Síndrome 3-M (Miller, McKusick, Malvaux): otra causa de talla baja genética

Abstract

Introducción: el crecimiento lineal durante la infancia es un proceso dinámico, regulado por muchos factores, entre ellos factores prenatales, hormonales, genéticos, nutricionales, ambientales y psicosociales. La talla baja se ha definido universalmente como una puntuación de talla menor a dos desviaciones estándar para la edad, el sexo y la etnia; aunque cuando es de origen genético es una condición infrecuente, la cual debe sospecharse en pacientes con talla baja severa (definida como una talla por debajo de menos de tres desviaciones estándar por curvas de la Organización Mundial de la Salud) que presenten desproporciones de las medidas corporales o que tengan malformaciones asociadas. A continuación, se describe el caso de una escolar con hallazgos clínicos y estudios moleculares que permitieron llegar al diagnóstico del síndrome 3-M. Objetivo: presentar una causa poco común de talla baja de origen genético en una paciente pediátrica. Presentación del caso: paciente femenina de 9 años y 10 meses, con antecedentes perinatales de restricción de crecimiento intrauterino y con antropometría al nacer compatible con parámetros de pequeña para la edad gestacional. Al examen físico presentó talla baja severa (-4,98 DE curvas OMS), fenotipo con frente prominente, cara en forma triangular, orejas de implantación límite y rotadas, nariz bulbosa y labios gruesos, con mentón puntiagudo y tórax estrecho. Los estudios de coeficiente intelectual y cariotipo arrojaron resultados normales; adicionalmente, se le realizó una secuenciación de exoma completo individual, que reportó una variante patogénica en homocigosis en el gen CUL7 c.2398-2A>G, confirmando el diagnóstico de síndrome 3M. Discusión y conclusión: el diagnóstico etiológico de la talla baja genética es retador, y los datos clínicos y bioquímicos pueden no ser suficientes, requiriéndose el empleo de pruebas moleculares de nueva generación que permitan, en algunos casos, encontrar la etiología, guiar el tratamiento y conocer el pronóstico. En esta paciente, el estudio de exoma clínico permitió el diagnóstico de síndrome de 3-M y guiar la intervención, evitando gastos económicos, tratamientos prolongados y falsas expectativas sobre el uso de la hormona de crecimiento, que podría no tener una adecuada respuesta en esta condición. Adicionalmente, el síndrome 3-M debe considerarse dentro de los diagnósticos diferenciales de talla baja, especialmente cuando la talla baja es severa, de inicio prenatal y sin compromiso cognitivo. Es necesario el análisis molecular de los genes CUL7, OBSL1 y CCDC8 para confirmar el diagnóstico clínico en casos sospechosos, brindar asesoramiento genético y dar los tratamientos adecuados.

Alternate abstract:

Background: Linear growth during childhood is a process regulated and affected by many factors involved, such as prenatal, nutritional, hormonal, environmental or genetic. Short stature has been universally defined as a child with a score of less than 2 standard deviations for his or her age and sex. On the other hand, genetic short stature is a rare condition, which should be suspected in patients with severe short stature (defined as a height below less than 3 standard deviations according to World Health Organization curves), who present disproportions in body measurements or who have associated malformations. We describe the case of a schoolgirl with clinical findings and molecular studies that led to the diagnosis of 3M Syndrome. Purpose: To present a rare cause of short stature of genetic origin in a pediatric patient. Case presentation: Female patient aged 9 years and 10 months, with a perinatal history of intrauterine growth restriction and with anthropometry at birth compatible with parameters of small for gestational age. On physical examination, she presented severe short stature (-4.98 SD WHO curves), phenotype with prominent forehead, triangular face, borderline and rotated ears, bulbous nose and thick lips, with a pointed chin and narrow thorax. Her IQ and karyotype were normal. An individual whole exome sequencing was performed which reported a homozygous pathogenic variant in the CUL7 gene c.2398-2A>G, confirming the diagnosis of 3M Syndrome. Discussion and conclusion: The etiological diagnosis of genetic short stature is challenging, and clinical and biochemical data may not be sufficient, requiring the use of new generation molecular tests that allow in some cases to find the etiology, guide the treatment and know the prognosis. In this patient, the clinical exome study allowed the diagnosis of 3M Syndrome and guided the intervention, avoiding economic expenses, prolonged treatments and false expectations about the use of growth hormone, which may not have an adequate response in this condition. 3M syndrome should be considered within the differential diagnosis of short stature, especially when the patient has normal cognitive performance. Molecular analysis of the CUL7, OBSL1 and CCDC8 genes is necessary to confirm the clinical diagnosis in suspected cases and to provide appropriate genetic counseling and treatment.