Interrelation entre la dimérisation de CD40 et les radeaux lipidiques (rafts) dans la signalisation induite par le CD154

Le CD40 est un récepteur présent à la surface d'un grand nombre de cellules et est impliqué dans les réponses immunitaires et inflammatoires. À partir du fait que les homodimères de CD40 sont nécessaires pour réguler l'expression de B7-2 dans les lymphocytes B, nous avons déterminé que ces dimères sont aussi requis pour l'expression de IL-8 dans les cellules épithéliales. Ces dimères de CD40 sont associés avec les microdomaines rafts des lymphocytes B et des cellules épithéliales. Dans les lymphocytes B, l'altération structurale de ces microdomaines abolit presque entièrement la dimérisation de CD40 nécessaire à l'expression de B7-2 via l'activation de la PI-3 kinase. Cependant, les MAP kinases p38 et JNK sont activées par le CD40 indépendamment de l'intégrité des rafts ou de la dimérisation de CD40. Dans les cellules épithéliales, la dimérisation et non l'association de CD40 avec les rafts nécessite la présence de la cystéine cytoplasmique en position 238, alors qu'en absence de la cystéine extracellulaire en position 6, les deux évènements sont abolis. Ces résultats suggèrent donc que les rafts coordonnent l'assemblage et la fonction des homodimères de CD40. Les résultats de cette étude procurent de nouveaux outils pour étudier in vitro et in vivo les fonctions biologiques qui pourraient être dépendantes de la dimérisation de CD40.

CD40 is a receptor present on the surface of a large number of cells and is involved in immune and inflammatory responses. Based on the fact that CD40 homodimers are required to regulate B7-2 expression in B cells, we determined that these dimers are also required for IL-8 expression in epithelial cells. These CD40 dimers are associated with the raft microdomains of B lymphocytes and epithelial cells. In B lymphocytes, structural alteration of these microdomains almost entirely abolishes CD40 dimerization necessary for B7-2 expression via activation of PI-3 kinase. However, the MAP kinases p38 and JNK are activated by CD40 independently of raft integrity or CD40 dimerization. In epithelial cells, dimerization and not the association of CD40 with rafts requires the presence of the cytoplasmic cysteine at position 238, whereas in the absence of the extracellular cysteine at position 6, both events are abolished. These results therefore suggest that rafts coordinate the assembly and function of CD40 homodimers. The results of this study provide new tools to study in vitro and in vivo biological functions that could be dependent on CD40 dimerization.