En el campo de enfermedades tropicales como la enfermedad de Chagas, a pesar de los significativos avances de los últimos años, existe la necesidad de profundizar en la caracterización biofísica, estructural y funcional de enzimas que pueden ser la base de tratamientos más seguros y eficaces. Nosotros estudiamos la serina/treonina quinasa AKT del parásito Trypanosoma cruzi (TcAKT), potencial blanco farmacológico dado su rol en varios procesos biológicos esenciales, incluidos la expresión génica, la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia celular. En este trabajo se estudió la proteína TcAKT y su dominio de homología a pleckstrin (PH) mediante el acoplamiento de diferentes métodos biofísicos. Realizamos análisis por Resonancia Magnética Nuclear en solución del dominio PH marcado isotópicamente con ·C y ÉN y determinamos sus características estructurales y su afinidad de unión a lípidos fosfatidilinositol, específicamente Ins (1,3,4,5) Py; revelando importantes detalles sobre la estructura de la enzima. Así mismo, se confirmó la interacción entre TcAKT y un potencial inhibidor mediante STD-NMR y !H-5N HSQC. Actualmente buscamos cristalizar la proteína AKT full-length. Con este fin, utilizamos Fluorimetría Diferencial de Barrido (DSF) que nos permitió identificar que TcAKT se estabiliza por interacción con nucleótidos en presencia de iones divalentes (Mn·· y Mg), estableciendo las condiciones óptimas iniciales para ensayos de cristalografía. Nuestros hallazgos revelan conocimientos únicos sobre la estructura y funcionalidad de TcAKT, constituyendo asi la base para el diseño farmacológico racional basado en estructura en tratamientos para la enfermedad de Chagas.
Financiado: MinCiencias-Colombia (Código del proyecto:111577757016). Grupo Coimbra Programa de Becas para Jóvenes Profesores e Investigadores de Universidades Latinoamericanas. Beca ELAP de Canadá.
Palabras clave: AKT, biología estructural, Chagas, dominio pleckstrin, inhibidor, RMN, 7. cruzi
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Details
1 Facultad de medicina, Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (PECET), Universidad de Antioquia, Medellín-Colombia
2 Instituto de química, University of Graz, Graz, Austria
3 Departamento de bioquímica, McGill University, Montreal, QC. Canadá