Sol kalp hastaligina bagli pulmoner hipertansiyon/Pulmonary hypertension caused by left heart disease

Headnote

ÖZET

Sol kalp hastaligina bagli gelisen pulmoner hipertansiyonda (PH) altta yatan mekanizma pulmoner venöz akima karsi direnç gelismesidir. Bu durum sol ventriküler, sol atriyal ve kapak hastaliklarinda ortaya çikabilir. Sol ventriküler sistolik disfonksiyona bagli olan PH en yaygin ve iyi tanimlanmis grubudur ve kronik kalp yetersizligiyle birlikte olan PH artmis mortalite ile iliskilidir. Sol kalp hastaligina bagli PH' da tedavi altta yatan hastaliga yönelik olmalidir. (Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: Özel Sayi 2; 42-6)

Anah tar ke li me ler: Pulmoner hipertansiyon, sol kalp hastaligi

ABS TRACT

Increased resistance to pulmonary venous drainage is the main mechanism in pulmonary hypertension (PH) developing due to left heart disease. This condition may occur as a result of various diseases affecting left ventricle, left atrium, mitral or aortic valves. Pulmonary hypertension is the common and well-recognized complication of left ventricular systolic dysfunction and pulmonary arterial hypertension accompanying chronic heart failure is related to increased mortality. Treatment should be tailored according to the underlying disease.

(Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: Suppl 2; 42-6)

Key words: Pulmonary hypertension, left heart disease

Giris

Pulmoner dolasim, düsük basinç altinda yüksek kapasiteli çalisan bir sistemdir. Deniz seviyesinde, normal pulmoner arter sistolik basinci 25 mmHg' yi geçmez ve pulmoner vasküler direnç (PVD) ortalama 67±30 dyn.sn.cm-5 olup sistemik dolasimin onda biri kadardir (1). Pulmoner vasküler yatagin egzersiz sirasinda (2) veya pulmoner arterin ani tikanmasinda (3) basinçta önemli bir degisiklige neden olmadan kan akimini büyük oranda artirabilme yetenegi vardir.

Pulmoner dolasim, sag ventrikül (SgV) ardyükünün en önemli belirleyicisi olup ayni zamanda SgV atim volümünü belirlemektedir. SgV ön yük artislarinda, SgV büyük ölçüde genisleyebilme özelliginden dolayi gelen fazla volümün basincini düsürerek pulmoner arter basinç artisini önler. Bunun yani sira akut gelisen orta düzeydeki pulmoner vasküler tonus artislari bile SgV yetersizligi ile sonuçlanabilir. Ayrica pulmoner dolasim sol ventriküle olan pulmoner venöz dönüsü düzenler. Böylece pulmoner dolasimin genis volüm kapasitesi sayesinde sol ventrikülün asiri ön yük artisi önlenir. Kronik kalp yetersizligine bagli gelisen pulmoner hipertansiyonda, artan SgV ardyükü ve sol ventrikülün önyükü global miyokart fonksiyonunda bozulmaya neden olmaktadir (4).

Ikinci (1998 yili) ve üçüncü (2003 yili) dünya pulmoner hipertansiyon (PH) konferansinda önerilen Evian-Venice siniflamasinda; PH saptanan klinik durumlar patolojik, fizyopatolojik ve terapötik özelliklerine göre bes gruba ayrilmaktadir (5). Farkli klinik gruplardaki pulmoner arter basinci (PAB) ve PVD degerlerinde benzer düzeylerde artis olmasina karsin, altta yatan mekanizmalar, tanisal yaklasimlar ve bunlarin prognostik ve terapötik sonuçlari birbirinden farklidir. Dördüncü (2008 yili) dünya PH sempozyumunda Dana Point siniflamasi açiklanmis olup bu siniflamada Evian-Venice siniflandirmasindaki yaklasim korunurken, özgün bazi noktalarda bu tanimlari daha iyi açiklayan ve yeni bilgileri göz önünde bulunduran düzeltmeler yapilmistir.

Sol kalp hastaligina bagli PH bu siniflamaya göre 2. grupta yer almaktadir. Bu grup içerisinde sol ventriküler sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklugunun yani sira sol taraf kapak hastaliklarinda görülen PH yer alir (6). Sol atriyal miksoma veya cor triatriatuma bagli gelisen pulmoner venöz akima direnç artisini takip eden PH da bu grup içinde yer alan nadir durumlardir.

Sol kalp hastaligina bagli PH' da patofizyoloji

Sol kalp hastaligina bagli PH; postkapiller PH olarak tanimlanmis olup ortalama pulmoner arter basinci (PAB) =25 mmHg, pulmoner kapiller uç basinci (PKUB) >15 mmHg ve kalp debisi normal ya da azalmistir. Bu hastalarda PAB artisindan birçok mekanizma sorumlu tutulmaktadir. Bunlar arasinda basinç artisinin pasif geri iletimi de bulunmaktadir ve bu durumda postkapiller pasif PH' dan söz edilir. Bu olgularda transpulmoner basinç farki (TPBF; ortalama PAB-ortalama PKUB) ve PVD normal sinirlar içindedir (7). Diger bazi durumlarda sol kalp yetersizliginde olusan PH'nun sadece sol ventrikül yetersizligine bagli geriye göllenme sonucu olmayip, pulmoner damar yataginin endotel fonksiyonundaki bozulmanin da katkisi vardir (4). Bu hastalarda PAB' daki yükselme PKUB artisindan daha fazladir (yani TPBF artar) ve PVD artisi da gözlenmektedir. Bu hastalar reaktif (orantisiz) PH olarak tanimlanir. Sol kalp yetersizligine bagli PH' nun pasif mi ya da reaktif mi oldugunu ayirmada TPBF yardimci olur. Eger TPBF =12 mmHg ise pasif, >12 mmHg ise reaktif PH olarak degerlendirilir.

Sol kalp hastaliklarina bagli reaktif PH'da PVD artisi, pulmoner arterlerdeki vazomotor tonus artisina ve/veya pulmoner dolasimda direnç olusturan damarlardaki yapisal degisikliklere baglidir (8). Pulmoner damar yatagi tonus ve yapisindaki degisiklikler sol atriyum ve pulmoner venlerdeki gerilim reseptörlerinden kaynaklanan vazokonstriktif refleksler ve bozulan pulmoner arteriyel endotel fonksiyonuna bagli azalan endojen vazodilatatörlerin (nitrik oksit ve prostasiklinler) sentezinin yani sira artan endotelin sentezi tarafindan tetiklenir (4, 8). Reaktif PH bilesenlerinden birincisi akut farmakolojik test sirasinda geri dönüsümlü olmasina ragmen pulmoner arteriyollerin mediyal hipertrofi ve intimal proliferasyonu ile karakterize olan ikinci bilesen ise, vazoreaktif testlere cevap vermez (7). Reaktif PH' ye yol açan faktörlerin ne oldugu ve neden bazi hastalarda geri döndürülebilen vazokonstriktif ya da sabit obstrüktif bilesenler olurken, neden bir bölümünde de bunlarin ikisinin birlikte gelistigi yeterince bilinmemektedir.

Kalp transplant adayi hastalarda PVD'deki ikincil prekapiller artis klinik açidan büyük öneme sahiptir. Aliciya takilan saglikli donör kalbinin artmis SgV ardyükünü devamli olarak kompanse etmesi gerekirken, genellikle bu duruma adapte olamamaktadir (9, 10). Eger kompansasyon basarisiz ise, ekstrakorporeal dolasim durduruldugunda akut sag kalp yetersizligi gelismektedir (11). Alicida transplantasyon öncesi SgV fonksiyon bozuklugu ile birlikte bulunan PH, ortotopik kalp transplantasyonunda halen erken ölümlerin %19' undan sorumludur (12).

Sol kalp hastaliklarinda gelisen PH'da PAB baslangiçta konjestiyon ve sonrasinda PVD' de reaktif bir artis ile saglanir. Daha sonra PAB, SgV performansina bagli olarak degisir. Sag ventrikülün normal oldugu PH'da pik sistolik PAB'nin sadece 45-50 mmHg'sini SgV olusturabilirken, PH' nun yavas gelistigi ve SgV hipertrofisinin bulundugu durumlarda daha yüksek basinçlar görülebilir. Tersine, SgV yetersizligi gelisenlerde artmis PVD'ye ragmen PAB nisbeten düsük olabilir (4). Ayrica asiri diüretik tedavisi alanlarda da PAB yeterince yüksek olmayabilir. Bu yüzden sol kalp hastaligina bagli PH'lu hastalarda PAB hafif yükseklik gösteriyorsa reaktif bilesenin göz ardi edilmemesi için PVD ve TPBF bakilmasi gerekir.

Sol kalp hastaligina bagli PH' da patoloji

Çesitli klinik PH gruplari, farkli patolojik özellikleriyle birbirinden ayrilir (13, 14). Sol kalp hastaligina bagli PH'daki patolojik degisiklikler pulmoner venlerde genisleme ve kalinlasma, pulmoner kapiller dilatasyon, interstisyel ödem, alveoler kanama ve lenf damarlarinda genislemedir. Distal pulmoner arterlerde mediyal hipertrofi ve intimal fibrozis gelisebilir.

Sol kalp hastaligina bagli PH' da epidemiyoloji

Bu grupta PH gelismesinde bünyesel faktörlerin bir payi olsa da, genetik bir köken bulunamamistir (7). Kronik kalp yetersizligi olan hastalarda, fonksiyonel sinifi arttikça PH prevalansi artmaktadir. Ciddi sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklugu olan hastalarin %60 ve izole diyastolik fonksiyon bozuklugu olan hastalarin da %70' e varan bir kismi PH ile basvurabilir (15). Sol taraftaki valvüler hastaliklarda, defektin ve semptomlarin siddeti arttikça PH prevalansi da artmaktadir. Þiddetli semptomatik mitral kapak hastaligi bulunan hastalarin neredeyse tamaminda ve semptomatik aort darligi bulunan hastalarin %6' ya yakin bir bölümünde PH saptanabilmektedir (7, 16, 17).

Kronik kalp yetersizligi olan hastalarda PH olumsuz bir prognoza sebep olmaktadir (18). Bir çalismada 28 aylik izlemeden sonra mortalite orta siddette PH hastalarinda % 57 iken, PH bulunmayan hastalarda %17 olmustur. Ayrica, PVD degeri 6-8 Wood üniteyi (480-640 dyn.sn.cm-5) geçen hastalarda kalp transplantasyonunun ardindan postoperatif SgV yetersizligi riski daha yüksektir.

Tani

Pulmoner hipertansiyon, sol ventrikül fonksiyon bozuklugunun sik ve iyi bilinen bir komplikasyonudur. Sag ventrikül fonksiyon bozuklugu ve PH da sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklugu bulunan hastalarda sagkalimin bagimsiz belirleyicilerindendir (15).

Sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluguna bagli gelisen pulmoner venöz hipertansiyon, sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluguna bagli olarak gelisen PH'na göre daha az ilgi görmekte ve siklikla yanlis olarak idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon olarak tani almaktadir. Atriyal fibrilasyon idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyonda nadir görülür ve varligi pulmoner venöz hipertansiyon süphesini güçlendirir. Pulmoner venöz hipertansiyon bulunanlarda elektrokardiyografide sag aks deviasyonu siklikla bulunmaz (19).

Sol kalp hastaligina bagli PH'da tanisal yaklasim pulmoner arteriyel hipertansiyona benzer. Tarama amaciyla kullanilan en iyi yöntem Doppler ekokardiyografidir. Ekokardiyografi de dilate sol atriyum ve atriyal fibrilasyon varligi, sol ventrikül hipertrofisi olmasi; mitral akim dalgalarinda, pulmoner ven akimlarinda ve mitral anüler doku Doppler bulgularinda karakteristik degisiklikler varsa, sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozuklugundan süphelenilir (20, 21). Mitral kapak erken akis hizinin (E dalgasi), doku Doppler incelemesindeki erken diyastolik uzama hizina (Em) bölünmesini ifade eden E/Em oraninin, sol ventrikül dolum basinçlariyla yakindan iliskili oldugu bilinmektedir. Þekil 1'de verilen bir algoritma E/ Em oranina dayali olarak diyastolik dolus sekillerini ortaya koymaktadir. Buna göre E/Em oranina 15' in üzerine çiktiginda sol ventrikül dolum basinçlari yükselmekte, bu oran 8' in altina indiginde ise sol ventrikül dolum basinçlari düsmektedir. Aradaki degerlerde (15>E/Em>8) invazif olmayan ek degerlendirmenin yapilmasi gerekir (21). Tablo 1' de sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozuklugu ile baglantili PH' nin ayirt edilmesinde yardimci olacak klinik ve ekokardiyografik özellikler verilmektedir (22).

Sol ventrikül dolus basinçlari Doppler ekokardiyografi ile hesaplanabilmesine ragmen (20, 23), bazi hastalarda dolus basinçlarinin (PKUB ya da sol ventrikül diyastol sonu basinci) invazif olarak ölçülmesi gerekebilir (20). Bazi hastalarda (özellikle diüretik tedavisi alanlarda) PKUB ve sol ventrikül diyastol sonu basinci normal olabilir. Bu yalanci normal durumlarda volüm yüklenmesi veya egzersiz ile bu basinçlardaki artislar gösterilebilir. Pulmoner kapiller uç basinci sinirda (15-18 mmHg) olan hastalarda sol ventrikül fonksiyon bozukluguna bagli PH' nu idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyondan ayirmak zor olabilir. Bu durumda, TPBF'nin 12 mmHg' nin üzerinde hesaplanmasi idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon lehinedir. Her iki durumda B-tipi natriüretik peptit yükselebildigi için ayirici tanida yeri yoktur.

Sol kalp hastaligina bagli PH' da farmakolojik testlerin yeri, anlami ve yapilma sartlari yeterince aydinlatilmamistir. Ancak transplantasyon sonrasi erken dönemde gelisebilecek akut SgV yetersizligini tahmin etmede yararli olabilirler (24). Kalp transplantasyonu adaylarinda, PVD >2.5 Wood ünitesi ve/veya TPBF >15 mmHg düzeyinde israr eden durumlar SgV yetersizligi ve transplantasyon sonrasi erken mortalitede 3 kat artisla iliskilidir (25). Pulmoner vasküler direncin farmakolojik yoldan (örn. i.v nitroprusid ile) düsürülmesi durumunda, bu risk azaltilabilir (26).

Tedavi: Günümüzde, sol kalp hastaligina bagli PH'da spesifik herhangi bir tedavi yoktur. Kalp yetersizliginde kullandigimiz ilaç veya cihaz tedavileri ile sol taraftaki dolum basinçlari düsürülerek PAB hizli ya da yavas bir sekilde azaltilabilir (11). Dolayisiyla sol kalp hastaligina bagli PH tedavisinde altta yatan hastaligin optimum tedavisi hedeflenmelidir. Pulmoner hipertansiyon nedeniyle kontrendike olan bir kalp yetersizligi ilaci yoktur (21). Sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozuklugunu tedavi etmek zordur (23). Bu hastalarda gelisen pulmoner venöz hipertansiyon tedavisi için, agresif sistemik kan basinci kontrolü önerilmektedir. Genellikle kan basincinin 110/60 mmHg altina düsürülmesi hedeflenmelidir. Þismanlik, diyabet ve obstrüktif uyku apnesi gibi eslik eden durumlar varsa tedavi edilmelidir.

Mitral darligin bir sonucu olarak gelisen pulmoner hipertansiyon mitral darligin etkin tedavisi ile zaman içerisinde gerileyebilmektedir. Bazi olgularda PH ciddi aort darligina bagli gelismektedir ve bu kötü prognozla iliskilidir (27). Bu hastalarda ciddi PH' nun perioperatif mortalitenin bagimsiz bir öngördürücüsü oldugu bildirilmekle birlikte, aortik kapak replasmani ile PAB'da azalma ve NYHA fonksiyonel sinifinda düzelme saglanmaktadir. Pulmoner hipertansiyon mitral kapak hastalarinda cerrahi girisim için bir risk faktörü olustursa da, opere edilen hastalarin çogunda birkaç hafta veya birkaç ay içerisinde PH' de kalici bir azalma saglayabilir (17, 28).

Bu grup hastalarda pulmoner arteriyel hipertansiyon için tavsiye edilen ilaçlarin rolü çok az çalismada arastirilmistir. Ilerlemis kalp yetersizliginde uzun süreli epoprostenol (29) ve bosentan (30, 31) kullanimini degerlendiren randomize kontrollü çalismalar, bu ilaçlarin standart tedaviye göre mortalitede artisa yol açmalari nedeni ile erken sonlandirilmistir. Yeni yapilan küçük kapsamli bir çalismada sol kalp hastaligina bagli PH hastalarinda sildenafil ile egzersiz kapasitesinin ve yasam kalitesinin düzelebilecegini düsündüren sonuçlar alinmistir (32). Bazi çalismalarda inhale prostasiklin analoglarinin ya da nitrik oksitin kardiyak cerrahi hastalarinda veya kalp transplant adaylarinda PVD'yi azaltarak mikst venöz oksijen satürasyonunu artirabileceklerine dair ümit verici sonuçlar bildirilmistir (33-35). Sonuçta, sol kalp hastaligiyla baglantili reaktif PH basta olmak üzere, bu alana yönelik uzun dönemli çalismalarda güçlü veriler elde edilene kadar, spesifik PAH ilaçlarinin kullanilmasi tavsiye edilmemektedir (Tablo 2) (36).

Sonuç

Sol kalp hastaliklari pulmoner venöz akima karsi gelistirdikleri direncin sonucunda pulmoner arteriyel hipertansiyona yol açarlar. Sol kalp hastaliklarinda mekanizma olarak iki türlü pulmoner hipertansiyon söz konusudur. Birincisi basinç artisinin pasif geri iletimine bagli postkapiller pasif pulmoner hipertansiyondur. Ikincisi ise reaktif pulmoner hipertansiyondur ve artmis pulmoner arteriyel vazomotor tonusun ve/veya pulmoner damarlardaki yapisal degisikliklerin yol açtigi pulmoner vasküler dirençteki artisin sonucudur. Sol kalp hastaligina bagli pulmoner hipertansiyonda tanisal yaklasim, pulmoner arteriyel hipertansiyona benzer. Tarama amaciyla kullanilan en iyi yöntem Doppler ekokardiyografidir. Sol kalp yetersizligine bagli pulmoner hipertansiyonun pasif mi, ya da reaktif mi oldugunu ayirmada transpulmoner basinç farki yardimci olur. Eger bu basinç farki =12 mmHg ise pasif, >12 mmHg ise reaktif pulmoner hipertansiyon olarak degerlendirilir. Tedavi alttaki sol kalp hastaligina yöneliktir. Spesifik pulmoner arteriyel hipertansiyona yönelik ilaçlar günümüzde tavsiye edilmemektedir.

Çikar çatismasi: Bildirilmemistir.

Sidebar

Tablo 1. Doppler ekokardiyografisinde pulmoner hipertansiyon saptanmasi durumunda sol ventrikül diyastolik islev bozuklugu tanisini düsündüren faktörler

Klinik özellikler

Yas >65

Yüksek sistolik kan basinci

Yüksek nabiz basinci

Obezite, metabolik sendrom

Hipertansiyon

Koroner arter hastaligi

Diyabetes mellitus

Atriyal fibrilasyon

Ekokardiyografi

Sol atriyal genisleme

Sol ventrikülde konsantrik yeniden biçimlenme

Sol ventrikül hipertrofisi

Sol ventrikül diyastolik dolus anormallikleri (evre II-IV)

Ara degerlendirme (ekokardiyografi sonrasi)

Diüretiklere semptomatik yanit

Egzersiz sirasinda sistolik kan basincinda asiri artis

Kalp yetersizligi ile uyumlu toraks grafisinin yeniden degerlendirilmesi

(37. kaynaktan uyarlanmistir)

References

Kaynaklar

1. Grossman W. Clinical measurement of vascular resistance and assessment of vasodilator drugs. In: Grossman W, Baim DS, editors. Cardiac Catheterization, Angiography, and Intervention Philadelphia, Pa: Lea& Febiger; 1991: 143-51.

2. Harris P, Segel N, Bishop J. The relationship between pressure and flow in the pulmonary circulation in normal subjects and in patients with chronic bronchitis and mitral stenosis. Cardiovasc Res 1968; 1: 73-82.

3. Charms BL, Brofman BL, Elder JC, Kohn PM. Unilateral pulmonary artery occlusion in man: studies in patients with chronic pulmonary disease. J Thorac Surg 1958; 35: 316-31.

4. Moraes DL, Colucci WS, Givertz M. Secondary pulmonary hypertension in chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 1718-23.

5. Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: S5-S12.

6. Simonneau G, Robbins I, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43-S54.

7. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease. Clin Chest Med 2007; 28: 233-41.

8. Delgado JF, Conde E, Sanchez V, Lopez-Rios F, Gomez-Sanchez MA, Escribano P, et al. Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension due to chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7: 1011-6.

9. Anguita M, Arizon JM, Valles F, Montero JA, Sancho M, Bueno G, et al. Influence on survival after heart transplantation of contraindications seen in transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1992; 11: 708-15.

10. Kirklin JK, Nafeh DC, McGiffin, McVay RF, Blackstone EH, Karp RB. Analysis of morbid events and risk factors for death after cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 917-24.

11. Braun S, Schrötter H, Schmeisser A, Strasser RH. Evaluation of pulmonary vascular response to inhaled iloprost in heart transplant candidates with pulmonary venous hypertension. Int J Cardiol 2007; 115: 67-72.

12. Hosenpud J, Bennett L, Keck B, Boucek M, Novick R. The registry of the international society for heart and lung transplantation: seventeenth official report-2000. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 909-30.

13. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert M, Robbins IM, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: S25-S32.

14. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens T, Thistlethwaite PA, et al. Pulmonary circulation: development and pathology. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S3-S9.

15. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C, Sebastiani R, et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 183-8.

16. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA, Hoeper M, Loyd J, Manes A, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55-S6.

17. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, et al. Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 230-68.

18. Grigioni F, Potena L, Galiè N, Fallani F, Bigliardi M, Coccolo F, et al. Prognostic implications of serial assessments of pulmonary hypertension in severe chronic heart failure. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1241-6.

19. Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary hypertension. In: Libby P, Bonow RO, Mann DD, Zipes DP, Braunwald E, editors. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p.1904.

20. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-50.

21. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, et al. , ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: The Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29: 2388-42.

22. Hoeper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun PM, Lang I, Manes A, et al. Diagnosis, assessment, and treatment of non-PAH pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S85-S96.

23. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice. Diastolic heart failure. N Eng J Med 2004; 351: 1097-105.

24. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M, O'Connell JB, Driscoll D, et al. Selection and treatment of candidates for heart transplantation. A statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1995; 92: 3593-612.

25. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, Baughman KL, Conte JV, Hare JM, et al. Mild vs severe pulmonary hypertension before heart transplantation: different effects on posttransplantation pulmonary hypertension and mortality. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 998-1007.

26. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 48-54.

27. Malouf JF, Enriquez-Sarano M, Pellikka PA, Oh JK, Bailey KR, Chandrasekaran K, et al. Severe pulmonary hypertension in patients with severe aortic valve stenosis: Clinical profile and prognostic implications. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 789-95.

28. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Baudet E, et al. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: 816-22.

29. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997; 134: 44-54.

30. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A, Charlon V, Cohen- Solal A, et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe congestive heart failure: results of a pilot study. J Card Fail 2005; 11: 12-20.

31. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for non-selective endothelin antagonism in heart failure? Int J Cardiol 2002; 85: 195-7.

32. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007; 116: 1115-562.

33. Haraldsson A, Kieler-Jensen N, Ricksten S. The additive pulmonary vasodilator effects of inhaled prostacyclin and inhaled milrinone in postcardiac surgical patients with pulmonary hypertension. Anesth Analg 2001; 93: 1439-45.

34. Sablotzki A, Czeslick E, Schubert S, Friedrich I, Mühling J, Dehne MG, et al. Iloprost improves hemodynamics in patients with severe chronic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Can J Anaesth 2002; 49: 1076-80.

35. Sablotzki A, Hentschel T, Gruenig E, Schubert S, Friedrich I, Mühling J, et al. Hemodynamics effects of inhaled aerosolized iloprost and inhaled nitric oxide in heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 22: 746-52.

36. ACCHF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573-619.

37. Authors/Task Force Members, Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.