Anksiyete Bozukluklarinin Tedavisinde Antiepileptik Ilaçlarin Kullanimi/Antiepileptic Drugs in the Treatment of Anxiety Disorders

Headnote

ÖZET

Antiepileptik ilaçlar epilepsi disinda kronik agri gibi farkli nörolojik durumlarda, psikiyatri alaninda bipolar bozukluk tedavisinde kullanilmaktadir. Anksiyete bozukluklarinda da kullanimina iliskin çalismalar vardir. Karbamazepin, valproat, lamotrijin, topiramat, gabapentin, pregabalin gibi antiepileptiklerin anksiyete bozukluklarinda etkili oldugu çesitli çalismalarda gösterilmistir. Pregabalin yaygin anksiyete bozuklugu, pregabalin ve gabapentin sosyal anksiyete bozuklugu, lamotrijin travma sonrasi stres bozuklugu için güçlü kanitlar sunmaktadir. Antiepileptik ilaçlarin anksiyete bozukluklarinda etkili oldugunu bildiren çalismalarla birlikte etkin olmadigini gösteren çalismalar da vardir. Antiepileptik ilaçlarin anksiyolitik etkisinin klinik uygulamaya yansimasi için daha genis örneklem gruplariyla, çift kör çalismalara gereksinim vardir. Bu makalede antiepileptik ilaçlarin yaygin anksiyete bozuklugu, sosyal anksiyete bozuklugu, travma sonrasi stres bozuklugu, panik bozuklugunda kullanimi ile epilepsi ve anksiyete bozukluklarindaki ortak nöroanatomik yapilar ve kimyasal ileticiler literatür isiginda gözden geçirilmistir.

Anahtar Sözcükler: anksiyete bozuklugu, antiepileptikler, ilaç tedavisi, tedavi etkinligi

ABSTRACT

In addition to epilepsy, antiepileptic drugs are used in neurologic conditions such as chronic pain and in the treatment of bipolar disorder in psychiatry. There are studies reporting its use in the treatment of anxiety disorders. The efficacy of antiepileptic drugs as carbamazepine, valproic asid, lamotrigine, topiramate, gabapentin, pregabalin in anxiety disorders has been shown in some clinical studies. The strongest evidence has been presented for pregabalin in generalized anxiety disorder, pregabalin and gabapentin in social anxiety disorder and lamotrigine in posttraumatic stres disorder. While certain studies report the effectiveness of antiepileptic drugs in the treatment of anxiety disordes, others report them as ineffective. Double blind placebo controlled drug trials are essential for clearly presenting anxiolytic activity of antiepileptic drugs which would lead the way to further wide scale use in clinical practice. This article focuses on recent literature to show the potential use of antiepileptic drugs in patients suffering from generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, posttraumatic stres disorder, panic disorder along with a brief review of neuroanatomic structures and neurotransmitters associated with epilepsy and anxiety disorders.

Keywords: anxiety disorder, antiepileptics, drug therapy, treatment efficacy

Psikiyatride Güncel Yaklasimlar-Current Approaches in Psychiatry 2009; 1: 80-94

Çevrimiçi adresi/ Available online at : www.cappsy.org/archives/vol1/

Çevrimiçi yayim tarihi / Online publication date: 30 Temmuz 2009 /July 30, 2009

Anksiyete bozukluklari, yaygin olarak görülen ve önemli düzeyde islev kaybina yol açan psikiyatrik bozukluklardir. Tedaviye ragmen birçok hastada semptomlar kalici olabilmektedir.[1] Anksiyete bozukluklarinin tedavisinde altin standart olan seçici serotonin gerialim inhibitörleri (SSGI) ile birçok ilaç grubunun (trisiklik antidepresanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri, serotonin-noradrenalin gerialim inhibitörleri) etkili oldugu gösterilmistir.[2] SSGI'ler daha az yan etki profillerinin olmasi, kötüye kullanim, fizyolojik bagimlilik yapmamalari nedeniyle daha yaygin kullanilmaktadir ancak yaklasik olarak %50-60 hastada etkilidirler. Benzodiazepinlerin hizli etki baslangici bir üstünlük gibi görünse de uzun süreli kullanimda bagimlilik, kesilme, sedasyon gibi yan etkilerinin olmasi, anksiyetenin psikofarmakolojisinde yeni alanlari arastirmayi önemli kilmaktadir. [2,3] Son yillarda bu tedavi yöntemlerine ek olarak atipik antipsikotik ilaçlarinda tek baslarina ya da kombine tedavi olarak anksiyete bozukluklarinda kullanilabilecegini bildiren yayinlar bulunmaktaysa da bu konuda kesin bir yargiya varilmasi henüz mümkün olmamistir.[1,2]

Anksiyete bozukluklarinda standart tedavilere yanit vermeyen hastalarda son yillarda güçlendirme tedavisi ya da monoterapi olarak antiepileptik ilaçlar denenmekte, elde edilen sonuçlar olgu bildirimlerinden plasebo kontrollü çift kör çalismalara dek uzanan bir spektrumda yayinlanmaktadir. Bu gözden geçirme yazisinda, epilepsi ve anksiyete bozukluklarinda ortak olan nöroanatomik yapilar ve kimyasal ileticilere deginildikten sonra antiepileptik ilaçlarin anksiyete bozukluklarindaki kullanimlarina iliskin çalismalar derlenmistir. Bu derleme için kaynak arastirmasi, anksiyete bozukluklari, antiepileptik ilaçlar, valproat, karbamazepin, lamotrijin, tiagabin, levatirasetam, vigabatrin, topiramat, pregabalin ve anksiyete bozukluklari, sosyal anksiyete bozuklugu (SAB), panik bozuklugu, yaygin anksiyete bozuklugu (YAB), travma sonrasi stres bozuklugu seklinde anahtar kelimeler kullanilarak 1980-2009 yillari arasindaki PubMed veritabani kullanilarak yapilmistir.

Anksiyete ve Epilepside Ortak Nöroanatomik Yapilar

Epileptogenez (epilepsinin olusumu) için klasik teori, nöral aglarda inhibisyonun azalmasi sonucunda ortaya çikan asiri uyarilmisliga dayanmaktadir. Bu görüsü destekleyen bulgular meziyal temporal lob epilepsi (MTLE) tanisi olan hastalarin hipokampuslarinda hücre hasari ve dallanma artisina ek olarak gamma-aminobutrik asit (GABA)A reseptörlerinde ve GABAA alt ünitelerinde azalma olmasidir.[4] Buna ek olarak pozitron emisyon tomografisi (PET) çalismalarinda GABAA reseptörlerinin benzodiazepin baglanma bölgelerinde azalma göstermesi, bu teoriyi desteklemektedir.[5]

MTLE' de meziyal limbik alanlar olarak tanimlanan entorhinal korteks, hipokampus ve amigdala epileptik bosalimlarin kaynaklandigi bölgeler olarak bilinmekte ve en çarpici morfolojik degisimleri göstermektedir.[6] Temporal lob epilepsisinde özellikle amigdalanin önemli bir rolü vardir. Bu durum, nöbet aktivitesinin yayilmasinda temporal ve ekstratemporal bölgelerle yogun baglantilarinin bulunmasina baglidir. Amigdalanin bazolateral çekirdeginin etkinligi status epileptikusun yayilmasindan sorumludur.[7]

Korkuya kosullanma anksiyete bozukluklarinin etyolojisini açiklamaya çalisan kavramlardan biridir. Korku duygusunun kazanilmasi ve korkuya verilen tepkiden amigdala ve efferentleri sorumlu tutulmaktadir. Bu durum anksiyetenin pozitif belirtilerinin olusumunda amigdalanin düzenleyici bir rol oynadigini düsündürmektedir. [8] Bazolateral amigdala korku ve emosyonlarla iliskili bellegin bütünlestirilmesinde ve stres karsisinda yanitlarin düzenlenmesinde önemli bir çekirdektir.[9] Amigdala islevlerini yerine getirirken prefrontal ve singulat korteksler ve hipokampusla etkilesir . [10] Amigdala ve prefrontal korteks arasindaki etkilesimin bozulmasi, korkuya kosullanmanin sönmesini engellemektedir.[11] Hipokampusun ise korku içeriginin hatirlanmasini saglayarak, anksiyetenin kaçinma belirtilerini olusturdugu düsünülmektedir.[8]

Bu saptamalar hipokampus ile amigdalanin hem epilepsi hem de anksiyete bozukluklarindaki rolünü göstermekte ve antiepileptik ilaçlarin neden etkin oldugunu bize kismen de olsa açiklamaktadirlar.

Epilepsi ve Anksiyete Bozukluklarinda Rol Oynayan Kimyasal Ileticiler

GABA

GABA'nin ve GABAA reseptörlerinin tutusmanin olusmasindaki rolü, genellikle GABAerjik islevin zayiflamasi ile olmaktadir. Anksiyetenin patogenezinde, GABAerjik sistemin islevinin bozulmasi önemli bir yer tutar. GABA nörotransmisyonunun arttirilmasiyla anksiyolitik etki beklenir.[12] Anksiyete bozukluklarinin tedavisinde siklikla kullanilan benzodiazepinlerin, GABA'nin sinaptik eylemlerini güçlendirip uzatmasi, merkezi benzodiazepin reseptörleri ve GABAA reseptörlerinin ayni makromoleküler yapinin parçasi olmasi, anksiyete bozukluklarinda GABA'nin rolü oldugunu düsündürmektedir.[13]

Bazolateral amigdala (BLA) GABA' nin rol aldigi güçlü bir inhibitör devre ve diger amigdala çekirdeklerinden daha fazla benzodiazepin/GABAA reseptörleri içermektedir. Bu da BLA'ya benzodiazepin veya GABA agonistlerinin infüzyonu ile korkuya kosullama ve anksiyetenin azalmasini açiklamaktadir. Bu reseptörlerin lokal olarak bloke edilmesi ise, sistemik benzodiazepinlerin anksiyolitik etkisini azaltmaktadir.[14] Prefrontal/frontal korteks ve hipokampusla karsilikli baglantilari yoluyla bilis ve bellek süreçlerini, bellek bütünlestirilmesini düzenleyen bazolateral amigdala ve GABAerjik iletideki degisikliklerin, anksiyete benzeri fizyolojik ya da davranissal yanitlara yol açtigi gösterilmistir.[15] Stres, BLA'da inhibitör GABAerjik kontrolü azaltmakta, nöronal uyarilabilirlige yol açmakta, korkunun ögrenilmesini kolaylastiran plastisiteyi arttirmaktadir.[16] GABAerjik etkinligin azalmasi, anksiyete ve depresyonla iliskilidir.[17]

Glutamat

Iyonotropik glutamat reseptörlerinden NMDA (N-metil-D-aspartik asit) reseptörlerinin asiri etkinliginin konvulsif nöbetlerin olusmasinda ön planda oldugu çesitli epilepsi modellerinde gösterilmistir. NMDA reseptör antagonistleri de güçlü antikonvülzan özelligi olan maddelerdir.[18]

Glutamatin kainat reseptörleri, GluR5, R6, R7, KA1 ve KA2 olmak üzere bes alt gruptan olusmaktadir. Amigdalada özellikle bazolateral ve medial çekirdekte GluR5 MRNA yogun olarak bulunmaktadir. GLUR5 reseptörleri, AMPA (α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-isoksazol-propionat) ve NMDA reseptörlerinin tersine uyarici sinaptik transmisyonda primer bir rol yerine düzenleyici bir rol oynamaktadir. Bu da farmakolojik olarak ideal bir terapötik hedef olabilecegini düsündürmektedir.[15]

GluR5 reseptörünün seçici agonisti ATPA ((RS)-2-amino-3-(3-hidroksi-5- tert-butilisoksazol-4-yl) propanoik asit), rat amigdalasinda kendiliginden epileptiform bosalimlari ve limbik status epileptikusu indüklemektedir. [19] ATPA' nin bu etkileri GLUR5 reseptör antagonisti LY293558 tarafindan engellenebilmektedir.[ 15] GLUR5 reseptörü, topiramatin yapisal olarak primer hedefidir. Topiramat, GLUR5 reseptör agonisti ATPA'nin IV infüzyonu ile indüklenen nöbetleri engellerken, AMPA ve NMDA' nin indükledigi nöbetlerde ayni etkiyi göstermemektedir.[20]

Sosyal anksiyete puanlari ile amigdala etkinligi arasinda pozitif iliski bulunmustur.[21] Travma sonrasi stres bozuklugu gibi anksiyete bozukluklarinin belirgin bir özelligi, amigdalada uyarilabilirligin artmasidir.[22] Amigdalanin bu asiri uyarilabilirliginde GluR5 reseptörlerinin islevinde degisiklik olup olmadigi bilinmemektedir.[15] Anksiyete durumlarinda, amigdala hiperaktifken glutamat GLUR5 reseptörlerini güçlü olarak etkinlestirmekte, seçici bir GLUR5 antagonisti, nöronal uyarilabilirligi baskilayabilmektedir. GluR5 reseptörlerinin farmakolojik antagonizmasi, antagonist verilmeden önce amigdalanin uyarilma durumuna göre amigdalada nöronal uyarilabilirligi arttirma veya azaltma seklinde degisebilmektedir. Bu mekanizmalar, farkli psikiyatrik bozukluklarin farmakolojik tedavilerinde yeni seçenekler olarak degerlendirilmelidir.[15]

Antiepileptik Ilaçlarin Etki Mekanizmalari ve Klinik Uygulamalari

Antiepileptik ilaçlarin etki mekanizmalari, inhibitör GABAerjik transmisyonu arttirmak, uyarici glutamaterjik nörotransmisyonu azaltmak, voltaj bagimli sodyum veya kalsiyum kanallarini bloke etmek ve hücre içi sinyal yolaklarini etkilemek seklinde siniflandirilabilir.[23]

Valproik Asit

Voltaj bagimli sodyum kanallarini, T tipi kalsiyum kanallarini bloke eder. GABAerjik etkisi, GABAB reseptörleri üzerinden beyinde GABA düzeylerini arttirarak ortaya çikar. [24] Valproik asit jeneralize ve parsiyel epilepsi nöbetlerinin birçok tipinde etkin bir ilaçtir. Özellikle primer jeneralize tonik-klonik, myoklonik ve absans nöbetlerinin tedavisinde ve bu nöbetlerin yer aldigi juvenil myoklonik epilepside, uyanmada grand mal epilepsisinde, isiga duyarli epilepside basari ile kullanilmaktadir. Yetiskin dozu 500-3000 mg/gün'dür. Gastrointestinal yan etkilere, kilo artisina, trombositopeniye, deri döküntüsü, tremor ve sedasyona yol açabilmektedir. [25]

Karbamazepin

Karbamazepinin tutusmayi azaltici, GABA tasinmasini arttirici, antiglutamaterjik etkilerinin oldugu düsünülmektedir.[26] Birincil etki mekanizmasi, voltaj bagimli sodyum kanallarinin blokajidir.[3] L tipi kalsiyum kanallarinin blokaji ikinci etki mekanizmasidir.[27] GABAB reseptörleri ve glutamat salinimi üzerine olan etkileri de anksiyolitik özelligine katkida bulunuyor olabilir ancak GABAerjik etkisi, güçlü görünmemektedir.[24]

Basit ve kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerinin ve jeneralize konvülzyonlarin tedavisinde kullanilir. Yetiskin dozu 400-1800 mg/gün'dür. Karbamazepinin en yaygin akut yan etkileri doza bagimli ortaya çikan sersemlik, görme bulanikligi, diplopi, ataksidir.[25]

Vigabatrin

GABA'nin yikim asamasinda yer alan GABA transaminazi geri dönüsümsüz olarak inhibe eder, beyinde GABA düzeylerini arttirir. Saglikli gönüllülerde cholecystokinin (CCK) tetrapeptidle indüklenen panik nöbetleri azalttigi saptanmistir.[28] Çesitli antiepileptiklere dirençli kismi tip epilepside ve özellikle tuberoskleroza bagli infantil spazmlarda (West sendromunda) etkili oldugu gösterilmistir. Yetiskinde 1.5-4 gr/gün dozunda kullanilir. Yan etkileri, görsel islev bozuklugu, sedasyon, bas dönmesi, depresyon, psikoz, kilo alimi ve ataksidir.[25]

Lamotrijin

Voltaja bagimli sodyum kanallarini bloke edici, kalsiyum ve potasyum kanallarini düzenleyici etkisi vardir.[29] Lamotrijinin psikotropik özellikleri, glutamat, aspartat gibi uyarici nörotransmiterlerin (kimyasal ileticilerin) salinimini inhibe etmesi ve serotoninerjik transmisyonun düzenlemesine bagli olabilir.[27] Idiopatik jeneralize nöbetler ve Lennox-Gastaut sendromundaki düsme ataklarinda yararlidir. Jeneralize absans olgularinda önemli bir ilaçtir. 75-400 mg/gün dozunda kullanilir. En sik görülen yan etkisi, bas dönmesi, ataksi, görme bozuklugu, bulanti, kusma ve olgularin %6-10'unda deri döküntüleri seklindedir.[25]

Topiramat

Topiramatin voltaja bagimli sodyum kanallarini bloke edici, karbonik anhidraz inhibisyonu, AMPA/ kainat glutamat reseptörlerine antagonistik etkisi gibi pekçok etki mekanizmasi vardir. GABA islevini arttirici etkisi de vardir.[30] Idiopatik jeneralize nöbetler ve Lennox-Gastaut sendromundaki düsme ataklarinda yararlidir. Özellikle myoklonik epilepsilerde etkilidir. Günlük doz 200-800 mg/gün'dür. Genellikle iyi tolere edilen bir ilaçtir, ancak en sik ortaya çikan istenmeyen etkisi bilissel islev bozuklugudur. Asteni, kilo kaybi, çift görme, psikomotor yavaslama, konusma bozuklugu (kelime bulmakta zorlanma), akut psikotik semptomlar baslica bildirilen yan etkilerdir.[25]

Tiagabin

Anksiyete bozukluklarindaki olasi rolü, GABAerjik bir ilaç olmasina baglidir. Beyinde GABA düzeylerini arttirir. Sinaptik aralikta GABA tasiyicisi olan GAT1' i baskilayarak sinapsta endojen GABA' nin etki süresini uzatir.[31] Basit ve kompleks parsiyel nöbetlerde, sekonder jeneralize tonik-klonik nöbetlerde etkin oldugu belirtilmistir. Etkili günlük dozu eriskinlerde 30-56 mg/gün' dir. Yan etkileri, bas dönmesi, bulanti, asteni, uykuya meyil, konsantrasyon bozuklugu ve bas agrisidir.[25]

Gabapentin

P/Q voltaja bagimli kalsiyum kanallarinin düzenlenmesini saglar. Presinaptik P/Q voltaja duyarli kalsiyum iyon kanallarinin alfa 2δ alt ünitesine affinitesi yüksek düzeydedir.[32] ve beyinde GABA'nin sentezini ve sinaptik olmayan salinimini arttirmaktadir.[33] Antiepileptik etkisi zayif olan ilaç parsiyel tip epilepsilerde genellikle diger antiepileptiklere eklenerek kullanilir. Günde 900-1800 mg dozunda uygulanmaktadir. En sik görülen yan etkileri, uykuya meyil, bas dönmesi, ataksi ve yorgunluktur.[25]

Levatirasetam

Yüksek voltajli, N tipi, kalsiyum kanallari ve potasyum akimini düzenledigi düsünülmektedir.[34] Son veriler, primer etki mekanizmasinin vezikül ekzositozunda yer alan sinaptik bir protein olan protein 2a' yi düzenleyerek GABAerjik etkinligi arttirdigi seklindedir.[35] Dirençli kismi epilepsi, idiopatik jeneralize epilepside kullanilabilmektedir.[36] Eriskinlerde günlük ortalama doz 2000 mg'dir. Halsizlik, uyuklama, bas agrisi, bulanti, amnezi, ataksi sik görülen yan etkiler arasindadir.[25]

Pregabalin

P/Q tipi voltaja bagimli kalsiyum kanallarinin alfa 2δ alt grubuna özgüllügü yüksektir ve glutamat, noradrenalin, aspartat, substans P, kalsitonin gen iliskili peptid gibi uyarici kimyasal ileticilerin salinimini azaltir.[37] Avrupa ve ABD' de dirençli kismi epilepside yardimci ilaç olarak ruhsat almistir. Günde 900- 2400 mg dozunda kullanilir. Bildirilen yan etkiler arasinda bas dönmesi, uyuklama hali ve kilo alimi yer almaktadir.[36]

Anksiyete Bozukluklarinda Antiepileptik Ilaçlarin Etkinligini Arastiran Çalismalar

Yaygin Anksiyete Bozuklugu (YAB)

Pregabalin

Pregabalinin YAB' de etkinligini arastiran plasebo kontrollü dört çalisma [38- 41] toplu analize alinarak doza bagli yanitlar yorumlandiginda, 200-600 mg/gün araliginda etkili oldugu, karaciger islevlerini olumsuz yönde etkilemedigi, belirgin ilaç etkilesimleri göstermedigi, tolerans ve kötüye kullanimin olmadigi sonucuna varilmistir.[42] Ilacin uzun dönemdeki etkilerini arastirmak amaciyla yapilan bir baska çalismada 450 mg/gün pregabalin tedavisinden yarar gören hastalar ayni dozla 12 hafta izlenmis, depresmeyi önlemede plasebodan anlamli düzeyde daha etkili oldugu görülmüstür.[43]

Tiagabin

Tiagabin ve paroksetinin karsilastirildigi bir açik çalismada [44], her iki ilacin da anksiyeteyi ve eslik eden depresif semptomlari azalttigi, uyku kalitesini arttirdigi ve YAB'li hastalarda iyi tolere edildigi gösterilerek, tiagabinin anksiyete bozukluklari tedavisinde seçenek olabilecegi ileri sürülmüsse de, daha sonra yapilan çalismalar bu bulgulari desteklememistir.[45-46]

Sosyal Anksiyete Bozuklugu (SAB)

Pregabalin

Pande ve arkadaslari [47] tarafindan yapilan, randomize, çift kör, 10 haftalik izlem çalismasinda pregabalin 150 mg/gün dozunda plaseboyla esit bulunmus, 600mg/gün dozundaysa anlamli farklilik göstermis, konuyla ilgili bir derleme yazisinda [48] anksiyolitik tedavilere yanit vermeyen hastalarda üçüncü basamak tedavi seçenegi olarak önerilmistir.

Gababentin

Gabapentin'in SAB'de etkinligini arastiran, çift kör, plasebo kontrollü tek çalismada 900-3600 mg/gün dozlarinda 14 haftalik izlem süresinde plasebodan üstün oldugu görülmüstür.[49]

Tiagabin

SAB'de tiagabinin etkinligini arastiran açik bir çalismada [50] 12 haftalik izlem süresinde hastalarin %50' si çalismayi tamamlamis ve tiagabinin SAB' de etkili olabilecegi sonucuna varilmistir.

Valproat

SAB tanisi alan 17 hasta ile yürütülen 12 haftalik, 500-2500 mg/gün valproatin kullanildigi açik bir çalismada sosyal anksiyete ve klinik global izlem puanlarinda anlamli düzelme oldugu görülmüstür.[51]

Topiramat

SAB tanisi olan 23 hasta ile baslanan 16 haftalik çalismada topiramat doz araligi, 25-400mg/gün olarak belirlenmis, çalismayi tamamlayan 12 hastanin Liebowitz sosyal anksiyete puanlarindaki ortalama düsüs, %41.5 olmus, bu sonuç bozuklugun nörobiyolojisinde glutamat ve GABA'nin yerinin olabilecegini düsündürmüstür.[52]

Levatirasetam

Açik etiketli, 250-3000 mg/gün doz araliginda levatirasetamin kullanildigi, 20 hastanin katildigi, sekiz hafta süren çalisma, klinik global izlem, Hamilton Anksiyete Derecelendirme ve Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçegi puanlarinda anlamli düzelme ile sonuçlanmis [53], 18 hastanin katildigi çift kör, bir diger çalismada levatirasetamla yanit orani %44, plaseboda ise %14 bulunarak levatirasetamin SAB için tedavi seçenegi olabilecegi yorumu yapilmistir.[54] Yaygin tip SAB olan 10 hastanin beyin GABA, glutamat, glutamin düzeylerinin manyetik rezonans spektroskopi ile ölçüldügü bir çalismadaysa, 8 hafta levatirasetam ile tedavi gördükten sonra ölçümler tekrarlanarak saglikli gönüllülerle karsilastirilmis, hastalarda sagliklilara göre beynin tümünde glutamat ve glutaminin anlamli derecede yüksek oldugu, GABA'da farklilik olmadigi, talamuslarinda glutaminin daha yüksek, GABA'nin daha düsük miktarlarda oldugu görülmüstür. Levatirasetam tedavisinin sonunda, talamik glutamin miktarlarinda anlamli düzeyde azalma saptanmistir. Bu bulgular SAB'de glutamaterjik islevin arttigini, GABAerjik islevin bozuldugunu ve levatirasetamla anksiyolitik etki saglanabilecegi varsayimlarini desteklemektedir.[ 55]

Travma Sonrasi Stres Bozuklugu (TSSB)

Tiagabin

TSSB tanisi alan 7 olguluk bir seride 6 hastanin iki haftalik sürede ortalama 8mg/gün tiagabin dozu ile klinik global izlemlerinde anlamli bir düzelme oldugu görülmüstür.[56] Açik etiketli ve çift kör olmak üzere iki fazdan olusan tiagabin çalismasinin açik etiket fazinda TSSB tanili 29 hastanin 12 haftalik çalismayi tamamlayan 19'unun anlamli klinik düzelme gösterdigi, ilaci iyi tolere ettigi saptanmis, çift kör randomize fazinda ise plasebo grubunda tiagabin alan gruba göre daha yüksek bir yineleme orani olmadigi bildirilmistir.[57]

Çok merkezli, 12 hafta süren 232 hastanin alindigi çift kör plasebo kontrollü bir çalismada ise tiagabinin TSSB tedavisinde plaseboya üstün olmadigi bulunmustur.[58]

Gabapentin

Daha önce fluoksetin ile tedavi edilen bir TSSB hastasinda 900 mg/gün gabapentinle gece kâbuslarinda azalma olmasi, ilacin tedavilere eklenebilecegi seklinde yorumlanmistir.[59] Retrospektif bir çalismada 300-3600 mg/gün gabapentin kullanimi ile hastalarin %77'sinin TSSB belirtilerinde düzelme oldugu bulgulanmistir.[60]

Valproat

Savas gazisi, TSSB tanisini karsilayan 85 hasta ile 8 haftalik plasebo kontrollü, valproat etkinligini arastiran bir çalisma yürütülmüstür. Bu çalismada valproat monoterapisinin, savas gazisi erkeklerde etkili olmadigi bulunmus ancak arastirmacilar] konunun farkli örneklemlerle arastirilmasinin yararli olacagini ileri sürmüslerdir.[61]

Lamotrijin

TSSB'de lamotrijinle yapilan bir klinik çalismaya [62] ulasilmistir. 12 hafta süren bu çalismaya 15 hasta katilmis, lamotrijin dozu 500 mg/gün' e kadar çikilmis, lamotrijin alan hastalar plasebo alanlara göre yeniden yasantilama ve kaçinma semptomlarinda iyilesme göstermislerdir.

Topiramat

Topiramatin TSSB'de etkinligi ile ilgili yayinlanan ilk çalisma dogal bir izlem çalismasidir. Kronik TSSB'li 35 hastanin 7'si monoterapi, 28'i güçlendirme tedavisi olarak topiramat kullanmis, kabus ve flashback semptomlarinda topiramatin etkili oldugu ve etkisinin hizli basladigi sonucuna varilmistir.[63] TSSB tanili 33 sivil hastanin katildigi bir diger çalismada topiramat 5 hastaya monoterapi, 28 hastaya güçlendirme tedavisi olarak uygulanmis, dört hafta sonunda yanit orani tüm hastalar için %77 bulunmustur. Tedavi sekli, yas, cinsiyet, ek tani, hastaligin baslama yasi, semptomlarin süresi, tedaviye yanitta belirleyici olmamistir.[64]

Bir baska çalismada TSSB tanisi olan sivil 38 hastada topiramatin etkinligi çift kör olarak plasebo ile karsilastirilmis, yeniden yasantilama semptomlarinda ve TSSB ölçeginde tedavi sonucunda anlamli bir düzelme oldugu görülmüstür.[65] Plasebo kontrollü çift kör bir çalismadaysa topiramat kullanan hastalarin %55' i yan etkiler nedeniyle çalisma disi kalmis ve topiramat plaseboya üstün bulunmamistir.[66]

Panik Bozuklugu

Valproat

On hastanin alindigi bir çalismada 500-2500 mg/gün valproat kullanildiginda, panik nöbetinin siddeti ve anksiyetede anlamli bir gerilemenin olmasi, valproatin panik bozuklugunun tedavisinde yararli olabilecegini düsündürmüstür.[67] Oniki hastanin dahil edildigi açik bir çalismada ise 6 haftalik sürede 11 hastanin tedavide kaldigi, semptomlarinda anlamli bir düzelme oldugu ve 6 aylik izlem sonunda iyilik hallerinin devam ettigi bulgulanmistir.[68] Bu iki çalismanin sonuçlari standart tedavilere yanit vermeyen 13 hastanin katilimi ile baslayan ancak 10 hasta ile tamamlanan 8 haftalik daha yeni bir açik çalismayla desteklenmistir.[69]

Gabapentin

Bir çalismada, 100 mg/gün ile baslayip ikinci haftadan sonra 900mg/gün'e çikarilan gabapentin tedavisiyle panik bozuklugu olan bir hastanin 5 hafta sonunda panik nöbetlerinin kalmadigi, fobik kaçinmasinin azaldigi, 4 aylik izlem boyunca iyilik halinin sürdügü bildirilmistir. Panik bozuklugu olan baska bir hastada gabapentin monoterapi olarak 1000 mg/gün dozunda kullanilmis ancak kilo alimi nedeniyle 400 mg/gün dozunda fluoksetin ve alprazolam ile kombine edilmistir. Hastanin panik nöbetlerinin azaldigi, depresif semptomlari ve irritabilitesinin düzeldigi ve düzelmenin 6 ay sürdügü belirtilmistir.[70]

Panik bozuklugunda gabapentinin etkinligini arastiran çift-kör, plasebo kontrollü 8 haftalik, 103 hastanin alindigi bir çalismada, gabapentin 600-3600 mg/g kullanilmis, plaseboyla gabapentin arasinda yanit oranlari yönünden anlamli bir farklilik saptanmamakla birlikte, baslangiçta daha yüksek panikagorafobi puani olan hastalarda gabapentinin plaseboya göre daha yüksek oranda düzelmeye yol açtigi bulunmustur.[71] Alti panik bozuklugu hastasindan olusan bir olgu serisinde ortalama 196 gün, 300 mg/gün ortalama dozda gabapentin hastalarin tedavisine eklenmis, 4 hastanin tam olarak iyilestigi, 1 yil sonunda yineleme görülmedigi bildirilmistir.[72]

Tiagabin

DSM IV'e göre panik bozuklugu tanisi almis olan 28 hastanin katildigi, 2-20 mg/gün tiagabin dozunun kullanildigi, 10 haftalik açik etiketli bir çalismada kullanilan ölçeklerin puanlarinda istatistiksel olarak anlamli bir azalma görülmesine ragmen klinik olarak anlamli olmayan bir düzelme bildirilmis, bu durum, tiagabinin panik bozuklugu olan hastalarda bir miktar yararli olabilecegi seklinde yorumlanmistir.[73]

Levatirasetam

Agorafobinin eslik ettigi ve etmedigi panik bozuklugu tanisi olan 18 hasta ile 12 hafta yürütülen açik etiketli bir çalismada, çalismayi tamamlayan 13 hastada tedaviye yanit orani %85 bulunmustur.[74]

Vigabatrin

Üç olguluk bir seride panik bozuklugu hastalari 6 ay boyunca 2mg/gün vigabatrin kullanmis, Hamilton Anksiyete Derecelendirme ve Panik Agorafobi Ölçegi puanlarinda düzelme görülmüs ve vigabatrinin anksiyolitik etkileri 6 ay sonunda da devam etmistir.[75]

Sonuç

Anksiyete bozukluklarinda antiepileptik ilaçlarin kullanimi ile ilgili çalismalarin sonuçlari degerlendirildiginde ABD' de YAB için ruhsat alan pregabalin, en güçlü kanitlari saglamaktadir. [38-43] Sosyal anksiyete bozuklugu olan hastalarda yapilan çift kör plasebo kontrollü ayri iki çalismada pregabalin [47] ve gabapentin [49] etkili bulunmustur ancak çalisma sayisi sinirlidir. Benzer sekilde TSSB için lamotrijinin etkinligini kanitlayan plasebo kontrollü çift kör tek bir çalisma [62] vardir. Gabapentin panik bozuklugu hastalari ile yapilan çift kör plasebo kontrollü çalismada [71] sadece hastaligi daha siddetli olan grupta etkili bulundugu için sonuç tartismalidir.

Diger çalismalarin içinde antiepileptik ilaçlarin anksiyete bozukluklarinda etkili oldugunu bildirenler olsa da bunlarin küçük örneklemli, açik çalismalar oldugu dikkati çekmektedir. Klinik uygulamalar için daha genis örneklem gruplariyla, çift kör çalismalarin yapilmasi ve antiepileptiklerin özellikle tek basina uygulanmadaki etkinliklerinin saptanmasi önemlidir.

References

Kaynaklar

1. Pollack MH, Otto MW, Roy-Byrne PP, Coplan JD, Rothbaum BO, Simon NM et al. Novel treatment approaches for refractory anxiety disorders. Depress Anxiety 2008;25:467-76.

2. Hoffman EJ, Mathew SJ. Anxiety disorders: a comprehensive review of pharmacotherapies. Mt Sinai J Med 2008; 75:248-62.

3. Mula M, Pini S, Cassano GB. The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:263-72.

4. Mc Donald JW, Garofalo E, Hood T, Sackellares JC, Gilman S, McKeever PE et al. Altered excitatory and inhibitory amino acid receptor binding in hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 1991; 29:529-541.

5. Henry TR, Frey KA, Sackellares JC, Gilman S, Koeppe RA, Brunberg JA et al. In vivo cerebral metabolism and central benzodiazepine -receptor binding in temporal lobe epilepsy. Neurology 1993; 43:1998-2006.

6. Jackson GD, McIntosh AM, Briellmann RS, Berkovic SF. Hippocampal sclerosis studied in identical twins. Neurology 1998; 51:78-84.

7. White MF, Fothergill-Gilmore LA, Kelly SM, Price NC Dissociation of the tetrameric phosphoglycerate mutase from yeast by a mutation in the subunit contact region. Biochem J 1993; 295:743-8.

8. Isik E, Isik Taner Y. Çocuk, Ergen ve Eriskinlerde Anksiyete Bozukluklari. 1.basim, Istanbul, Golden Print. 2006; 35-6.

9. Paré D. Role of the basolateral amygdala in memory consolidation. Prog Neurobiol 2003; 70:409-20.

10. Rezaki M. Anksiyetede nöral devreler. Dilbaz N, ed. Anksiyete bozukluklarinda son gelismeler. 1. basim, Ankara, Pozitif Matbaacilik. 2005; 189-190.

11. Elzinga BM, Schmahl CG, Vermetten E, van Dyck R, Bremner JD. Higher cortisol levels following exposure to traumatic reminders in abuse-related PTSD. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1656-65.

12. Stahl SM. Temel Psikofarmakoloji Nörobilimsel Temeli ve Pratik Uygulamalari. Taneli B, Taneli Y, Çeviri ed. 1. baski, Istanbul, FSF Matbaacilik. 2003; 309-319.

13. Neumeister A, Bone O, Charney DS. Anxiety disorders: neurochemical aspects. Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's comprehensive textbook of psychiatry. 8nd ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins. 2005; 1739- 1748.

14. Sanders SK, Shekhar A. Blockade of GABA A receptors in the region of the anterior basolateral amygdala of rats elicits increases in heart rate and blood pressure. Brain Res 1991; 567:101-110.

15. Aroniadou-Anderjaska V, Qashu F, Braga MF. Mechanisms regulating GABAergic inhibitory transmission in the basolateral amygdala: implications for epilepsy and anxiety disorders. Amino Acids 2007; 32:295-297.

16. Rodríguez Manzanares PA, Isoardi NA, Carrer HF, Molina VA. Previous stress facilitates fear memory, attenuates GABAergic inhibition, and increases synaptic plasticity in the rat basolateral amygdala. J Neurosci 2005; 25:8725- 8734.

17. Kalueff AV, Nutt DJ. Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety 2007; 24:495-517.

18. Eskazan E, Onat F. Beynin nörofizyolojik organizasyonu ve deneysel epilepsi modelleri. Özkara Ç, Atakli D ed. Epilepsi. 1. basim, Istanbul, 5 Us Yayinlari. 2002; 63-90.

19. Li H, Chen A, Xing G, Wei ML, Rogawski MA. Kainate receptor mediated heterosynaptic facilitation in the amygdala. Nat Neurosci 2001; 4:612-620.

20. Kaminski RM, Banerjee M, Rogawski MA. Topiramate selectively protects against seizures induced by ATPA, a GluR5 kainate receptor agonist. Neuropharmacology 2004; 46:1097-104.

21. Morris JS, Friston KJ, Büchel C, Frith CD, Young AW, Calder AJ et al. A neuromodulatory role for the human amygdala in processing emotional facial expressions. Brain 1998; 121:47-57.

22. Villarreal G, King CY. Brain imaging in posttraumatic stress disorder. Semin Clin Neuropsychiatry 2001; 6:131-45.

23. Johannessen LC. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. CNS Drugs 2008; 22:27- 47.

24. Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999; 53 Suppl 53- 67.

25. Eskazan E, Onat F. Epilepsinin medikal tedavisi. Bora I, Yeni S, Gürses C ed. Epilepsi. 1. baski, Istanbul, Nobel Matbaacilik. 2008; 595-607.

26. Singh V, Muzina DJ, Calabrese JR. Anticonvulsants in bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 2005; 28:301-23.

27. Perucca E. Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs. Fundam Clin Pharmacol 2001; 15:405-417.

28. Zwanzger P, Baghai TC, Schuele C, Ströhle A, Padberg F, Kathmann N et al. Vigabatrin decreases cholecystokinin-tetrapeptide (CCK-4) induced panic in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology 2001; 25:699-703.

29. Jefferson JW. Lamotrigine in psychiatry: pharmacology and therapeutics. CNS Spectr 2005; 10:224-232.

30. Shiloh R, Stryjer R, Weizman A, Nutt D. Duygudurum dengeleyicisi benzeri ilaçlar. Kirli S çev. ed. Psikiyatrik ilaç tedavisi atlasi. 2. baski, Istanbul, Ömür Matbaacilik. 2008; 59.

31. Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Gluchowski C. Tiagabine, SK&F 89976-A, CI- 966, and NNC- 711 are selective for the cloned GABA transporter GAT-1. Eur J Pharmacol 1994; 269:219-224.

32. Dooley DJ, Donovan CM, Meder WP, Whetzel SZ. Preferential action of gabapentin and pregabalin at P/Q-type voltage-sensitive calcium channels: inhibition of K+-evoked [3H]-norepinephrine release from rat neocortical slices. Synapse 2002; 45:171-190.

33. Kelly KM. Gabapentin; antiepileptic mechanism of action. Neuropsychobiology 1998; 38:139-144.

34. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, Kensel-Hammes P, Bajjalieh SM, Matagne A et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:9861-9866.

35. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, Hale BD, Zhang HZ, Peterson MR et al. Abnormal neurotransmission in mice lacking synaptic vesicle protein 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:15268-15273.

36. Hitiritis N, Brodie MJ: Modern antiepileptik ilaçlar: tedavi kilavuzlari ve ötesi. Curr Opin Neurol (Türkçe baski) 2006; 19:175-180.

37. Dooley DJ, Donovan CM, Pugsley TA. Stimulus-dependent modulation of [3H]norepinephrine release from rat neocortical slices by gabapentin and pregabalin. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295:1086-1093.

38. Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE, Janney CA, Smith WT, Weisler R et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003; 160:533-540.

39. Rickels K, Pollack MH, Feltner DE, Lydiard RB, Zimbroff DL, Bielski RJ et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder a 4-week, multicenter, double- blind, placebo- controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:1022-1030.

40. Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR, Pande AC. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:151- 158.

41. Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ, Cohn CK, Shrivastava RK, Targum SD et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:240-249.

42. Bech P. Dose-response relationship of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. A pooled analysis of four placebo-controlled trials. Pharmacopsychiatry 2007; 40:163-168.

43. Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R, Brock J, Baldinetti F, Pande AC. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23:18-28.

44. Rosenthal M. Tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: a randomized, open-label, clinical trial with paroxetine as a positive control. J Clin Psychiatry 2003; 64:1245-1249.

45. Pollack MH, Roy-Byrne PP, Ameringen MV, Snyder H, Brown C, Ondrasik J et al. The selective GABA reuptake inhibitor tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2005; 66:1401-1408.

46. Pollack MH, Tiller J, Xie F, Trivedi MH. Tiagabine in adult patients with generalized anxiety disorder results from 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:308-316.

47. Pande AC, Feltner DE, Jefferson JW, Davidson JR, Pollack M, Stein MB et al. Efficacy of the novel anxiolytic pregabalin in social anxiety disorder: a placebo-controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2004; 24:141- 149.

48. Tassone DM, Boyce E, Guyer J, Nuzum D. Pregabalin: a novel gammaaminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partialonset seizures, and anxiety disorders. Clin Ther 2007; 29:26-48.

49. Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW, Janney CA, Katzelnick DJ, Weisler RH et al. Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:341-348.

50. Dunlop BW, Papp L, Garlow SJ, Weiss PS, Knight BT, Ninan PT. Tiagabine for social anxiety disorder. Hum Psychopharmacol 2007; 22:241-244.

51. Kinrys G, Pollack MH, Simon NM, Worthington JJ, Nardi AE, Versiani M. Valproic acid for the treatment of social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18:169-172.

52. Van Ameringen M, Mancini C, Pipe B, Oakman J, Bennett M. An open trial of topiramate in the treatment of generalized social phobia. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1674-1678.

53. Simon NM, Worthington JJ, Doyle AC, Hoge EA, Kinrys G, Fischmann D et al. An open-label study of levetiracetam for the treatment of social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:1219-1222.

54. Zhang W, Connor KM, Davidson JR. Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study. J Psychopharmacol 2005; 19:551-553.

55. Pollack MH, Jensen JE, Simon NM, Kaufman RE, Renshaw PF. High-field MRS study of GABA, glutamate and glutamine in social anxiety disorder: response to treatment with levetiracetam. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 739-743.

56. Taylor FB. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: a case series of 7 women. J Clin Psychiatry 2003; 64:1421-1425.

57. Connor KM, Davidson JR, Weisler RH, Zhang W, Abraham K. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: effects of open-label and double-blind discontinuation treatment. Psychopharmacology (Berl) 2006; 184:21-25.

58. Davidson JR, Brady K, Mellman TA, Stein MB, Pollack MH. The efficacy and tolerability of tiagabine in adult patients with post-traumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:85-88.

59. Brannon N, Labbate L, Huber M. Gabapentin treatment for posttraumatic stress disorder. Can J Psychiatry 2000; 45:84.

60. Hamner MB, Brodrick PS, Labbate LA. Gabapentin in PTSD: A retrospective, clinical series of adjunctive therapy. Ann Clin Psychiatry 2001; 13:141-146.

61. Davis LL, Davidson JR, Ward LC, Bartolucci A, Bowden CL, Petty F. Divalproex in the treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in a veteran population. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 84-88.

62. Hertzberg MA, Butterfield MI, Feldman ME, Beckham JC, Sutherland SM, Connor KM et al. A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1999; 45:1226-1229.

63. Berlant J, van Kammen DP. Open-label topiramate as primary or adjunctive therapy in chronic civilian posttraumatic stress disorder: a preliminary report. J Clin Psychiatry 2003; 64:219-220.

64. Berlant JL. Prospective open-label study of add-on and monotherapy topiramate in civilians with chronic nonhallucinatory posttraumatic stress disorder. BMC Psychiatry 2004; 4:24.

65. Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB, Thompson J, Wu SC, Capece JA et al. Efficacy and safety of topiramate monotherapy in civilian posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68:201-206.

66. Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of augmentation topiramate for chronic combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:677-681.

67. Primeau F, Fontaine R, Beauclair L. Valproic acid and panic disorder. Can J Psychiatry 1990; 35:248-250.

68. Woodman CL, Noyes R Jr. Panic disorder: treatment with valproate. J Clin Psychiatry 1994; 55:134-136.

69. Baetz M, Bowen RC. Efficacy of divalproex sodium in patients with panic disorder and mood instability who have not responded to conventional therapy. Can J Psychiatry 1998; 43:73-77.

70. Pollack MH, John M, Erin LS. Gabapentin as a potential treatment for anxiety disorders. Am J Psychiatry 1998; 155:992-993.

71. Pande AC, Pollack MH, Crockatt MA, Greiner M, Chouinard G, Lydiard RB et al. Placebo-controlled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:467-471.

72. Spila B, Szumillo A. Gabapentin (GBP) in panic disorders-case report. Psychiatr Pol 2006; 40:1061-1068.

73. Sheehan DV, Sheehan KH, Raj BA, Janavs J. An open-label study of tiagabine in panic disorder. Psychopharmacol Bull 2007; 40:32-40.

74. Papp LA. Safety and efficacy of levetiracetam for patients with panic disorder: results of an open-label, fixed-flexible dose study. J Clin Psychiatry 2006; 67:1573-1576.

75. Zwanzger P, Baghai TC, Schuele C, Ströhle A, Padberg F, Kathmann N et al. Vigabatrin decreases cholecystokinin-tetrapeptide (CCK-4) induced panic in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology 2001; 25:699-703.