Correlation Analysis between Thyroid Function Abnormality and Efficacy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer after Immunotherapy

Abstract

背景与目的 甲状腺功能异常（thyroid function abnormality, TFA）是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者常见的免疫治疗相关不良内分泌事件，但TFA发生的危险因素及其与患者疗效的关系尚不完全清楚。本研究旨在探讨晚期NSCLC患者应用免疫治疗后出现TFA的危险因素及其与疗效的关系。 方法 回顾性收集2019年7月1日-2021年6月31日就诊于郑州大学第一附属医院的晚期NSCLC患者的临床资料，应用χ²检验及多因素Logistic回归探究TFA发生的影响因素。绘制Kaplan-Meier曲线，采用Log-rank检验进行组间比较，应用单因素及多因素Cox分析探究疗效的影响因素。结果 共有86例（43.10%）患者发生TFA，Logistic回归分析发现美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）、胸腔积液、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）是TFA发生的影响因素（P<0.05）；TFA组患者相比于甲状腺功能正常组患者的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著延长（19.0 个月 vs 6.3 个月，P<0.001），且TFA组的客观缓解率（objective response rate, ORR）（65.1% vs 28.9%, P<0.001）和疾病控制率（disease control rate, DCR）（100.0% vs 92.1%, P=0.020）均优于甲状腺功能正常组。Cox回归分析示ECOG PS、LDH、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）、TFA是疗效的影响因素（P<0.05）。结论 ECOG PS、胸腔积液、LDH可能是TFA发生的影响因素，TFA可能是免疫治疗疗效的影响因素，接受免疫治疗后发生TFA的晚期NSCLC患者可能有更好的疗效。

Background and objective Thyroid function abnormality (TFA) is one of the common adverse reactions in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with immunotherapy, but the risk factors of TFA and its relationship with efficacy are not completely clear. The purpose of this study was to explore the risk factors of TFA and its relationship with efficacy in patients with advanced NSCLC after immunotherapy. Methods The general clinical data of 200 patients with advanced NSCLC in The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from July 1, 2019 to June 31, 2021 were collected and analyzed retrospectively. χ² test and multivariate Logistic regression were used to explore the risk factors of TFA. Kaplan-Meier curve was drawn and Log-rank test was used for comparison between groups. Univariate and multivariate Cox analysis was used to explore the efficacy factors. Results A total of 86 (43.0%) patients developed TFA. Logistic regression analysis showed that Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), pleural effusion and lactic dehydrogenase (LDH) were factors influencing TFA (P<0.05). Compared with normal thyroid function group, the median progression-free survival (PFS) of patients in the TFA group was significantly longer (19.0 months vs 6.3 months, P<0.001), and the objective response rate (ORR) (65.1% vs 28.9%, P=0.020) and disease control rate (DCR) (100.0% vs 92.1%, P=0.020) of the TFA group were better than those of the normal thyroid function group. Cox regression analysis showed that ECOG PS, LDH, cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1) and TFA were factors influencing prognosis (P<0.05). Conclusion ECOG PS, pleural effusion and LDH may be risk factors affecting the occurrence of TFA and TFA may be a predictor of the efficacy of immunotherapy. Patients with advanced NSCLC who have TFA after immunotherapy may obtain better efficacy.

国家癌症中心统计[1]显示2016年我国新增癌症病例与新增癌症死亡患者共647.7万例，无论发病人数还是死亡人数，肺癌均占据第一。肺癌依照病理类型，可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），其中NSCLC占80%-85%[2]。对驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，目前以靶向治疗为主，但对驱动基因阴性的患者，传统治疗以化疗为主，近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/PD-1配体（programmed cell death ligand 1, PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的兴起为驱动基因阴性的晚期NSCLC的治疗带来了希望。但免疫治疗在为患者带来显著疗效的同时也会引起一系列免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），可累及皮肤、呼吸道、消化道及内分泌等多个系统[3,4]，所有级别irAEs的发生率为65%-76%[5]。甲状腺功能异常（thyroid function abnormality, TFA）是常见的免疫相关不良反应之一，发生率约为25%[6]。Wu等[7]发现甲状腺抗体及促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平与TFA的发生有关，但TFA与一般临床资料的关系尚不清楚。既往研究[8,9]发现TFA与肾癌、黑色素瘤等患者获得更好的预后相关，但纳入研究的癌症类型及治疗线数不一。本研究旨在探讨晚期NSCLC患者一线接受免疫治疗后发生TFA的危险因素及其与疗效的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019年7月1日-2021年6月31日就诊于郑州大学第一附属医院的晚期NSCLC患者的临床资料，其治疗方案为一线应用免疫治疗。本研究的纳入标准为：（1）年龄为18岁以上的成人患者；（2）组织病理确诊为NSCLC，肿瘤原发灶-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期为IIIB期、IIIC期或IV期的患者；（3）至少接受过2个周期免疫治疗；（4）无严重的心脏、脑和肾脏等重要脏器合并症。排除标准：（1）合并其他部位的原发肿瘤；（2）全身病灶均为不可测量病灶；（3）既往合并甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等甲状腺相关疾病；（4）临床资料、实验室检查、影像学等病历资料不完整。本研究得到郑州大学第一附属医院伦理委员会批准（No.2023-KY-0390-002）。

1.2 一般资料

基于郑州大学第一附属医院电子病历系统进行检索，收集患者的临床资料，如年龄、性别、吸烟史、免疫治疗药物、治疗方案、美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）等。检查检验信息：常规抽血指标（血常规、生化、肿瘤标志物等）、病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤部位、肿瘤最大直径、是否合并远处转移、TNM分期、PD-L1表达情况等。

1.3 甲状腺功能检测

甲状腺功能由我院核医学科采用化学发光免疫分析（chemiluminescence analysis, CLIA）进行检测，检测设备及厂家为：贝克曼库尔特Unicel DxI 800免疫分析系统。甲状腺功能参考值：游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）：3.28 pmol/L-6.47 pmol/L；游离甲状腺激素（free thyroxine, FT4）：7.9 pmol/L-18.4 pmol/L；TSH：0.34 μIU/mL-5.6 μIU/mL，记录第一次接受免疫治疗前的基线FT4、FT3、TSH水平，是否发生TFA、TFA的类型以及发生时间。TFA类型划分标准：甲状腺功能减退：TSH增高，FT4、FT3降低；亚临床甲状腺功能减退：仅有TSH增高，FT4、FT3正常；TSH降低，FT3、FT4降低定义为中枢性甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进：TSH降低，FT4、FT3增高；亚临床甲状腺功能亢进：仅有TSH降低，FT4、FT3正常。一过性甲状腺功能异常定义为：FT3、FT4异常，TSH正常。TFA发生时间定义为从开始接受免疫治疗到首次发现TFA的时间。

1.4 疗效评估及随访

通过电子病历系统及电话进行随访。通过胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）、全身骨显像以及核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等影像学检查进行疗效评估。根据实体肿瘤疗效评估标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1, RECIST v1.1）[10]每6周-8周进行疗效评估，分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）。将第一次接受免疫治疗开始一直到PD或因任何原因死亡的时间定义为无进展生存期（progression-free survival, PFS）。客观缓解率（objective response rate, ORR）＝（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率（disease control rate, DCR）＝（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。本研究主要观察终点为根据RECIST v1.1评估的PFS，次要观察终点为ORR、DCR。

1.5 统计学分析

应用SPSS 25.0软件和X-Tile软件3.6.1版进行数据分析与绘图。采用χ²检验及多因素二元Logistic回归模型分析患者一般临床特征与TFA的关系。选择Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Log-rank检验进行组间比较。应用X-Tile识别PFS二分类变量的最佳分界值。应用单因素及多因素Cox比例风险模型分析疗效的影响因素。P< 005为差异有统计学意义，P值为双侧检验。

2 结果

2.1 患者临床特征

共纳入200例晚期NSCLC患者（表1）。男性患者159例（79.5%）；年龄在65岁以下122例（61.0%）；133例（66.5%）患者有吸烟史；161例（80.5%）患者ECOG PS评分为0分-1分，39例（19.5%）为2分；鳞癌患者113例（56.5%），87例（43.5%）为非鳞NSCLC；140例（70.0%）患者为IV期；发生TFA的患者有86例（43.0%），114例（57.0%）没有发生TFA。治疗方案：本研究中200例患者均为一线即应用免疫治疗，159例（79.5%）患者为化疗加免疫治疗，18例（9.0%）患者为免疫治疗加抗血管药物治疗，15例（7.5%）患者为化疗加免疫治疗加抗血管药物治疗，8例（4.0%）为免疫单药治疗。应用的免疫治疗药物中，186例（93.0%）应用PD-1单抗，14例（7.0%）应用PD-L1单抗。疗效：200例患者中，均未达到CR，达到PR患者有89例（44.5%），达到SD患者有102例（51.0%），达到PD患者有9例（4.5%）。

2.2 TFA及危险因素分析

共有86例（43.0%）患者发生TFA，TFA发生的中位时间是6.4个月，其中亚临床甲状腺功能减退有27例（31.4%），亚临床甲状腺功能亢进有27例（31.4%），甲状腺功能减退有11例（12.8%），甲状腺功能亢进有7例（8.1%），一过性甲状腺功能异常有12例（14.0%），中枢性甲状腺功能减退有2例（2.3%）。TFA的严重程度参考美国癌症中心常见毒副反应标准，86例TFA患者中，严重程度为1级的有66例（76.7%），2级有20例（23.3%），未观察到2级以上的TFA发生。将单因素分析（表2）中有意义的ECOG PS（P< 0001）、胸腔积液（P=0.006）、TNM（P=0.025）、尿酸（P=0.050）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）（P=0.040）纳入多因素二元Logistic回归模型，结果（表3）显示影响TFA发生的独立预测因子为ECOG PS[比值比（odds ratio, OR）=11.930，95%置信区间（confidence interval, CI）：3.438-41.401，P< 0001]、胸腔积液（OR=3.209, 95%CI: 1.202-8.564, P=0.02）和LDH（OR=2.007, 95%CI: 1.008-3.995, P=0.047）。

2.3 生存分析

200例晚期NSCLC患者的中位随访时间为21.9个月，中位PFS为11.2个月。发生TFA的患者PFS显著延长，中位PFS为19.0个月，甲状腺功能正常组中位PFS为6.3个月，差异具有统计学意义（P< 0001，图1A）。200例患者总体ORR为44.5%，DCR为95.5%；TFA组的ORR（65.1% vs 28.9%, P< 0001）和DCR（100.0% vs 92.1%, P=0.02）均优于甲状腺功能正常组。

对不同治疗组PFS进行分析，单药免疫组中位PFS为23.6个月，化疗+免疫组中位PFS为11.2个月，化疗+免疫+抗血管组中位PFS为8.0个月，免疫+抗血管组中位PFS为7.2个月；4个治疗组总体分析发现差异无统计学意义（P=0.064），两两比较发现，化疗+免疫组和免疫+抗血管组（P=0.021）、免疫+抗血管组和单药免疫组（P=0.010）的差异具有统计学意义（表4，图1B）。

对200例患者的PFS进行单因素和多因素分析Cox回归分析（表5），单因素分析结果显示，ECOG PS评分0分-1分、没有骨转移、没有其他远处转移、TNM分期为III期、尿酸> 213 μmol/L、LDH≤245 U/L、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）> 2.35 ng/mL、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）≤4.86、发生TFA均与较长的PFS有关（P< 005）；将这些因素纳入多因素分析，结果显示ECOG PS评分0分-1分、LDH≤245 U/L、CYFRA21-1> 2.35 ng/mL、发生TFA与较长的PFS有关。

图 1 无进展生存期生存曲线. A:甲状腺功能正常组和TFA组患者;B:不同治疗组. Fig 1 Progression-free survival curves. A: patients with normal thyroid function and TFA groups; B: different treatment groups.

3 讨论

近年来，肿瘤免疫治疗取得巨大进展，为晚期肺癌患者带来生存获益。免疫治疗联合化疗已经获批成为晚期NSCLC的一线治疗方案[11]。目前，在我国临床上选用最多的ICIs为PD-1/PD-L1抑制剂，包含帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、阿替利珠单抗等多种药物；受限于价格和医保政策，本研究中，186例（93.0%）患者应用PD-1单抗，仅14例（7.0%）应用PD-L1单抗，其中以卡瑞利珠单抗应用最多，为118例（59.0%）。PD-1是一种表达于多种免疫细胞表面的免疫抑制分子[12]，当肿瘤细胞表面表达的PD-L1与PD-1结合时，便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，介导肿瘤免疫逃避[13]，导致肿瘤的发生与发展。上述免疫抑制性通路可以被ICIs阻断，使细胞毒性T细胞恢复活性，从而起到识别和杀伤肿瘤细胞的作用。TFA是常见的免疫相关不良内分泌事件，主要表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和一过性甲状腺炎[14]，其发生机制尚未完全阐明，可能的机制为恢复活性的细胞毒性T细胞除了识别肿瘤抗原外，还能识别正常的自身抗原[15]。Yamauchi等[16]的研究发现可以在正常甲状腺组织中检测到PD-L1和PD-L2的基因表达。表达PD-1的淋巴细胞和表达PD-L1/PD-L2的甲状腺细胞之间相互作用，可以抑制T细胞从而抑制自身免疫反应，达到保护甲状腺组织的作用[17]，而ICIs可以阻断这种相互作用从而诱导甲状腺细胞向自身反应性T和B淋巴细胞浸润，最终导致TFA的发生。

本研究发现，与甲状腺功能正常组相比，TFA组患者的PFS显著延长，中位PFS为19.0个月，ORR及DCR也显著改善。提示TFA可能是一个预测免疫治疗预后的生物标志物。原因可能为当发生TFA时，表达PD-1的淋巴细胞与表达PD-L1/PD-L2的甲状腺细胞之间相互作用被阻断，表明可能会有更多细胞受到ICIs的作用，代表机体对ICIs的免疫反应增强，从而获得更好的疗效。我们对不同治疗组进行分析，发现单药免疫组预后最好，原因可能为选用单药治疗的患者PD-L1表达水平较高或肿瘤负荷较小，但仅有8例患者应用单药免疫治疗，可能存在个体异质性及误差。本研究同时发现ECOG PS评分0分-1分、LDH≤245 U/L、CYFRA21-1> 2.35 ng/mL与较长的PFS有关，是预后的影响因素。血清LDH水平被证明是肿瘤负荷大的肿瘤组织缺氧的间接指标，LDH水平可以评估患者的肿瘤负荷及炎症状态[18]；ECOG PS用以评估肿瘤患者的一般活动状态[19]；CYFRA21-1是一种肺癌相关的肿瘤标志物，对于肺癌的诊断、病情监测、疗效评价具有一定的应用价值，可以有效评估NSCLC患者的预后[20]。Zhang等[21]发现，CYFRA21-1是肺腺癌预后的独立危险因素。PD-L1表达情况可以用来预测免疫治疗疗效[22]，分析本研究中PD-L1表达阳性和阴性的患者，发现表达阳性患者的中位PFS优于表达阴性患者，但是差异无统计学意义，原因可能为本研究中PD-L1表达结果缺失患者较多，且样本量不足。既往也有研究发现肿瘤突变负荷[23]和微卫星不稳定[24]可以用来预测免疫治疗的疗效，但由于价格和取材等问题，应用价值有限。

本研究回顾性分析了200例一线接受免疫治疗的晚期NSCLC患者，TFA的发生率为43.0%，高于部分既往研究[25,26]，原因可能为本研究纳入的均为一线接受免疫治疗的患者，我们可能低估了一线应用免疫治疗的患者TFA的发生率，且本研究随访甲状腺功能的时间较长，我们推测随着时间的推移患者发生TFA的概率可能也会升高。本研究同时发现ECOG PS、胸腔积液、LDH可能是TFA发生的影响因素。ECOG PS评分高的患者身体状况较差，机体的免疫功能低下，从而影响TFA的发生。甲状腺功能减退等多种甲状腺疾病都可能继发胸腔积液，合并胸腔积液的患者可能也有潜在的机制来影响TFA的发生，未来仍需进一步的研究来证实。本研究86例TFA患者中，严重程度为1级的有66例（76.7%），2级有20例（23.3%），未观察到2级以上的TFA发生。TFA发生的中位时间是6.4个月，结合甲状腺功能简便易测，因此我们推荐的甲状腺功能监测方法是在首次接受ICIs前测定TSH、FT3、FT4，并在接受免疫治疗后的至少前6个月内每次应用ICIs前均行甲状腺功能测定，必要时应在免疫治疗期间持续监测甲状腺功能，尽早发现可能存在的TFA并及时作出干预。本研究也存在不足之处：作为单中心回顾性研究，存在信息偏倚可能，且随访时间较短，暂未收集到患者完整的生存期数据。

综上所述，本研究通过对真实世界的数据分析，发现TFA可能是免疫治疗疗效的影响因素，接受免疫治疗后发生TFA的晚期NSCLC患者可能有更好的预后，并且本研究发现了ECOG PS、胸腔积液、LDH可能是影响TFA发生的影响因素，未来仍需大样本、多中心的临床试验来证实。

Author contributions

Wang YB and Zhang GJ conceived and designed the study. Wang YB, Wang XJ and Cheng L collected clinical data and made follow-up. Wang YB and Cheng L analyzed the data. Wang YB wrote the manuscript. All authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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