homológ rekombinációs hibajavításon keresztül. Több fehérjekomplex részét képzik a homológ rekombináció folyamatában, a BRCA1 a C-terminálisán található BRCT doménjein keresztül, míg a BRCA2 az N-terminálisán keresztül a PALB2 interakció és a centrális régiójában található BRC ismétlődések Rad51-gyel történő interakciója útján. A BRCA1 a DNS kettősszálú törésének NHEJ útvonalában is szerepet játszik. Ezen felül szerepük van a replikációhoz kapcsolt hibajavításban, a sejtciklus ellenőrzőpontok, valamint a transzkripció szabályozásában is. A BRCA fehérjék nélkülözhetetlenek a sejt megfelelő működése szempontjából, teljes hiányuk az embrionális fejlődés korai szakaszában az embrió pusztulásához vezet.
A BRCA géneket az emlődaganatok kialakulásával kapcsolatban fedezték fel, nevüket is innen kapták (BReast CAncer), ami napjainkban a leggyakrabban előforduló daganattípus és a vezető daganatos halálok nők körében. A BRCA gének patogén csíravonal mutációi felelősek legnagyobb részt (körülbelül 30%) a HBOCS (öröklött emlő és petefészek daganat szindróma) esetekért. A BRCA1/2 génekben hordozott csíravonal mutáció körülbelül 70 %-kal növeli az emlődaganat kialakulásának esélyét 80 éves korig bezárólag. A BRCA mutációt hordozókban kialakuló daganatok sajátos jellemzője a megmaradt vad típusú allél elvesztése (LOH). Mindezért a BRCA gének felépítése tehető felelőssé. Nagy arányban tartalmaznak ismétlődő szekvenciákat, melyek közreműködnek a tumorszupresszor gének genetikai átrendeződéseiben. A BRCA1/2 által irányított tumorevolúciót nem kizárólag öröklött mutáció iniciálhatja, a szomatikus sejtekben, sporadikusan is kialakulhat. Ebben az esetben mindkét BRCA allél a szomatikus sejtekben veszíti el működőképességét.