La quinasa Akt ha sido estudiada como diana terapéutica en números investigaciones en oncología dado que su activación favorece la progresión tumoral y la resistencia a fármacos. De igual forma, investigaciones recientes han explorado su potencial como diana farmacológica para el tratamiento de la diabetes, Parkinson, enfermedades cardiovasculares, el síndrome metabólico y la esquistosomiasis. En línea con el creciente interés en la Akt, el estudio molecular y celular de esta enzima en Leishmania spp y Trypanosoma spp apoyan la hipótesis que inhibidores de la Akt de 7. cruzi (TcAkt) representan una alternativa para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. En este trabajo como estrategia para el desarrollo de compuestos con actividad tripanocida, generamos información estructural detallada de la TcAkt acoplando técnicas de Resonancia Magnética Nuclear (RMN), acoplamiento molecular y Dinámica Molecular (DM), resaltando regiones esenciales para su actividad enzimática, con claras diferencias estructurales con el ortólogo humano HsAkt-1, resaltando posibles regiones para la inhibición de la quinasa TcAkt. Construimos un modelo estructural de la TcAkt con el servidor AlphaFold y los resultados estructurales de su dominio de homología a Pleckstrin (PH) que previamente elucidamos por RMN (PDB ID: 80272). Confirmamos la interacción del dominio PH con fosfatidilinositoles (PIP) empleando el método de mapeo de desplazamiento químico, a través de espectros 1H-15N HSQC de la proteína con el grupo soluble Ins(1,3,4,5)P4 del ligando PI(3,4,5)P3. De igual forma, seguimos el comportamiento de unión con diferentes PIP, con simulaciones de DM utilizando los ligandos Ins(1,3,4,5)P4, Ins(1,3,4)P3, Ins(1,3,5)P3 e Ins(1,4,5)P3 y analizamos sus preferencias de unión calculando el área de superficie accesible al disolvente y el área de superficie no disponible de cada uno de los ligandos cuando se unen al dominio. Finalmente, proponemos un modelo de activación de la quinasa TcAkt a través de la interrupción inducida de la interfaz interdominio (entre el dominio PH y el dominio quinasa) por interacción con los PIP presentes en la membrana. Estos resultados muestran la viabilidad de la quinasa Akt de 7. cruzi como diana farmacológica, constituyendo la base para el diseño racional de inhibidores basado en estructura para tratamientos de la enfermedad de Chagas.
Financiación: MinCiencias-Colombia (Código del proyecto:111577757016).
Palabras clave: AKT, biología estructural, Chagas, dominio pleckstrin RMN, inhibidores
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1 Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales -PECET, Facultad de MedicinaUniversidad de Antioquia, Colombia
2 Instituto de química y biología molecular, University of Graz, Graz, Austria