Düsük L-karnitin düzeyleri: Tip 2 diyabetes mellitus olgularinda noktürnal kan basinci degisikliklerinin bir nedeni olabilir mi?/Low L-carnitine levels: Can it be a cause of nocturnal blood pressure changes in patients with type 2 diabetes mellitus?

Abstract

The nocturnal blood pressure (NBP) reduction is less than normal in the patients with type 2 diabetes mellitus (type 2 DM). L-carnitine deficiency may cause changes of NBP by leading to hyperglycemia, insulin resistance and endothelial dysfunction in patients with type-2 DM. The purpose of the study was to investigate whether there is a difference in levels of L-carnitine in dipper and nondippers patients with type 2 DM.

This is a cross-sectional observational cohort study. We compared the 50 (33 females, 17 males) patients with type 2 DM and the 35 healthy persons (18 females, 17 males) as a control group. In all cases, ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) was performed and L-carnitine was measured. The independent samples t test, Chi-square test, Mann-Whitney U test and Pearson correlation analysis were used in the statistical evaluation of data.

We found that the percentage of nondipper pattern was 72% in patients with type 2 DM. L-carnitine levels were lower in patients with type 2 DM (52.77 ± 12.34 µmol/L) than those of control group (79.18 ± 10.59 µmol/L), and these differences were statistically significant (p=0.05). L-carnitine levels were lower in nondipper cases (50.02 ± 16.30 µmol/L) than those of dipper cases (53.83 ± 10.50 µmol/L), but these differences were not statistically significant (p=0.125).

Nondipper pattern is common in patients with type 2 DM. Nondipper pattern is associated with damage of target organ. Therefore, determination of nondipper pattern by ABPM is very important. L-carnitine levels were found to be lower in nondipper patients than in dipper patients with type 2 DM. Although, these differences were statistically nonsignificant, more detailed studies should be performed to determine the frequencies and relationship between nondipper pattern and L-carnitine levels in patients with type-2 DM.

Headnote

ÖZET

Amaç: Tip 2 diyabetes mellituslu (tip 2 DM) hastalarda noktürnal kan basincindaki (NKB) düsüs normalden daha azdir. L-karnitin eksikligi tip 2 DM olgularinda hiperglisemi, insülin direnci ve endotel disfonksiyonuna yol açarak NKB degisikliklerine neden olabilmektedir. Bu çalismada; tip 2 DM'li "dipper" ve "non-dipper" olgularda L-karnitin düzeyinde farklilik olup olmadiginin arastirilmasi amaçlanmistir.

Yöntemler: Bu bir enine-kesitli gözlemsel kohort çalismasidir. Çalismada tip 2 DM'li 50 (33 kadin, 17 erkek) olguyu ve kontrol grubu olarak saglikli 35 (18 kadin, 17 erkek) kisiyi karsilastirdik. Tüm olgularda ambulatuvar kan basinci izlemi (ABPM) yapildi ve L-karnitin ölçüldü. Verilerin degerlendirilmesinde iki ortalama arasindaki farkin önemlilik testi, Ki-kare testi, Mann-Whitney U testi ve Pearson korelasyon analizi kullanildi.

Bulgular: Tip 2 DM'lerin %72'sinde "non-dipper" örnek saptadik. Tip 2 DM'lerde L-karnitin düzeyi (52.77±12.34 ìmol/L) kontrol grubuna göre (79.18±10.59 ìmol/L) istatistiksel olarak anlamli derecede düsük saptandi (p<0.05). "Non-dipper" olgularda L-karnitin düzeyleri (50.02±16.30 ìmol/L) "dipper" olgulara (53.83±10.50 ìmol/L) göre daha düsüktü, ancak bu farklilik anlamli degildi (p=0.125).

Sonuç: Tip 2 DM' lu hastalarda "non-dipper" örnek sik görülmektedir. "Non-dipper" örnek hedef organ hasari ile iliskilidir. Bu yüzden ABPM ile saptanacak olan "non-dipper" örnek çok önemlidir. Hasta grubunda L-karnitin düzeyleri düsük saptanmistir. Tip 2 DM'li "non-dipper" olgularda L-karnitin, "dipper" olgulara göre daha düsük saptanmistir. Bu farklilik istatistiksel olarak anlamli olmamakla birlikte, tip 2 DM'li olgularda "nondipper" sikligi ve L-karnitin ile iliskisini arastiracak daha genis ölçekli ve detayli arastirmalara gereksinim oldugu sonucuna varilmistir.

(Anadolu Kardiyol Derg 2011 1: 57-63)

Anahtar kelimeler: Tip 2 diyabetes mellitus, L-karnitin, noktürnal kan basinci, "non-dipper" örnek

ABSTRACT

Objective: The nocturnal blood pressure (NBP) reduction is less than normal in the patients with type 2 diabetes mellitus (type 2 DM). L-carnitine deficiency may cause changes of NBP by leading to hyperglycemia, insulin resistance and endothelial dysfunction in patients with type-2 DM. The purpose of the study was to investigate whether there is a difference in levels of L-carnitine in dipper and nondippers patients with type 2 DM.

Methods: This is a cross-sectional observational cohort study. We compared the 50 (33 females, 17 males) patients with type 2 DM and the 35 healthy persons (18 females, 17 males) as a control group. In all cases, ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) was performed and L-carnitine was measured. The independent samples t test, Chi-square test, Mann-Whitney U test and Pearson correlation analysis were used in the statistical evaluation of data.

Results: We found that the percentage of nondipper pattern was 72% in patients with type 2 DM. L-carnitine levels were lower in patients with type 2 DM (52.77±12.34 ìmol/L) than those of control group (79.18±10.59 ìmol/L), and these differences were statistically significant (p<0.05). L-carnitine levels were lower in nondipper cases (50.02±16.30 ìmol/L) than those of dipper cases (53.83±10.50 ìmol/L), but these differences were not statistically significant (p=0.125).

Conclusion: Nondipper pattern is common in patients with type 2 DM. Nondipper pattern is associated with damage of target organ. Therefore, determination of nondipper pattern by ABPM is very important. L-carnitine levels were found to be lower in nondipper patients than in dipper patients with type 2 DM. Although, these differences were statistically nonsignificant, more detailed studies should be performed to determine the frequencies and relationship between nondipper pattern and L-carnitine levels in patients with type-2 DM.

(Anadolu Kardiyol Derg 2011 1: 57-63)

Key words: Type 2 diabetes mellitus, L-carnitine, nocturnal blood pressure, nondipper pattern

Giris

Diyabetes mellitus (DM), kronik hiperglisemi ile seyreden, etiyolojisi degisik bir dizi metabolik bozuklugu ifade eder. Yasam tarzindaki hizli degisim ile birlikte gelismis ve gelismekte olan toplumlarin tümünde diyabet prevalansi hizla artmaktadir.

Insanda kan basinci diurnal bir örnek sergiler. Gece uykuda kan basinci (noktürnal kan basinci) azalir ve sabah uyanma periyodu ile birlikte keskin bir artis gösterir. Sempatik aktivitenin azalmasi ve vagal tonusun artmasi nedeniyle, kan basinci (KB) gece belirgin olarak düser ve sonra kisi sabah uyandiginda hizla artar (1). O'Brien ve ark. (2) kan basincinda gece boyunca azalmanin zit prognostik önemine dikkat çekmis ve "dipper", "non-dipper" kavramlarini öne sürmüslerdir. Kan basincinin "non-dipper" örnegi, 22:00 - 06:00 saatleri arasinda, kan basincinda 10/5 mmHg' dan veya %10' dan daha az düsme veya kan basincinda bir yükselme olarak tanimlanir (2, 3). Zit olarak, asiri "dipper" ise geceleyin kan basinci degerlerinin %20'den daha fazla düsmesidir (4).

Noktürnal kan basinci (NKB) degisikliklerini saptamanin en duyarli yolu ABPM' dir. Kan basincinin "non-dipper" örnegi hipertansif olgularin yaklasik olarak %25'inde görülür ve diyabetik olgular gibi subgruplar da eklendiginde prevalans daha da yükselmektedir (5, 6). "Non-dipper" olarak tanimlanan hipertansif olgularda hedef organ hasari, "dipper" olan gruba nazaran çok daha fazla görülmektedir (7).

Tip 2 DM olgularinda hiperinsülinemi, renal proksimal tübüler sodyum geri emilimini arttirabilir, hücre disi volümü genisletebilir ve sonuçta noktürnal hipertansiyona (HT) neden olabilir (8). Ayrica diyabetiklerde sik karsilastigimiz otonom nöropati nedeniyle bozulan uyku kalitesi de noktürnal HT'a katkida bulunabilir.

L-karnitin, yag dokusunda enerji üretimi için gerekli bir aminoasit türevidir. Karacigerde lizin ve metiyonin aminoasitlerinden yapilmaktadir. L-karnitin eksikligi oldukça nadir görülür. Çünkü gereksinim oldugunda vücutta kolaylikla üretilebilmektedir. L-karnitin eksikligi genellikle diyabet, siroz ve kronik böbrek yetmezligi gibi kronik hastaliklarda sik görülür (9, 10). Diyabetik hastalarda L-karnitin eksikligi, diyabetik komplikasyonlari (retinopati, nöropati gibi) olanlarda daha siktir. Bu durum L-karnitin eksikliginin bu komplikasyonlarin gelismesinde rol oynayabilecegini düsündürtmektedir. Zira L-karnitin insülin duyarliligini ve glikozun periferik dokular tarafindan kullanimini arttirir (11, 12).

L-karnitin uzun zincirli yag asitlerinin mitokondri içine transportunda ve bunlarin oksidasyonunda görev alir. Yag asidi oksidasyonunu arttirir. Insanlarda kas dokusunda azalmis yag asidi oksidasyonu, obezlerdeki insülin direnci ile iliskili bulunmustur (13). Diyabetiklerde L-karnitin metabolizmasi üzerine yapilan birçok çalismada plazma düzeyleri normal veya düsük bulunmustur (14, 15). L-karnitin eksikliginde endotel disfonksiyonu gelisebilmektedir. Hipertansif ve normotansif ratlarda L-karnitinin endotel bagimli relaksasyonu, nitrik oksit üretimini arttirarak indükledigi gösterilmistir (16). L-karnitin tedavisiyle sistolik ve ortalama kan basincinda belirgin bir düsüs, diyastolik kan basincinda ilimli bir düsüs oldugu gösterilmistir (17). Tip 2 diyabetiklerde artmis kan basinci, kardiyovasküler komplikasyonlar ile çok yakindan iliskili oldugundan, henüz klinik HT ortaya çikmadan ABPM ile kan basincinin sirkadiyen ritmindeki degisikliklerin degerlendirilmesi ve gereken önlemlerin alinmasi çok degerlidir.

Diyabetik hastalarda saptanan L-karnitin eksikliginin yerine konmasi ile insülin duyarliliginin ve glikozun periferik dokular tarafindan kullaniminin arttigi, endotel bagimli relaksasyon kaybinin düzeldigi ve insülin direncinin azaldigi klinik çalismalarda gösterilmistir.

Biz de önceki literatürleri göz önünde bulundurarak tip 2 diyabetik hastalarda NKB degisikliklerinin L-karnitin düzeyleri ile iliskisini incelemeyi amaçladik.

Yöntemler

Bu çalisma bir enine-kesitli gözlemsel kohort çalismasidir. Olgular, Cumhuriyet Üniversitesi Tip Fakültesi Iç Hastaliklari Poliklinigi'ne basvuran, tip 2 DM tanisi olan hastalar arasindan seçildi. Çalismaya alinan hastalara çalisma öncesinde bilgi verildi ve katilimlari için onay alindi.

Olgu seçimi: Olgu seçiminde su özellikler göz önünde bulunduruldu:

1. Tip 2 DM tanisi almis olmalari

2. Geçmiste kardiyovasküler olay öyküsü bulunmamasi

3. Malabsorbsiyon semptomlari veya gastrektomi öyküsü bulunmamasi

4. Herhangi bir amaçla bir L-karnitin preparati kullaniyor olmamalari

5. Hipotiroidizm, malign ve psikiyatrik hastaliklar gibi durumlarin olmamasi

6. Kronik böbrek yetmezligi olmamasi

7. Kronik karaciger hastaligi olmamasi

8. Kronik kalp yetmezligi olmamasi

Çalismaya; 17'si erkek, 33'ü kadin toplam 50 tip 2 DM hastasi, kontrol grubu için 17'si erkek, 18'i kadin toplam 35 kisi kabul edildi. Çalismaya alinan olgular, anamnez ve fizik muayene ile degerlendirildi. Fizik muayenede boy ve kilolari ölçülerek vücut kitle indeksleri (VKI) kilo (kg) / boy (m2) formülü ile hesaplandi. Hastalarda açlik kan sekeri (AKS), tokluk kan sekeri (TKS), glikolize hemoglobin (HbA1c), L-karnitin düzeyi ve ABPM yöntemiyle 24 saat kan basinci ölçümü yapildi.

Çalismanin laboratuvar islemleri Cumhuriyet Üniversitesi Tip Fakültesi (C.Ü.T.F) Arastirma ve Uygulama hastanesinin Biyokimya ve Nükleer Tip laboratuvarlarinda gerçeklestirildi.

Laboratuvar analizi

Synchron Lx 20 (Beckman Coulter Inc., USA) oto analizöründe, Synchron Lx glukoz kiti kullanilarak glukoz oksidaz yöntemiyle çalisildi. HbA1c ölçümü: Synchron Lx 20 (Beckman Coulter Inc., USA) otoanalizöründe, Synchron Lx HbAlC kiti kullanilarak kolorimetrik yöntemle çalisildi.

L-karnitin ölçümü: Sekiz saat açlik sonrasi heparin ile yikanmis enjektörlere alinan venöz kan plazmasi hemen ayrilarak -20° C sicaklikta saklandi. Bu örneklerden UV-enzimatik L-karnitin (Boehringer Manheim, Germany) kiti kullanilarak çalisildi.

ABPM degerlendirmesi

Hastalarin ABPM yöntemi ile 24 saatlik kan basinci ölçümleri "Mobil-Q- Graph 24h ABP-Control, Germany" marka cihazla yapildi. Gündüz saat 06:00 - 21:59 ve gece saat 22:00 05:59 saatleri arasinda 15 dakikalik periyotlarda ölçüm yapildi.

Istatistiksel analiz

Verilerin analizi SPSS 10.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA) paket programi kullanilarak yapildi. Verilerin degerlendirilmesinde; bagimsiz gruplarda iki ortalama arasindaki farkin önemlilik testi, Ki-kare testi, Mann-Whitney U testi ve Pearson korelasyon analizi kullanildi. Istatistiksel olarak p<0.05 olan degerler anlamli kabul edildi.

Bulgular

Hasta gruplari arasinda yas yönünden istatistiksel fark yoktu (p>0.05) (Tablo 1). Hasta grubunun 17'si (%34.0) erkek, 33'ü (%66.0) kadin; kontrol grubunun 17'si (%48.6) erkek, 18'i (%51.4) kadindi. Cinsiyet yönünden gruplar arasinda istatistiksel fark yoktu (p>0.05). Hasta grubunda AKS, TKS, HbA1c istatistiksel olarak anlamli derecede yüksek ve L-karnitin düzeyleri istatistiksel olarak anlamli derecede düsük saptandi (p<0.05), (Tablo 1).

Her iki gruptaki tüm olgularda; 29 (%34.1) "dipper" ve 56 (%65.9) "non-dipper" örnek saptandi. Gruplar arasinda "dipper" ve "non-dipper" örnek açisindan klinik ve laboratuvar göstergelerinde farklilik saptanmadi (p>0.05), (Tablo 2).

Arastirma grubundaki "dipper" ve "non-dipper" bireylerin tüm klinik ve laboratuvar parametreleri arasinda fark yoktu (p>0.05), (Tablo 3).

Benzer sekilde, kontrol grubundaki "dipper" ve "non-dipper" olgular karsilastirildiginda bireyler arasindaki fark istatistiksel olarak anlamli degildi (p > 0.05), (Tablo 4).

Arastirma grubundaki olgular AKS, TKS, DM süresi ile L-karnitin karsilastirildiginda aradaki iliski katsayilari (korelasyonlar) istatistiksel olarak önemsiz bulunmustur (p>0.05).

Glikolize hemoglobin (HbA1c) düzeyi %8' den büyük olan diyabetiklerin, L-karnitin düzeyleri daha düsük saptanmasina ragmen bu farklilik istatistiksel olarak anlamli degildi (p>0.05), (Tablo 5).

Tartisma

Kan basincinda noktürnal azalmanin, yaslanma (1,18), horlama ve obstrüktif uyku apne sendromu (19), sekonder HT'nin bazi tipleri ve degismis otonom kardiyovasküler modülasyon ile karakterize hastaliklar (20, 21), Cushing sendromu ve özellikle mikroalbuminüri ile komplike DM, feokromositom, renal parenkimal hastaliklar, Shy- Drager sendromu, eklampsi, konjestif kalp yetmezligi gibi iyi tanimlanmis hastaliklarda beklenen oranlarda olmadigi rapor edilmistir.

Çalismamizda tip 2 diyabetiklerin 36'sinda (%72) "non- dipper" örnek saptadik. Diger yandan kontrol grubunda da %57.1 gibi yüksek bir oranda "non-dipper" örnek saptadik. Diyabetiklerde "non-dipper" örneginin gerçek prevalansi, çesitli çalismalarda büyük farkliliklar göstermistir. Fogari ve ark. (22) 47'si normotansif ve 48'i hipertansif diyabetik olguda yaptiklari incelemede, normotansif diyabetiklerde %30 ve hipertansif diyabetiklerde %31 oraninda "non-dipper" örnek saptamistir. Bauduceau ve ark. (23) 484 diyabetik hastada; 167 (%34) "nondipper" ve 317 (%65) "dipper" örnek saptamislar. Guerrero- Romero ve ark. nin (24) çalismasinda; 57 normotansif diyabetik (31 kadin, 26 erkek) hasta, 57 saglikli kontrol (29 kadin, 28 erkek) ile karsilastirilmis ve diyabetik grupta NKB'deki düsüsün saglikli kontrol grubuna göre daha az oldugu gösterilmistir.

"Non-dipper" örnek sergileyen diyabetik hastalarda organ hasari belirgin olarak fazladir. Tip 2 DM olgularinda hiperinsulinemi, renal proksimal tübüler sodyum geri emilimini arttirabilir, ekstrasellüler volümü genisletebilir ve sonuçta noktürnal HT olusumuna neden olabilir (8). Ayrica, diyabetiklerde sik karsilastigimiz otonom nöropati nedeniyle bozulan uyku kalitesi de noktürnal HT'ye katkida bulunabilir. Spallone ve ark. (25) bir çalismalarinda otonom nöropatinin tip 2 diyabetik hastalarda 24 saatlik artmis kan basinci seviyeleri ile ilgili tek faktör oldugu vurgulanmaktadir. Diger taraftan diyabetik hastalarin nokturi gibi nedenlerle gece boyunca sik uyandigi da bir gerçektir. Ayrica gündüz aktivitesinin düzeyi ve süresi, uyku kalitesi, noktürnal kan basinci düsüsünün majör belirleyicileridir. Uyku boyunca her 10 dakikada bir veya her 30 dakikada bir mansonu sisen ABPM cihazi takmak, yavas dalga (non-REM) uykunun azalmasina ve noktürnal uyanmalarin artmasina neden olur (26, 27). Bu da "dipper" olan bazi olgularin yanlislikla "non-dipper" olarak degerlendirilmesine neden olabilir. Uykunun süresi ilerleyen yas ile azalir, fakat noninvaziv monitorizasyon ile indüklenen, uykudaki degisiklik muhtemelen degismez (26, 28). Genelde ABPM, ortalama gece basincini degistirmez, bu yüzden ölçümler genel olarak güvenilirdir. Manson boyutu da KB ölçümlerinin dogrulugunun önemli bir belirleyicisidir (29). KB ölçümünün dogrulugunu etkileyen bir diger önemli nokta da kolun KB alinirkenki pozisyonudur (30, 31). Ölçüm yapilirken kol kalp hizasinda olmalidir. Ambulatuvar izlem boyunca kolun pozisyonunu standardize etmek oldukça zordur. Kisa süreli KB degisiklikleri potansiyel olarak aralikli KB izleminin dogrulugunu sinirlar (32, 33). Bu durum ancak sürekli ABPM ile saptanabilir. Gece uykudaki vücut pozisyonu da KB ölçümlerini etkilemektedir. Van der Steen ve ark. (34) dört farkli vücut pozisyonunun KB üzerindeki etkisini arastirmis, hem vücut, hem de kol pozisyonlarinin ABP ölçümlerini belirgin olarak etkileyebilecegi sonucuna varmislardir. Teorik olarak, bu durum gece-gündüz KB farkinin hesaplanmasinda hatalara neden olabilir. Bu nedenle tek bir ABPM ölçümü ile "dipper" veya "non-dipper" siniflamasi yapilmamalidir.

Biz her iki grupta da "non-dipper" örnegi yüksek olarak bulduk. Kontrol grubunda bunun nedeninin, cihaz takiliyken bireylerin uyku düzeninin bozulmasina, gündüz is yogunluguna ve ölçüm yapilirken vücut pozisyonuna gereken dikkati göstermemeleri olabilecegini düsündük. Diyabetik grupta da otonom nöropati, nokturi ve yine cihazin ilk kez kullaniliyor olmasi gibi nedenlerle alisma sorunu yasamalari sebebiyle "non-dipper" örnegin diger çalismalarda belirtilen ortalamalardan daha yüksek çikmis olabilecegini düsündük. Bu saptanan farkli oranlari izah etmede, belirtilen tüm bu nedenlerin ve diyabetik komplikasyonlarin ayrintili degerlendirilecegi genis ölçekli çalismalara gereksinim oldugu yadsinamaz bir gerekliliktir.

L-karnitin eksikligi primer olarak genetik defektler sonucu gelisebilecegi gibi sekonder olarak bazi hastaliklarin zemininde de ortaya çikabilir. Insanlarda L-karnitin eksikligi miyopati ve bozulmus yag asidi oksidasyonu ile iliskilidir. Sonuçta enerji metabolizmasinda bir defekt olusur ve enerji üretimi azalir. Plazma L-karnitin düzeyinin hücresel enerji metabolizmasini yansitan bir gösterge olduguna inanilmaktadir. Diyabetin yetersiz kontrolü bir anlamda ortamdaki enerji açigini ifade etmektedir. Bu nedenle kötü kontrollü diyabetiklerde L-karnitin düzeylerinin düsük bulunmasi sasirtici olmamalidir. L-karnitin eksikliginin kan sekeri regülasyonunu bozan bir faktör oldugu düsünülmektedir. DM yeterli biçimde kontrol edilemedigi takdirde artmis yag asidi oksidasyonuna ve protein yikimina bagli olarak asetil, propiyonil gibi açil KoA bilesiklerinin üretimi artar. Bunlarin ortamdan uzaklastirilmasi için L-karnitine gereksinim vardir. Bu bilesiklerin hücrelerde birikmesi deterjan benzeri etkiyle sitotoksik hasar yapabilmekte ve solunum zinciri fonksiyonlarini inhibe etmektedir. Bu bilesiklerin klirensi için L-karnitine gereksinim duyulmasi nedeniyle L-karnitin depolari tüketilir ve sonuçta düzeyi azalir (15). L-karnitin eksikliginde glikoz kullanimi iyice bozulmakta ve diyabetin kontrolü de zorlasmaktadir. Bu durum diyabetik komplikasyonlarin gelismesini kolaylastirmaktadir. Mingrone ve ark. (12) tip 2 diyabetiklerde L-karnitin infüzyonunun, insülin duyarliligini arttirdigini ve glikozun periferik dokular tarafindan kullanimini düzelttigini saptamislardir.

Çalismamizda, hasta grubunda literatürle uyumlu olarak L-karnitin düzeylerini kontrol grubuna göre belirgin olarak düsük saptadik. Ancak HbA1C ?%8 olan kötü kontrollü diyabetiklerin L-karnitin düzeylerini daha düsük bulmamiza ragmen, bu fark istatistiksel olarak anlamli degildi. Diyabetiklerde L-karnitin eksikligi daha siklikla diyabetik komplikasyonlari (retinopati, nöropati gibi) olan kisilerde yaygindir. Bu durum L-karnitin eksikliginin diyabetik komplikasyonlarin gelismesinde bir rol oynayabilecegini düsündürmektedir (11). De Grandis ve ark. (35) 333 diyabetik nöropatisi olan hastaya L-karnitin tedavisi uygulamis ve sonuçta nöropati semptomlarinda önemli bir azalma saptamislardir. Hipertansif ve normotansif ratlarda 8 hafta boyunca verilen (200 mg/kg/gün) L-karnitinin endotel disfonksiyonu üzerindeki etkilerinin arastirildigi bir çalismada, her iki grupta da L-karnitin tedavisi ile prostaglandin-2 (PG-2) ve nitrik oksit (NO) yapiminin arttigi gözlenmistir. Çalismanin bitiminde hipertansif ratlarda L-karnitinin reaktif oksijen ürünlerini düsürebilecegi ve nitrik oksit yapimini arttirabilecegi ve böylelikle endotel bagimli relaksasyona katkida bulunabilecegi sonucuna varilmistir (36). Ayrica Henera ve ark. (16) hipertansif ve normotansif ratlarda, L-karnitinin endotel bagimli relaksasyonu nitrik oksit üretimini arttirarak indükledigini göstermistir. Rauchova ve ark. (17) hipertansif ratlara 6 hafta boyunca L-karnitin tedavisi uygulamislar ve sonuçta sistolik ve ortalama KB' da belirgin bir düsüs saptarken, diyastolik KB' da ilimli bir düsüs oldugunu saptamislardir. Diger taraftan bu çalismada normotansif ratlarda KB' da degisiklik olmadigi görülmüstür.

Tüm bu veriler göz önüne alindiginda diyabetik hastalarda L-karnitin eksikligine bagli olarak; bozulmus yag asidi oksidasyonu nedeniyle serbest yag asitleri düzeyinin artacagi, glikozun aerobik yikiminin azalacagi ve hipergliseminin agirlasacagi, glikoz ile yag asidi arasindaki dengenin bozulacagi, bunun da insülin direncine neden olacagi, reaktif oksijen ürünlerinin artacagi, nitrik oksit üretiminin azalacagi ve sonucunda endotel disfonksiyonuna bagli olarak damarlarda relaksasyon kaybi gelisecegi, tüm bu olumsuz etkilerin hipertansiyon gelisimine katkida bulunabilecegi veya mevcut HT' nu agirlasabilecegi ve noktürnal kan basinci degisikliklerine neden olabilecegi düsünülmektedir.

Literatürde NKB degisiklikleri ile L-karnitin düzeyleri arasinda korelasyon olup olmadigini gösteren çalisma yoktur. Çalismamizda diyabetik grupta L-karnitin düzeylerini istatistiksel olarak anlamli derecede düsük bulduk. Fakat hem diyabetik hem de kontrol grubu kendi içerisinde degerlendirildiginde, "non-dipper" olanlarda L-karnitin düzeylerini "dipper" olanlara göre düsük bulmamiza ragmen bu farklilik istatistiksel olarak anlamli degildi.

Çalismanin kisitlamalari

Çalismanin majör kisitlayici unsuru düsük hasta sayisidir. Ayrica hasta grubunun diyabetik komplikasyonlar yönüyle detaylandirilmamasidir. Ön sonuçlarimizda; hasta grubunda L-karnitin düzeyleri anlamli derecede düsüktü. Hasta grubu ve kontrol grubu kendi içerisinde degerlendirildiginde, "non-dipper" olgularda L-karnitin düzeyleri "dipper" olgulara göre düsüktü, fakat bu farklilik istatistiksel olarak anlamli degildi. Bu yüzden diyabetik komplikasyonlar yönüyle detaylandirilmis, daha büyük hasta grubunda yapilacak çalismalara gereksinim oldugunu düsünmekteyiz.

Sonuç

Noktürnal kan basinci degisikliklerini saptamada, her zaman için ABPM, ofis kan basinci ölçümlerine göre üstün bulunmustur. Ambulatuvar kan basinci izleminin klinik kullanim alaninin oldukça fazla olmasi nedeniyle, vazgeçilemez bir teknik oldugunu düsünüyoruz. Fakat "non-dipper" örnegi saptamak için kullanilan ABPM' nin hem teknik olarak hem de hasta uyumu açisindan iyi standardize edilmesi ve tek bir ölçüm ile yetinilmemesi gerektigini düsünmekteyiz.

Tip 2 diyabetiklerde "non-dipper" örnegin saptanmasi önemlidir. Çünkü "non-dipper" örnegin varligi hedef organ hasari ile iliskili bulunmustur. Bu yüzden standardize edilmis bir ABPM ölçümü ile saptanacak olan "non-dipper" örnek çok önemlidir. Unutulmamasi gereken bir diger nokta da "non-dipper" olgularin yasam tarzi degisiklikleri dâhil terapötik girisimlere "dipper" olanlara nazaran daha iyi yanit verdigidir (37).

Diyabetik hastalarda, L-karnitin eksikliginin, hipertansiyon gelisimine katkida bulunabilecegi veya mevcut HT' nu agirlastirabilecegi ve sonuçta noktürnal kan basinci degisikliklerine neden olabilecegi, akilci bir teori gibi gözükmektedir. Bu kompleks iliskinin daha net bir sekilde ortaya konabilmesi için daha genis ölçekli ve detayli arastirmalara gereksinim oldugu yadsinamaz bir gerçektir.

Çikar çatismasi: Bildirilmemistir.

References

Kaynaklar

1. Mancia G, Parati G, Di Rienzo M, Zanchetti A. Blood pressure variability. In: Zanchetti A, Mancia G, editors. Pathophysiology of Hypertension (Handbook of Hypertension Vol.17). Elsevier Science 1997. p. 117-69.

2. O'Brien E, Sheridan J, O'Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet 1988; 13: 397.

3. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A. White coat hypertension: not guilty when correctly defined. Blood Pres Monit 1998; 3: 147-52.

4. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27: 130-5.

5. Pickering TG, Kario K. Nocturnal non-dipping: what does it augur? Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 611-6.

6. Atasoyu ME, Ünver S, Cingözbay Y, Evrenkaya TR, Tülbek MY. Genç normotansif ve hipertansif bireylerde ayaktan kan basinci izlemi sonuçlari. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 2001; 10: 115-22.

7. Soylu A, Güleç H, Alihanoglu YI, Sönmez O, Ayhan SS, Gök H. Metabolik sendromlu hastalarda nondipper kan basinci seyrinin hedef organ hasari üzerine etkisi. Türk Kardiyol Dern Ars 2009; 37: 454-60.

8. Cusaro C, Zamboni G, Chiarinotti D, Cadario F, Allochis G, Fortina A, et al. 24 Hour arterial pressure in insulin-dependent diabetics and non-insulin-dependent diabetics with preserved renal function. Minerva Urol Nefrol 1999; 51: 143-8.

9. DiPalma JR. Carnitine deficiency. Am Fam Physician 1998; 38: 243-51.

10. Kendler BS. Carnitine: an overview of its role in preventive medicine. Prev Med 1986; 15: 373-90.

11. Tamamogullari N, Silig Y, Içagasioglu S, Atalay A. Carnitine deficiency in diabetes mellitus complications. J Diabetes Complications 1999; 13: 251-3.

12. Mingrone G, Greco AV, Capristo E, Benedetti G, Giancaterini A, De Gaetano A, et al. L-carnitine improves glucose disposal in type 2 diabetic patients. J Am Coll Nutr 1999; 18: 77-82.

13. Peluso G, Petillo 0, Margarucci S, Mingrone G, Greco AV, Indiveri C, et al. Decreased mitochondrial carnitine translocase in skeletal muscles impairs utilization of fatty acids in insulin- resistant patients. Front Biosci 2002; 7: 109-16.

14. Okuda Y, Kawai K, Murayama Y, Yamashita K. Postprandial changes in plasma ketone body and carnitine levels in normal and non-insulin dependant diabetic subjects. Endocrinol Japan 1987; 34: 415-22.

15. Winter SC, Simon M, Zorn EM, Szabo-Aczel S, Vance WH, O'Hara T, et al. Relative carnitine insufficiency in children with type 1 diabetes mellitus. Am J Dis Child 1989; 143: 1337-9.

16. Herrera MD, Bueno R, De Sotomayor MA, Perez-Guerrero C, Vazquez CM, Marhuenda E. Endothelium-dependent vasorelaxation induced by L-carnitine in isolated aorta from normotensive and hypertensive rats. J Pharm Pharmacol 2002; 54: 1423-7.

17. Rauchova H, Dobesova Z, Drahota Z, Zicha J, Kunes J. The effect of chronic L-carnitine treatment on blood pressure and plasma lipids in spontaneously hypertensive rats. Eur J Pharmacol 1998; 342: 235-9.

18. Zito M, Cervone C, Piersante P, Benigni DM, Parati G, Puddu GM, et al. Ambulatory blood pressure monitoring in elderly subjects with isolated systolic hypertension, essential hypertension, and normotension. High Blood Press 1994; 3: 97-101.

19. Grote L, Heitmann J, Kohler U, Penzel T, Peter JH, Wichert P. Assessment of the nocturnal blood pressure relative to sleep stages in patients with obstructive sleep apnea. Z Kardiol 1996; 85: 112-4.

20. Imai Y, Abe K, Munakata M, Sakuma H, Hashimoto J, Imai K, et al. Circadian blood pressure variations under different pathophysiological conditions. J Hypertens Suppl 1990; 8: 125-32.

21. Coca A. Circadian rhythm and blood pressure control: physiological and pathophysiological factors. J Hypertens Suppl 1994; 12: S13-21.

22. Fogari R, Zoppi A, Malamani GD, Lazzari P, Destro M, Corradi L. Ambulatory blood pressure monitoring in normotensive and hypertensive type 2 diabetes. Prevalence of impaired diurnal blood pressure patterns. Am J Hypertens 1993; 6: 1-7.

23. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy 0, Palou M, Czerniak E, Bredin C, et al. The impact of dipper and non-dipper characteristics in the fluctuation of arterial blood pressure. A study of a population of 484 diabetic patients. Arch Mal Coeur Vaiss 2000; 93: 969-73.

24. Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M. Circadian arterial blood pressure variation in non-hypertensive type 2 diabetic patients. Rev Invest Clin 2000; 52: 517-23.

25. Spallone V, Maiello MR, Cicconetti E, Pannone A, Barini A, Gambardella S, et al. Factors determining the 24-h blood pressure profile in normotensive patients with type 1 and type 2 diabetes. J Hum Hypertens 2001; 15: 239-46.

26. Degaute JP, Van de Borne P, Kerkhofs M, Dramaix M, Linkowski P. Does non- invasive ambulatory blood pressure monitoring disturb sleep? J Hypertens 1992; 10: 879-85.

27. Davies RJ, Jenkins NE, Strading JR. Effects of measuring ambulatory blood pressure on sleep and on blood pressure during sleep. Br Med J 1994; 308: 820-3.

28. Prinze PN, Vitiello MV, Raskind MA, Thorpy MJ. Geriatrics: sleep disorders and aging. N Eng J Med 1990; 323: 520-5.

29. Van Montfrans GA, Van Der Hoeven GMA, Karemaker JM, Wieling W, Dunning AJ. Accuracy of auscultatory blood pressure measurement with a long cuff. Br Med J 1987; 295: 354-5.

30. Mitchell PL, Parlin RW, Blackburn H. Effect of vertical displacement of the arm on indirect blood-pressure measurement. N Eng J Med 1964; 271: 72-4.

31. Schwan A, Pavek K. Change in posture during sleep causes errors in non- invasive automatic blood pressure recordings. J Hypertens 1989; 7: S62-3.

32. Di Rienzo M, Grassi G, Pedotti A, Mancia G. Continuous vs intermittent blood pressure measurements in estimating 24-hour average blood pressure. Hypertension 1983; 5: 264-9.

33. Bos WJ, van Goudoever J, van Montfrans GA, Wesseling KH. Influence of of short-term blood pressure variability on blood pressure determinations. Hypertension 1992; 19: 606-9.

34. van der Steen MS, Pleijers AM, Lenders JW, Thien T. Influence of different supine body positions on blood pressure: consequences for night blood pressure / dipper status. J Hypertens 2000; 18: 1731-6.

35. De Grandis D, Minardi C. Acetyl-L-carnitine in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomised, double-blind, placebo- controlled study. Drugs Drugs R D 2002; 3: 223-31.

36. Bueno R, Alvarez de Sotomayor M, Perez-Guerrero C, Gomez- Amores L, Vazquez CM, Herrera MD. L-carnitine and propionyl-Lcarnitine improve endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats: different participation of NO and COX-products. Life Sci 2005; 77: 2082-97.

37. Prisant LM. Blunted nocturnal decline in blood pressure. J Clin Hypertens 2004; 6: 594-7.