Redox and Epigenetic Modulators Regulate Cardiac Function and Remodeling in Health and Disease

Abstract

"Visste du att det pågår en kamp i din kropp? Angripare försöker ständigt förstöra dina celler, men det finns försvarare som skyddar dem... Dessa angripare kallas fria radikaler, medan försvararna kallas antioxidanter...¨

Hur många gånger har du sett en sådan text eller hört den i ett TV-program eller från en naturläkare eller influenser?

Antioxidanter är ett extremt populärt ämne i samhället, med rekommendationer från hälsoeller sociala influenser att dagligen inta antioxidanter som kosttillskott eller äta en kost rik på antioxidanter. Anledningen till detta är att oxidanter (eller fria radikaler) anses vara dåliga och farliga element som skadar våra celler, samtidigt som antioxidanterna framställs som räddare i nöden. Omfattande forskning under de senaste decennierna har inte kunnat ge konkreta bevis för nyttan med antioxidativa kosttillskott eller behandlingar. Omfattande försök med antioxidanter för att behandla olika sjukdomar, inklusive hjärtsvikt och hjärt-kärlsjukdomar, har misslyckats.

Detta innebär inte att antioxidanter inte är bra eller saknar fördelaktiga effekter, utan snarare att vi fortfarande inte känner till de exakta mekanismerna som reglerar antioxidanter och oxidanter i våra celler. Därför kan slumpmässig och överdriven konsumtion av antioxidanter ha skadliga effekter som överväga eventuella fördelar.

I min avhandling undersöker jag oxidanters och antioxidanters natur och avslöjar nya mekanismer i vårt cellulära försvar mot oxidanter. Jag betonar att alla oxidanter och antioxidanter också är (bio)kemiska föreningar med andra viktiga funktioner i våra celler utöver att de är oxidanter eller antioxidanter. Oxidation eller reduktion avgör om två föreningar kan reagera tillsammans för att mediera en biologisk funktion i våra celler. Jag visar att hjärtsvikt inte nödvändigtvis är förknippad med nedsatt förmåga hos cellen att försvara sig mot antioxidanter, och därför är behandling med antioxidanter inte alltid av nytta. Tvärtom det kan i vissa fall i stället leda till skadliga effekter. Genom att använda experimentella modeller för hjärtsvikt visar jag att en antioxidativ behandling förbättrar hjärtfunktionen hos individer med nedsatt antioxidativ kapacitet. Hos individer med god antioxidativ kapacitet försämra istället hjärtfunktionen. Därför är det avgörande med ett individualiserat tillvägagångssätt för att förbättra den kliniska effektiviteten av potentiell antioxidativ terapi. Detta skulle innebära att bedöma en individs antioxidativa kapacitet innan behandlingen påbörjas.

Alternate abstract:

Oxidative species are a divergent group of cellular metabolites with a wide variety of functions. Together with reductants, they regulate almost all cellular functions, from mediating cellular communications to catalyzing a variety of biochemical reactions, and further to posttranslationally modifying proteins. The past decades’ focus on oxidative species as injurious byproducts associated with diseases have not yielded any clinical success. For example, attempts to improve heart function by antioxidative treatments have rather, in some cases, had adverse effects on heart failure. Therefore, there is unmet need for a change in the way we perceive redox biology, namely, to replace the traditional view on oxidants as unambiguous foes with more openminded perspective on the broad functions of the redox system and the novel mechanisms that regulate the endogenous antioxidative capacity. An urge for unbiased approaches is further supported by the recent technical advances in multi omics, which have enabled the exploration of complex mechanisms beyond traditional boundaries.

In our recent manuscript on BioRxiv (Elbeck et al., 2022), on which this thesis is largely based, we present evidence using multipronged omics that mitochondrial isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) governs an extensive redox-regulatory mechanism in cardiac mitochondria. We found that IDH2 together with nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) coordinates a novel antioxidative mechanism through a feedforward cycle involving 2-oxoglutarate (2OG) and L2- hydroxyglutarate (L2HG). We further found that this redox cycle regulates gene expression through an unconventional mechanism involving intronic DNA hydroxymethylation. We explored the possible implications of these findings for the treatment of heart failure, taking into consideration the previously failed clinical trials. We obtained evidence for sexual dimorphism in mice in which females showed a more robust antioxidative defense reflecting on their heart failure phenotype: a less severe dilated cardiomyopathy (DCM) compared to males. We tested our hypothesis using a novel pharmacological compound AZ925, which activated the NRF2 pathway. Our conclusion is that enhancing the antioxidative capacity has a positive impact on cardiac function only when endogenous antioxidative capacity is limited, highlighting new possibilities for precision medicine.

In the literature review part of this thesis, I aimed to explore literature beyond the protective role of the redox system. Here, I dig deeply into the multifaceted essential—but overlooked— functions of this system. I also aimed to explain my reasoning behind the design and interpretation of some of the data presented in Elbeck et al., 2022. Moreover, I further explored if data from cases of patients with DCM were potentially supportive of my hypothesis (Project I).

In Project II, I have investigated the importance of miR-208b-3p, which is a highly induced micro-RNA (miR) in the myocardia of patients with DCM. I propose that miR208b-3p plays a role in the cardiac reverse remodeling observed in some patients with heart failure as a potential redoxmiR, which represents one of the arms of the redox system discussed in this monograph.

Project IIIdoes not deal directly with redox biology, but it is rather related to the concept of translatable genetic information beyond the canonical protein coding and translational reading frames via alternative splicing.