Genomik risk skorlamasi perspektifinden koroner arter hastaligi, etik yaklasim ve öneriler/Coronary artery disease from a perspective of genomic risk score, ethical approaches and suggestions

Abstract

As a leading cause of mortality, coronary artery disease is on the focus of genetic research as a complex trait. Although predictive genetic testing for cardiovascular diseases is on the counter, it is still hard to aggregate information from multiple genetic variants, environmental factors and family history into a single score. Every susceptibility allele provides small contribution to disease formation. Biomarkers play a role in various metabolic pathways. Genetic information and data depend heavily on probabilities. This should be clearly explained by genetic counselor to the patient and relatives who are looking for certain answers. Presence of susceptibility alleles can be a source of anxiety and it may result as a reduced self-confidence in ability to change health behavior. Complex diseases set a new stage to study novel techniques that can elucidate interactions among genetic, environmental and ethnic factors. The cookbook approach to treat a complex disease can often be misleading. Future studies may provide personalized information, which can improve the outcome of standardized treatments. As knowing one's own genetic risk is becoming a task for the responsible individual, it surely will add new challenges to ethical framework. Publicly marketing genetic tests for complex diseases raises ethical concerns. To avoid discriminatory use of genetic information; genetic risk scoring, therapeutic process, ethical policies must have a multifaceted progress. In this review, we summarized the attempts to resolve ethical issues related to genetic testing in complex diseases to resolve patient autonomy with individual responsibility and to aim the patient beneficence and confidentiality.

Headnote

ÖZET

Mortalitenin en büyük sebeplerinden biri olan koroner arter hastaligi kompleks bir hastalik olarak genetik arastirmalarin ilgi odagini olusturmaktadir. Bireye özgü öngörüsel tipta kardiyovasküler risk skorlamalari kolay ulasilabilir olsa da ailesel, çevresel ve genetik risklerin tümünü tek bir skora indirgemek günümüz tibbinda henüz mümkün görünmemektedir. Genetik varyantlar hastaliga yatkinligi arttirirken biyobelirteçler birçok metabolik yolakta rol oynamaktadir. Bu sebeple genetik bilginin birçok olasiliga bagli olmasi test sonuçlarina kesin cevaplar arayan hasta ve ailelerine genetik danisman tarafindan açiklanmalidir. Genomik risk skorlamasinda testi yaptiran kiside genetik yatkinlik alellerinin varligi, ileride çikmasi sadece olasilik dahilinde olan hastaliklar yüzünden bireyin endiseye, kötü aliskanliklarini degistirecek cesareti kaybederek kadercilige sürüklenmesine neden olabilir. Kompleks hastaliklarin özellikleri genetik, çevresel ve etnik faktörlerin etkilesimlerini arastiran yeni tekniklerin gelisimine olanak vermektedir. Kardiyovasküler hastaliklarin tedavisinde çogu zaman yaniltici olabilen 'her hastaya ayni doz ilaç' anlayisi yerine tedavinin de kisiye özel olmasi geregi tedavinin etkinligini arttiracaktir. Her sorumlu bireyin kendi genetik sicilini bilme hakki etik kaygilari beraberinde getirmektedir. Genetik testlerin kolay ulasilabilirligi nedeniyle genetik bilginin toplumda ayrimciliga yol açacak sekilde kullanilmasinin önlenmesi için genomik risk skorlamalari, terapötik uygulamalar ve etik yaklasim es zamanli olarak ilerlemelidir. Bu derlemede kompleks hastaliklarda genetik testler ve genomik risk skorlamalarinda etik yaklasimlarin önemi ve gerekliligi belirtilmis, bireysel sorumluluklar, hastalarin yarari ve gizlilik hakki göz önünde tutularak, çözüm önerileri sunulmustur. (Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 171-7)

Anahtar kelimeler: Koroner arter hastaligi, genetik testler, farmakogenomik, kisiye özgü öngörüsel tip, genetik danismanlik, etik sorunlar

ABSTRACT

As a leading cause of mortality, coronary artery disease is on the focus of genetic research as a complex trait. Although predictive genetic testing for cardiovascular diseases is on the counter, it is still hard to aggregate information from multiple genetic variants, environmental factors and family history into a single score. Every susceptibility allele provides small contribution to disease formation. Biomarkers play a role in various metabolic pathways. Genetic information and data depend heavily on probabilities. This should be clearly explained by genetic counselor to the patient and relatives who are looking for certain answers. Presence of susceptibility alleles can be a source of anxiety and it may result as a reduced self-confidence in ability to change health behavior. Complex diseases set a new stage to study novel techniques that can elucidate interactions among genetic, environmental and ethnic factors. The cookbook approach to treat a complex disease can often be misleading. Future studies may provide personalized information, which can improve the outcome of standardized treatments. As knowing one's own genetic risk is becoming a task for the responsible individual, it surely will add new challenges to ethical framework. Publicly marketing genetic tests for complex diseases raises ethical concerns. To avoid discriminatory use of genetic information; genetic risk scoring, therapeutic process, ethical policies must have a multifaceted progress. In this review, we summarized the attempts to resolve ethical issues related to genetic testing in complex diseases to resolve patient autonomy with individual responsibility and to aim the patient beneficence and confidentiality. (Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 171-7)

Key words: Coronary artery disease, predictive genetic testing, personalized medicine, pharmacogenomics, genetic counseling, ethical concerns

Giris

Koroner arter hastaligi (KAH), gelismis ülkelerde en sik mortalite ve morbidite sebebidir (1). Kardiyovasküler hastaliklarda riski belirleyebilmek sürekli gelisen bir arastirma konusudur. Geçmiste risk skorlama sistemleri (Framingham) on yillik KAH riskini hesaplamak için kullanilmistir (2). Ancak günümüzde teknolojik ve bilimsel gelismelerin sundugu biyo-belirteçler ve genetik veriler, var olan klinik skorlama sistemlerini önemli ölçüde degistirecektir. Amerika Birlesik Devletleri ve gelismis toplumlarda standart kardiyovasküler risk faktörleri (obezite, hipertansiyon, sigara, egzersiz yoksunlugu) yaygin olarak gözlenmektedir. Hedeflendigi üzere toplumun daha ideal bir kardiyovasküler sagliga kavusmasi için öncelikle giderek yayginlasan standart risk faktörleriyle mücadele gerekmektedir. Bu baglamda önümüzdeki on yilda kardiyovasküler risk belirleyici olarak çoklu tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP) kullanarak kisinin koroner arter hastaligina yatkinligini degerlendiren genetik risk skorlama sistemlerinin de geçerliligi sorgulanmaktadir. Bunun sebepleri yatkinlik genleri bulunan kisilerde ileride hastaligi gelistirme riskinin ancak 1.1-1.7 kat artmasi (3), analiz edilen genlerin baska metabolik yolaklarda da rol almasi sonucu birden fazla hastaliga neden olabilmesi, hastaliga yatkinlik genlerinin birbirleriyle ve çevresel faktörlerle etkilesiminin analiz edilmesindeki zorluk sebebiyle ortaya çikan çok genis ölçekli bir verinin varligidir. Kardiyovasküler riski büyük ölçüde arttiran obezite, yanlis beslenme aliskanliklari, egzersiz yoksunlugu, masa basi is hayati, yaygin sigara kullanimi modern toplumlarda yaygin olarak bulunurken, yeni teknolojilerin getirdigi genomik risk skorlama testlerinin kardiyovasküler hastalikla mücadele planlarini degistirip degistirmeyecegi halen tartisma konusudur. Zira kisinin genetik alt yapisi ne olursa olsun hâlihazirdaki standart risk faktörlerinin kardiyovasküler riski belirgin derecede arttirdigi muhakkaktir. Toplumda kardiyovasküler sagligi tehdit eden temel faktörler yaygin halde bulunurken genetik riski belirlemenin kaynaklarin dogru kullanimi açisindan geçerliligi de sorgulanmaktadir. Ayrica mevcut testler tüketicinin ve/veya toplumun beklentilerini karsilamaktan uzaktir. Bununla beraber genetik testlerin ve kardiyovasküler riski belirlemenin klinisyenler ve toplum tarafindan dogru algilanmasi ileride dogabilecek sorunlara çözüm getirebilir.

Geçmisteki klasik risk skorlamalari on yillik kardiyovasküler riski belirlemekteyken kardiyovasküler hastaliklarin yaygin, kompleks ve kronik olmalari sebebiyle on yillik risk yerine hayat boyu risk kavrami öne çikmistir (4). Genetik çalismalarin önemli kisitliligi bireyde henüz KAH gelismemis olmasinin ilerde bu riskin olmayacagi anlamina gelmemesidir. Yeni risk skorlamalarinin hedefi hayat boyu gelisebilecek kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi öngörebilmektir. Bu amaçla yetiskin hayatta maruz kalinan risk faktörlerinin yani sira dogustan maruziyetini gösteren veriler önem kazanmistir. Amerikan Kalp Dernegi'nin yayinladigi 2020 hedeflerinde de genetik belirteçlerin özellikle uygun farmakolojik tedaviyi seçmekte önem kazanacagi belirtilmistir (4).

Buna ilaveten, Insan Genom Projesi sirasinda tüm insan genomunun dizilenmesi 3 milyar dolar (5) maliyetindeyken günümüzde yeni teknolojilerle bu rakamin 500.000 kat ucuzlamasi (6) ve yakin zamanda her insan genomunun 100 dolara dizilenebilecegi öngörüsü genetik testlerin klinik risk skorlama sistemlerinin yaninda ileride yasantimizda büyük rol oynayacagini göstermektedir.

Genetik testlerin sikça basvurulur hale gelmesinden sonra, her sorumlu bireyin olasi genetik riskini bilmesi yönünde görüsler yayginlasmaya baslamistir. Kisisel genetik sicillerin yasaminin her alaninda bireyi takip etme ve toplumda ayrimciliga yol açma ihtimali, ileride çikmasi sadece olasilik dahilinde olan hastaliklar yüzünden bireyin kaygi düzeyinin artmasi, kötü aliskanliklarini degistirecek cesareti yitirebilmesi, ileride karsilasilabilecek sorunlar olarak öngörülebilir.

Çoklu SNP analizleriyle genomik risk skorlamasi çalismalari ve dogrudan tüketiciye yönelik genetik testler günümüzde internet odakli pazarda da büyük yer tutmaktadir. Klinisyenler ve etik uzmanlari bir yandan halkin genomik profilini bilme hakkini savunurken bir yandan da yanlis bilgilendirmeyi önleme yönünde uyarilar yapmaktadirlar (7). Genetik risk skorlama sistemlerini kullanarak hastalik öngörüsü yapan testlerin internette serbestçe satiliyor olmasi, ancak beraberinde hekim veya genetik danisman tarafindan bire bir yeterli tibbi genetik bilginin verilememesi, buna karsilik aileler ve bireyler arasi bilgi paylasiminin yüreklendirilmesi, reçeteye tabi tibbi ilaçlarin internette satilmasi kadar kaygi vericidir. Bu yazida genomik risk skorlamalarinin bugünü ve gelecegi, klinik ve etik ilkeler isiginda tartisilacaktir.

Bireye özgü ve öngörüsel tip uygulamalari: Koroner arter hastaliginda genomik skorlamanin amaci

Koroner arter hastaliginda çevresel risk faktörleri, aile hikayesi ve genetik faktörler hastaligin olusumuna her kisi için degisen agirlikta katki saglarlar (8). Uzun QT sendromu gibi Mendelyen kalitim gösteren kardiyovasküler hastaliklarda aile hikayesini esas alarak hastaligin gelisme riskini hesaplamak daha kolaydir. Genetik veri prognoz ve terapötik yaklasima karar vermekte büyük rol oynayabilir. Yine çok kolay ayirt edilemeyen aritmojenik özelligi olan ailesel idiyopatik ventriküler fibrilasyon gibi hastaliklarda genetik testler risk altindaki bireyleri belirlemekte faydali olabilir (9, 10). Hipertrofik kardiyomiyopatide genetik testler risk altindaki akrabalari saptamak için uygun maliyetli bir yoldur ve ani kardiyak ölümler için riski belirleyebilir (11).

Koroner arter hastaligi gibi genetik ve çevresel faktörlerin birlikte rol aldigi kompleks hastaliklarda ise genetik bilgi kesin olmaktan çok tahmini degerleri gösterir. Koroner arter hastaliginda genotip fenotip arasinda basit bir otomatik iliski yoktur. Kalitimdan sorumlu tek majör lokus yerine birçok genin tek basina küçük etkilerle katildigi, çevresel ve ailesel faktörlerle birlesen bir etki söz konusudur. Tüm dünyada en yüksek mortalite ve morbidite sebebi olmasi (1) nedeni ile Amerika Birlesik Devletleri basta olmak üzere birçok ülkede saglik harcamalarinin büyük bir bölümünü kapsamaktadir. Bireye özgü ve öngörüsel tip anlayisi Insan Genom Projesi'nden sonra önem kazanmistir. Hastanin genomik profiline uygun tibbi önlem, tani ve tedaviyi amaçlamaktadir. Hastaliga sebep olmasi muhtemel gen-gen, gen-protein iliskileri ve bu iliskileri çevresel faktörlerle bir örüntü halinde inceleyen çalismalar yapilmaktadir (12). Genomik risk skorlamalarinda genis ölçekli-vaka kontrol çalismalari sonucu aday gen yaklasimi ile DNA'da degisik lokuslardaki SNP'lerin kisi bazinda taramasi yapilmaktadir (13).

Hastaliga sebep olan genlerdeki mutasyonlari tanimlayan ve genellikle tek gen hastaliklarinda kullanilan genetik testler ile hastaliga yol açmasi muhtemel yatkinlik genlerini kümülatif sekilde gösteren, kompleks hastaliklarda kullanilan genomik risk skorlamalarinin ayrimini yapmak önemlidir. Çünkü kompleks hastaliklarda genetik bilgi risk tahmininde bulunmaktadir. Koroner arter hastaligi için yapilan 53 çalismadan toplanan bir meta-analizde 12 gende, 15 polimorfik varyant tespit edilmis, bu meta-analizin sonucu olarak riskin hafif derecede arttigi gözlenmistir (14) (OR:0.8-1.34). Genomik tipta hastalik tahmininin bagli oldugu faktörler; hastaliga neden olan gen sayisi, toplumdaki yatkinlik alellerinin frekansi ve penetransi, alellerin birbirleriyle ve diger risk faktörleriyle etkilesim derecesidir (15). Koroner arter hastaliginda bu etkilesimlerin kesin olarak saptanmasi, o hastaliga neden olan genlerin farkli metabolik yolaklarda birbirleriyle ve birçok çevresel faktörlerle degisen derecelerde etkilesimde olduklari için zordur. Bu nedenle, bireye özgü ve öngörüsel tip uygulamalarinin, hastaliktan korunma, tani ve tedavi sürecinin tüm asamalarinda kullanildigi ölçüde basarili olacagi düsünülebilir.

Genom Boyu Iliskilendirme Çalismalari (GWAS)

Yakin zamanli ARIC, NHLBI-CARe çalismalari (16, 17) ve diger genom boyu iliskilendirme çalismalarinin (genome wide association studies-GWAS) (18) amaci yeni genetik belirteçlerin bulunmasi ve kisiye özgü tedavinin kolaylasmasidir. On milyon kadar SNP üzerinde genom risk profili olusturulmaya çalisilmaktadir. Burada amaç, tek bir hastanin belirli bir hastaliga yatkinliginin derecesini belirlemekten çok, bireyin yüksek risk tasidigi durumlari belirlemeye yardimci olmasidir (19). Koroner arter hastaligi ve miyokart enfarktüsü ile ilgili son zamanlarda bulunan riskli bölge 9p21 lokusudur (20). Bu bölge gen bakimindan zengin olmasa da transkripsiyon aktivasyonunu arttiricilar (enhancer) açisindan zengin bir bölgedir (21). Bu bölgeden bagimsiz olarak yakin zamanli genomik risk skorlamasi amaçli bir vaka-kontrol çalismasinda koroner arter hastaligi ile ilgili 13 SNP tespit edilmistir. Bu riskli allel tasiyicilarinin %20'sinin hastaligi geçirme olasiliginin 1.7 kat arttigi rapor edilmistir (22). Ancak bunun klinik kullanima geçmesi zaman alacaktir. Koroner arter hastaligina yönelik GWA çalismalarinin kardiyovasküler çalismalara getirisi, hastalik fenotipinin bagli oldugu patogenezde rol oynayan yeni lokuslar ve yeni yolaklari tespit etmektir. Ancak GWA çalismalarinin epigenetik iliskileri saptamada yetersiz kalmasi, vaka-kontrol çalismalarinda kontrol grubunun seçiminin (kontrol grubunun da ileride hastalik gelistirebilecegi ihtimali sebebiyle) problemli olmasi ve genetik-çevresel etkenlerin her hasta için degisen agirlikta etki göstermesi, genotipik ve fenotipik heterojenite sebebiyle hastaligin diagnostik kategorilere ayrilmasinin zorlugu, etnik gruplar arasi farklar; örnegin bati toplumlarinda önemli biyo-belirteçlerin diger baska bir etnik grupta bu önemi arz etmemesi; bu çalismalarin kisitlayici faktörleridir (6, 22). Bu eksiklikler GWA çalismalarinin ve bu çalismalari yorumlayacak istatistik yöntemlerin gelismesi gerektigini göstermektedir.

Kardiyovasküler hastaliklarda farmakogenomik çalismalar

Genomik çalismalarin tani ve prognozu belirlemenin haricinde bir hedefi de farmakogenomik adi altinda, toplumdaki bireyler arasinda ilaca yaniti belirleyen genetik varyantlarin tanimlanmasi, böylelikle kisiye özgü ilaç seçiminin ve dozun belirlenmesidir. Genomik degerlendirmelerin hasta tedavisine etkileri 2010 yilinda Amerika Gida ve Ilaç Idaresi (FDA)'nin klopidogrel kullanimi ile ilgili verdigi uyari ile karsilik bulmustur (23). FDA, ilaç metabolizmasinda rol oynayan sitokrom P450'de fonksiyon kaybina yol açan CYP2C19 genotiplerinin bazilarinin (*2,*3 alelleri) azalmis enzim aktivitelerinin oldugu ve klopidogrele bagli platelet inhibisyonunun azalmis olmasi sebebiyle bu alel tasiyicilarinda farkli tedavi veya yüksek doz klopidogrel kullanimini tavsiye etmistir (23, 24). Yine paraoksonaz (PON-1) genindeki Q1902R polimorfizmleri de klopidogrelin klinik aktivitesini belirlemek için üzerinde çalisilan polimorfizmlerdir (25). Ayni sekilde kardiyolojide sik kullanilan warfarin farmakogenomik çalismalardan etkilenmistir. Yakin zamanli GWA çalismalarinin sonucu olarak CYP2C19 ve VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) genotiplerinin warfarin`e yanitta belirleyici oldugu ve warfarin kullanan kisilerde genotip bilgisinin hasta takibinde rol oynayacagi belirtilmistir (26, 27). Kalp yetmezligi ve hipertansiyonda kullanilan b-blokerler ile ilgili de farmakogenomik çalismalar yapilmakta, ADRB1(adrenerjik B reseptör-1) ile ilgili birçok varyantin bulunmasina ilaveten kodon 389 polimorfizmi ileride kisiye özgü tedavinin baslangiç noktasi olmaya aday görünmektedir (28). Bazi genotiplere sahip kisilerde bucindololün kullanimi sonuçlarinin diger b-blokerlerle kiyaslandiginda daha basarili oldugu gözlenmektedir (29). Bu tür çalismalar yakin gelecekte kardiyolojide kilavuzlarin yeniden düzenlenmesine yardimci olacaktir.

Bireye özgü ve öngörüsel tipta verilen genetik danismanlikta sorunlar ve öneriler

Günümüzde genomik skorlama dünyada ve ülkemizde birçok tibbi tani merkezi ve hastanede kullanilmaktadir. Koroner arter hastaliginda genetik testlerin yayginlasmasi ve kolay ulasilabilir olmasi bireylerin genetik risk skorlarini bilmeyi "sagliginin kontrolünü ele alma" olarak algilayabileceklerini göstermektedir (30). Ideal olarak öngörüsel genetik testlerin ileride hastaligi gelistirip gelistirmeme kriterine göre kisileri hastalik-pozitif ve hastaliknegatif olarak ayirmasi beklenmektedir (31).

Bununla birlikte günümüzde saglikli bireylerde sinirli sayida SNP ile yapilan testler gerçek bir hastalik öngörüsü yapmaktan uzak olup, ancak tibbi tavsiye verebilecek yeterliliktedir. Koroner arter hastaliginda, yatkinlik genleri bulunan kisilerin ileride hastaligi gelistirme risklerinin ancak 1.1-1.7 kat arttigi rapor edilmistir (3). Testi yaptiran bireylerin beklentisi, genetik danisman veya hekimin, kendisine, o hastaliga ait polimorfizmleri tasiyorsa, bu hastaligin gelisme riskinin yüksek oldugu, tasimiyorsa hastaligi gelistirmeyecegini telkin etmesi yönünde olmaktadir (32). Bireye özgü öngörüsel tibbin amaci, çoklu SNP'lerden ve çevresel risk faktörlerinden toplanan bilginin hesaplanabilir tek bir risk skoruna indirgenmesidir (33). Ne var ki hastalarin/bireylerin beklentilerinin tersine suanki testlerin içerigi bu riski hesaplamaktan uzaktir. Bunun nedeni; testlerde bakilan SNP sayisinin sinirli olmasi ve gen-gen, gen-çevre iliski bilgilerinin degerlendirilememesi, öngörü degerinin düsük olmasi, yeni varyantlar bulundugunda skorlamanin degismesi ve test sonuçlarinin halihazirda hastalara verilen koruyucu uygulamalara yeni bir sey katamamasidir (9).

Bunun ötesinde birey, genlerinde, ileride bazi hastaliklara yol açmasi muhtemel genetik varyantlarin bulundugu bilgisiyle ne yapacagini bilememekte ve kaygi duymaktadir. Örnegin, koroner arter hastaligi ile ilgili bazi riskli alellerin pozitif oldugu test verileri elinde bulunan birey, yasama ve beslenme biçimini yeniden düzenleyerek sagligini koruyucu önlemler alma motivasyonunu kaybedebilir. Bunun tam tersi olarak bireyin genlerinde hiçbir riskli alelin bulunmamasi, onu ömür boyu koroner arter hastaligina yakalanmayacagi gibi yaniltici bir düsünceye sevk ederek kötü aliskanliklarini degistirmeyi umursamaz bir davranisa sürükleyebilir.

Sik görülen kompleks hastaliklarda genetik danismanlik ve genetik skorlama testlerinin dayandigi iki ölçüt; kisisel riski hesaplayabilme ve yüksek riskli kisilerde riski düsürecek önlemler saglayabilme yetisidir (34, 35). Kompleks hastaliklarda hekim ve/veya genetik danisman, hastaligi olusturma riski tasiyan her genin katkisinin ve bilimsel verilerin sinirlarini belirterek bireye ve ailesine bu testlere hayati bir anlam yüklemelerinin sakincalarini açikça anlatmalidir.

Bu testlere ulasimin kolay olmasi, bireyin herhangi bir belirti olmadan, örnegin koroner arter hastaligina yatkinlik için genetik testler yaptirmasi, sonuçlari açisindan bazi sakincalar dogurabilir. Öncelikle testlerin yetersizlikleri ve içerigi bireye dogru ve gerçekçi bir tavsiyede bulunabilecek kadar ayrintili anlatilmalidir. Genomik skorlama ile ilgili bir çalismada SNP'lerin özelliginin ve risk skor hesaplama algoritmasinin toplum geneline degil, bireye özel olacagi rapor edilmistir (36). Genomik risk skorlamasindaki baska bir sorun da ilgili SNP'lerin diger baska birçok yolak ve hastalikla iliskili olmasidir. Bu yüzden testlerin bu konu da göz önünde bulundurularak yapilmasi gerekmektedir.

Genetik testlerin uygulanma ölçütleri ve biçimi genetik danisman ve klinisyen tarafindan planlanmalidir. Örnegin ailesel hiperkolesterolemi tanisinda özgül bir alelin tanimlanmasindan daha çok biyokimyasal tahlil sonucunun ve tedavi hedeflerinin dogru yorumlanmasi önemlidir (37). Bu durumda seçilecek olan yol iyi tanimlanmalidir.

Genetik testlerin bilimsellikten uzak biçimde ticari amaçli kullanimi engellenmelidir. Bu yüzden testlerin uygulanacagi hasta/aday grubu iyi tanimlanmali, bu gruplar öncelik sirasina göre belirlenmelidir. Gruplar olusturulurken, göz önünde bulundurulacak ölçütler; hastaligin var oldugu akrabalarin derecesi, hastaligin akrabalarda ve/veya bireyde erken/geç baslangiçli olmasi, testi yaptiran bireyin risk grubunda olup olmamasi ve o hastalikla iliskili baska bir hastaliginin bulunup bulunmamasidir (32).

Ayrica yetiskin çagda baslayan kompleks hastaliklarda bu testlerin uygulanma yasi da önemlidir. Örnegin erken baslangiçli koroner hastaligi için aile hikayesi pozitif olan bir anne baba, çocuguna bu hastalik için genetik test yaptirmali midir? Çocuk için bu hastaliklarda genetik riskini bilmenin erken tani ve tedavi açisindan yarari sorgulanmalidir (38, 39). Günümüzde Türkiye'de henüz yaygin olmasa da, internetten genetik test siparis edilebilmekte ve "dogrudan tüketiciye yönelik" (direct to consumer genetic testing DTCGT) olarak adlandirilmaktadir. Bu sektörde, kisiye ve ailelerine genetik verilerini bilmelerinin yarari en üst düzeyde ayrintili biçimde vurgulanirken, bilgiyi yorumlama hatasi ve bilgi paylasiminin dogurabilecegi sakincalara asgari düzeyde deginen bir yaklasim sergilenmektedir. Testi yaptiran kisi, saç kivircikligi, kellige yatkinlik gibi bilgilerle birlikte; diyabet, Alzheimer gibi hayati hastaliklara yatkinliga ait verileri bir paket halinde almaktadir (40). Bu sirketler sayesinde aileler kendi genetik profillerini ve en önemlisi çocuklarinin genetik profillerini sosyal agda bilgi ve veri paylasimi için kullanabilmekte ve sirketler tarafindan bunun için yüreklendirilmektedirler (41, 42). Bu yaklasimda en önemli eksik genetik danisman ve birey arasinda bire bir iliski kurulamamasi ve bilimsel bilginin ticari kaygilarla kullanilabiliyor olmasidir.

Genomik risk skorlama testlerinin ve genetik danismanligin etik boyutu, yasal düzenlemeler ve öneriler

Koroner arter hastaliginda genomik risk skorlamasi uluslararasi platformda önemli ölçüde tartisma ve arastirma konusu olan özgül bir alandir. Açilmakta olan saglik merkezleri dikkate alindiginda ülkemizde de bu tibbi hizmet sunumuna ilgi arttigi ve internet erisiminin yayginliginin, meselenin boyutlarini sinirlar ötesi anlamda etkiledigi gözlenmektedir. Konuyu etik yönden irdelerken dünyada ve ülkemizde genetik arastirmalarin mesleki degerlere etkileri, evrensel etik ilkeler yönüyle incelenmeye çalisilmistir. Bu baglamda ayrimcilik yapmama, mesleki gizlilik, özel yasama saygi gibi degerler; genetik danismanlikta aydinlatma ve bilgilendirmenin önemi, kisi özerkligi ve sorumlulugu, testlerin bilimsel geçerliligi ve güvenilirligi, kisinin kendisi ile ilgili genetik bilgilere erisim hakki uluslararasi ve ulusal yasal düzenlemeler isiginda degerlendirilerek, çözüme iliskin öneriler sunulacaktir.

Genetik arastirmalarin ayirici özelligi, olaganüstü hizla gelismeleri; sonuçlarinin, hem arastirmalarin konusu olan tekil bireyleri, hem de ailelerini ve genel anlamda toplumu da ilgilendirmesidir (43). Bu baglamda insan genetik verilerine iliskin tibbi arastirmalar, evrensel insan haklari hukuku ve etik ilkeler isiginda, bireye ait bilgilerin gizliligi, güvenligi saglanarak, arastirma özgürlügünü de kapsayacak sekilde yürütülmelidir (44). Yasam döngüsünün, döllenme, ana rahmi, dogum, çocukluk, eriskinlik gibi her asamasini ilgilendiren tibbi arastirmalar, pek çok genetik testin gelistirilmesini saglamistir. Gen dizi analizleri ve genetik skorlama da bu testlerdendir. Özellikle gelismis bati ülkelerinde genetik testlere ilgi giderek artarken; belli ölçüde yarari göz ardi edilemeyecek bu tekniklerin, ayni zamanda etik açidan, damgalama, ayrimcilik, özel hayata müdahale, mesleki gizliligin ihlali yönleriyle bireye zarar verebilecek sonuçlarina dikkat çekilmektedir (45). Genetik testler öncelikle yanlis pozitiflik vermeyecek sekilde geçerli, güvenilir olmali, hastaligin önlenmesi ve tedavisine hizmet edebilmelidir (46). Birey kendisi ile ilgili genetik bilgileri ögrenme ve bu bilgilere erisim hakkina sahiptir. Ancak bu hakkin kullanilmasi, bireyi yanlis yönlendirici ya da eksik bilgiden korumaya tam olarak uyularak gerçeklestirilmelidir. Tibbi genetik danismanligin, bireyin özerkligine, kendi yasami ve gelecegi hakkinda belirleyiciligine saygi gösterilerek, tibbi endikasyon ölçütleriyle, ihtiyaç halinde psikososyal destek esliginde uygulanmasi önemlidir (7, 47).

Genetik testler ile elde edilen veriler, diger tibbi bilgilere kiyasla bireye, ailesine, gelecek nesillere iliskin daha öznel bilgiler içerir (48). Bireye özgü bilgilerin aile üyelerince paylasimi hekim-hasta iliskisinde güven unsurunun korunmasini zorlayici etik bir sorun alanidir. Çünkü bireyin kendisine ait tibbi bilgilerin sakli tutulmasini isteme hakki karsisinda, aile üyeleri ve gelecek nesillerin sagliginin korunmasi ve zarar görmemeleri yönünden bu bilgilerin onlara açiklanmasi geregi etik yönden çelisebilir. Bu tür bilgilerin açiklanmasi, bireye, hekim ve/veya genetik uzman tarafindan bizzat yapilmali; kisi, tibbi ve genetik durumu, hastaligin ortaya çikma olasiligi, bu durumda olasi riskler konusunda aydinlatilip, ayrintili olarak bilgilendirilmelidir. Verilen genetik danismanlikta yapilan aydinlatma ve bilgilendirme, varsa, aile üyelerinin, akrabalarin, tasidigi olasi riskler konusunda ayrintilari içermelidir (49). Kisinin kendisiyle ilgili bilgilerin paylasimina izin vermedigi durumlarda, aile üyelerinin karsi karsiya kalabilecegi olasi riskler karsisinda hekim ve/veya genetik danisman insan sagligini koruma, hastaya yararli olma ödevi ve toplumsal sorumlulugu arasinda ikileme düser. Bu tür bir ikilemde hekimler ve genetik danismanlar için Dünya Tabipler Birligi Tip Etigi Kurallari yol göstericidir (50). Bu uluslararasi koda göre hekimhasta iliskisinde mesleki gizliligin kirilabilmesi, hastayi bilgilendirip onayi alinarak ve hem hastaya hem de ilgili üçüncü taraflara mutlak zarar verme olasiliginin bulunmasi halinde söz konusu olabilir. Bununla baglantili olarak Nuffield Biyoetik Konseyi, taraflarin hak ve sorumluluklarini dengeleyen bir çözüme gidilmesi; aile bireylerinin sagligini etkileyebilecek, onlarin sagligina zarar verebilecek bozukluk ve hastaliklara iliskin genetik bilgilerin açiklanmasi konusunda bireyin sorumlulukla davranmasi (43) geregine vurgu yapmaktadir.

Genetik testlerin günümüzde internet araciligiyla satilmasi ve bireye özgü bilgiler içerebilen testlere kolayca ulasilabilmesi, bu testlerin sonuçlarinin bireye birebir uzman tarafindan anlatilamamasi hekim-hasta iliskisinin güven, dürüstlük ve mesleki gizlilige saygiya dayali örüntüsünü kökten degistirmektedir. Test bulgularinin birey/hasta için tibbi anlami ve öneminin, gelecege yönelik önerilerin hekim tarafindan dogrudan açiklanarak anlatmasinin önemsenmemesi; verilerin testi yaptiran diger kisilerle internet araciligiyla kolaylikla paylasilarak mahremiyetin ihlal edilebilmesi, bu firmalarca hasta yararinin asgari düzeyde de olsa, gözetildigine iliskin derin kuskular uyandirmaktadir. Hukuki açidan da, gen analizlerinin ve genetik testlerin bir an önce yasal bir çerçeveye alinmasi zorunluluguna uzmanlarca isaret edilmektedir (51). Genetik test yaptiran kisinin genetik bilgilerine ulasmasi ve bunu kullanmasi konusunda; bu bilgilerin isveren, sigorta sirketi, çalisma ortami gibi üçüncü taraflarca, ileride ortaya çikabilme olasiligi tasiyan, ancak kesinlik içermeyen hastalik olasiligi karsisinda, bireyi ise almama, isten çikarma, sigorta primi yükseltme ya da hiç kapsama almama gibi damgalayici, dislayici, ötekilestirici ve ayrim yaratici biçimde kullanilabilmesi etik yönünden kabul edilemez (46).

Buna ek olarak genetik testlerinin sonuçlari irk ve etnik köken temelli ayrimcilik ve damgalama amaci ile kullanilmamalidir. Genetik testlerin hedef kitlesi içinde çocuklar da bulunmaktadir (41, 42). Yakin zamanli bir çalismada, genomik skorlama testleriyle ilgili sosyal paylasim agini kullananlarin %54'ü kisiye özel genom testinin çocuklarina uygulanmasina sicak baktiklari; %63'ü ise anne-babalarin çocuklarina bu testi yaptirabilmeleri gerektigini ifade edilmektedir (52). Avrupa Insan Genetigi Dernegi (7), Amerikan Pediatri Akademisi gibi uzmanlik kurumlari, çocuklarda genetik testlerin kullanimini denetleyici kilavuzlar olusturmuslardir. Bu metinlerde, tibbi yönden testlerin aile ve bireye karsi mesleki sorumlulugunu yerine getiren bir hekimin görüs ve gözetiminde uygulanmasi modelinin önemi özellikle vurgulanmistir. Hekim en basta testin verilmesinin uygunlugunu, tibbi yönden yarar-zarar degerlendirmesi yaparak denetleyebilmelidir. Hekimden, çocuk için yarar getirmeyecegi, tibbi açidan anlamli ve gereksinime karsilik verecek bilginin saglanamayacagi durumlarda, zararin olusabilme olasiligini ortadan kaldirmak üzere tibbi görüsünü açiklayarak sorumlulugunu yerine getirmesi beklenmektedir (53, 54).

Ancak internet yoluyla "dogrudan tüketiciye yönelik genetik testlerin" kullanimi, tanimi geregi hekimin/genetik danismanin tibbi yol göstericiligi islevini ortadan kaldirabilen bir uygulamadir ve bu yöntemle gerçeklestirilecek testlerin tibbi yarari son derece kuskuludur (41). Bu nedenle söz konusu testlerin resit olmamis çocuklarda kullanilmasina tibbi gerekçelerle izin verilmemektedir (7).

Ülkemizde, konumuzla ilgili yasal düzenlemeler açisindan bakildiginda ilk dikkati çeken 10 Haziran 1998 tarihli 23368 sayili "Genetik Hastaliklar Tani Merkezleri Yönetmeligi"dir. Yönetmelik Türkiye'de "genetik hastaliklarin prenatal ve/veya postnatal tanisi için açilacak genetik tani merkezlerinin faaliyet usul ve esaslarini" düzenlemektedir (55). Yönetmeligin 5. Maddesinde "genetik tani merkezlerinin açilmasi, denetlenmesi ve kapatilmasiyla ilgili olarak bilimsel tavsiye kararlari almak üzere, Bakanlik tarafindan "Genetik Hastaliklar Bilim Komisyonu" olusturulmasi öngörülmüstür. Ancak, çalismamizda ele alinan koroner arter hastaligi ve diger kompleks hastaliklarin öngörüsel tip anlayisiyla tani ve tedavisi uygulamalarini düzenleme amacini tasimamakta ve bu haliyle genetik testlerin uygulanmasinin hukuki ve etik yönden düzenlenmesi gereksinimine yanit verememektedir. Iç hukukumuzca kabul edilmis Avrupa Insan Haklari ve Biyotip Sözlesmesi ise ufuk açici ve yol gösterici niteliktedir. Sözlesmenin 12. Maddesi'ndeki "Genetik hastaliklari teshise yönelik veya kisinin bir hastaliktan sorumlu bir gen tasiyip tasimadigini belirlemeye ya da bir hastaliga genetik yatkinligi veya hassasiyeti olup olmadigini ortaya çikarmaya yönelik testler, sadece saglik amaçlariyla veya saglik amaçli bilimsel arastirmalar için ve uygun genetik danismanlik hizmeti verilmesi sartiyla yapilabilir" (56) ifadesi, yazimizda yer alan özgül çalisma alaninda etik zemine yaslanan hukuki çerçeveyi yetkinlikle çizmistir. Buna ek olarak, "Türk Tabipleri Birligi Tibbi Genetik Veriler Bildirgesi" (44) ülkemiz için bu alandaki kurumsal isleyise yol gösterebilecek etik standartlari çizen önemli bir kaynaktir. Bu belgeler genetik testler ve taramalarin tibbi yarar gözetilerek uygulanmasini düzenleyici yönetmelik ya da yönergelere kaynak ve zemin olusturabilir. Benzer biçimde uzmanlik derneklerinin, genomik skorlama testlerinin ve genetik testlerin eriskinde ve çocuklarda tibbi gerekçelerle uygulanmasini denetleyebilecek kilavuzlar gelistirebilmeleri önemlidir. Ülkemizde genetik arastirmalari bilimsel ve etik yönden denetleyen, saydamlik ve hesap verilebilirlik kurallari ile isleyen merkezi bir etik kurulun islevine gereksinim vardir. Siyasi otoriteden bagimsiz, özerk, uluslararasi ve ulusal yasal düzenlemeleri gözeterek, evrensel etik ilkeler ve degerler isiginda karar alabilen, denetleyici bir yapinin olusturulabilmesi; genetik arastirmalarin, genetik test ve taramalarin bilimsel ve etik ilkeler isiginda yürütülebilmesinde önemli bir islev tasiyacaktir. Bu islevlerle yapilandirilacak kurulun saglik bilimleri, hukuk, etik alanlarindan uzmanlardan olusan çok disiplinli yapi tasimasi isleyis ve karar alicilik açisindan önemlidir.

Sonuç ve Degerlendirme

Modern tip, kisisel genetik profillerin olusturulmasi, hastalarin tanisinin, tedavi seçeneklerinin, ilaç dozlarinin, yan etkilerin kisisel bazda ayirt edilmesi yönünde ilerlemektedir. Gen-gen, gen-çevre iliskilerinin belirlendigi bilgisayar yazilimlari, moleküle ait DNA, RNA, protein özellikleri ve ait oldugu metabolik yolaklari fonksiyonel bir örüntü içine yerlestiren sistem biyolojisi hizla ilerlemektedir. Nutrigenomik, moleküler biyoloji, farmakogenomik, biyoteknoloji, biyoinformatik gibi temel bilim dallarinin klinik dallar ile birlikte çalismalarinin yolu açilmistir. Genomik tipta asil amaç hastaliktan korunma, tani ve tedavinin bireye göre düzenlenmesi ve bu sekilde insan sagliginin önde tutulmasidir. Günümüzdeki çalismalarin bilimsel ve etik yöntemini bu amaç belirlemelidir.

Teknoloji ve tip alanindaki gelismeler, çevresel faktörlerin kümülatif ve interaktif etkilerinin rol aldigi kompleks hastaliklardan biri olan koroner arter hastaligina yatkinligin genetik olarak belirlenebilecegi beklentisini dogurmustur. Yüksek hacimli vaka -kontrol gruplarinda yapilan GWA çalismalari koroner arter hastaligi için belli gen bölgeleri saptamis olsa da bu bilgilerin bir skora indirgenmesi için zaman, teknoloji ve gen-gen, gen-çevre iliskilerini yorumlayabilen gelismis istatistik ölçümleri gerekmektedir.

Kardiyolojide genetik testleri kullanacak klinisyenleri bekleyen en önemli sorunlardan biri, tek gen hastaliklarinda belirleyici rol oynayan mutasyonlarin bakildigi genetik testlerle, kompleks hastaliklarda hastaliga katkisi olabilecek bir çok mutasyonun etkilerinin degerlendirildigi genomik skorlama testlerinin ayrimini yapmak olacaktir. Koroner arter hastaligi için genomik risk skorlama testlerinin yorumlanmasi konusunda, hastalar tibbi genetik uzmani tarafindan yeterli ölçüde bilgilendirilmelidir. Bu tekniklerin bireylere, yeterince aydinlatilmadan uygulanmasi bilimsel ve etik yönden savunulamaz. Fonksiyonel genomik, proteomik, metabolomik, transkriptomik gibi yeni alanlarin yani sira genetik danismanlik ve genetik etik uzmanlarinin içinde bulundugu multidisipliner yaklasim bu hastaligin tani ve tedavisinde genetigin ve etigin rolünün belirlenmesi açisindan önemlidir.

Genetik testler ve skorlama testlerine hem dünyada hem de ülkemizde ilgi ve talep gün geçtikçe artmaktadir. Genetik arastirmalarin, kisi özerkligine saygi duyularak ve bireysel sorumlulukla dengelenerek; bireye ait bilgilerin korunmasina özen gösterilerek; bilimsel arastirma özgürlügü desteklenmekle birlikte, insan sagligi, yarari ve esenligi öncelenerek yürütülmesi esas olmalidir. Elde edilen bilgilerin ayrimcilik ve damgalama yaratacak sekilde ya da maliyet odakli ticari kaygilar ile kötüye kullanilmasinin önüne geçilmelidir. Ülkemizde genetik testler ile ilgili her türlü kurumsal isleyis, uluslararasi hukukta taraf oldugumuz evrensel belgeler ile yapilandirilmali, iç hukukta bu bakis açisi ile gereksinim duyulan düzenlemeler yapilmali; saydamlik ve hesap verilebilirlik ilkeleri ile çalisan bagimsiz bir merkezi etik kurul bu arastirmalari denetleyebilmelidir.

Çikar çatismasi

Herhangi bir çikar çatismasi bildirilmemistir.

Yazarlik katkilari: Fikir - D.A., Y.Ü; Tasarim - D.A., Y.Ü; Denetleme - D.A., Y.Ü; Analiz ve/veya yorum - D.A., Y.Ü; Literatür taramasi - D.A., Y.Ü; Makale yazma - D.A., Y.Ü.; Kritik inceleme - D.A., Y.Ü.

References

Kaynaklar

1. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De Simone G, et al. Heart disease and stroke statistics-2010 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2010; 121: e46- e215. [CrossRef]

2. D'Agostino RB Sr, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro JM, et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation 2008; 117: 743-53. [CrossRef]

3. Casas JP, Cooper J, Miller GJ, Hingorani AD, Humphries SE. Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease using candidate genes and meta-analysis of association studies. Ann Hum Genet 2006; 70: 145-69. [CrossRef]

4. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D, Mozaffarian D, Appel LJ, Van Horn L, et al. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association's strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation 2010; 121: 586-613. [CrossRef]

5. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409: 860-921. [CrossRef]

6. Marian AJ, Belmont J. Strategic approaches to unraveling genetic causes of cardiovascular diseases. Circ Res 2011; 108: 1252-69. [CrossRef]

7. European Society of Human Genetics. Statement of the ESHG on direct-to consumer genetic testing for heath related purposes. Eur J Hum Genet 2010; 18: 1271-3. [CrossRef]

8. Nordlie MA, Wold LE, Kloner RA. Genetic contributors toward increased risk for ischemic heart disease. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 667-79. [CrossRef]

9. Janssens AC, Wilde AA, van Langen IM. The sense and nonsense of direct to consumer genetic testing for cardiovascular disease. Neth Heart J 2011; 19: 85-8. [CrossRef]

10. Hofman N, Tan HL, Alders M, van Langen IM, Wilde AA. Active cascade screening in primary inherited arrhythmia syndromes: does it lead to prophylactic treatment? J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2570-6. [CrossRef]

11. Christiaans I, Birnie E, van Langen IM, van Spaendonck-Zwarts KY, van Tintelen JP, van den Berg MP, et al. The yield of risk stratification for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy myosin-binding protein C gene mutation carriers: focus on predictive screening. Eur Heart J 2010; 31: 842-8. [CrossRef]

12. Agirbasli D, Çirakoglu B, Eren F, Sümerkan M, Aksoy S, Aral C, et al. Effects of lecithin: cholesterol acyltransferase genotypes, enzyme levels and activity on high density lipoprotein levels. J Clin Lipidol 2011; 5: 152-8. [CrossRef]

13. Humphries SE, Drenos F, Ken-Dror G, Talmud PJ. Coronary heart disease risk prediction in the era of genome-wide association studies: current status and what the future holds. Circulation 2010; 121: 2235-48. [CrossRef]

14. Ntzani EE, Rizos EC, Ioannidis JP. Genetic effects versus bias for candidate polymorphisms in myocardial infarction: case study and overview of largescale evidence. Am J Epidemiol 2007;165:973-84. [CrossRef]

15. Hall WD, Morley KI, Lucke JC. The prediction of disease risk in genomic medicine. EMBO Rep 2004; 5: S22-6. [CrossRef]

16. Morrison AC, Bare LA, Chambless LE, Ellis SG, Malloy M, Kane JP, et al. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol 2007; 166: 28-35. [CrossRef]

17. Lettre G, Palmer CD, Young T, Ejebe KG, Allayee H, Benjamin EJ, et al. Genome-wide association study of coronary heart disease and its risk factors in 8.090 African Americans: the NHLBI CARe Project. PloS Genet 2011; 7: e1001300. [CrossRef]

18. Ioannidis JP. Prediction of cardiovascular disease outcomes and established cardiovascular risk factors by genome-wide association markers. Circ Cardiovasc Genet 2009; 2: 7-15. [CrossRef]

19. Manolio TA. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med 2010; 363: 166-76. [CrossRef]

20. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, et al. WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 2007; 357: 443-53. [CrossRef]

21. Harismendy O, Notani D, Song X, Rahim NG, Tanasa B, Heintzman N, et al. 9p21 DNA variants associated with coronary artery disease impair interferon-gama signaling response. Nature 2011; 470: 264-8. [CrossRef]

22. Ripatti S, Tikkanen E, Orho-Melander M, Havulinna AS, Silander K, Sharma A, et al. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses. Lancet 2010; 376: 1393-400. [CrossRef]

23. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrug- SafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm (Accessed August 9, 2011)

24. Pare G, Mehta SR, Yusuf S, Anand SS, Connolly SJ, Hirsh J, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med 2010; 363: 1704-14. [CrossRef]

25. Yin T, Miyata T. Pharmacogenomics of clopidogrel: evidence and perspectives. Thromb Res 2011; 18: 907-16.

26. Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics and drug response. N Engl J Med 2011; 364: 1144-53. [CrossRef]

27. Manolopoulos VG, Ragia G, Tavridou A. Pharmacogenetics of coumarinic oral anticoagulants. Pharmacogenomics 2010;11:493-6. [CrossRef]

28. Shin J, Johnson JA. ß-Blocker pharmacogenetics in heart failure. Heart Fail Rev 2010; 15: 187-96. [CrossRef]

29. Liggett SB, Mialet-Perez J, Thaneemit-Chen S, Weber SA, Greene SM, Hodne D, et al. A polymorphism within a conserved beta(1)-adrenergic receptor motif alters cardiac function and beta-blocker response in human heart failure. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 11288-93. [CrossRef]

30. Levitt M. Let the consumer decide? The regulation of commercial genetic testing. J Med Ethics 2001; 27: 398-403. [CrossRef]

31. Holmes MV, Harrison S, Talmud PJ, Hingorani AD, Humphries SE. Utility of genetic determinants of lipids and cardiovascular events in assessing risk. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 207-21. [CrossRef]

32. Khoury MJ. Genetics and genomics in practice: the continuum from genetic disease to genetic information in health and disease. Genet Med 2003; 5: 261-8. [CrossRef]

33. Agirbasli M, Güney AI, Özturhan HS, Agirbasli D, Ulucan K, Sevinç D, et al. Multifactor dimensionality reduction analysis of MTHFR, PAI-1, ACE, PON1 and eNOS gene polymorphisms in patients with early onset coronary artery disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18: 803-9.

34. Agirbasli D, Agirbasli M, Williams SM, Phillips JA 3rd. Interaction among 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase, plasminogen activator inhibitor and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms predicts the severity of coronary artery disease in Turkish patients. Coron Artery Dis 2006; 17: 413-7. [CrossRef]

35. Rutter M, Plomin R. Opportunities for psychiatry from genetic findings. Br J Psychiatry 1997; 171: 209-19. [CrossRef]

36. Aston CE, Ralph DA, Lalo DP, Manjeshwar S, Gramling BA, DeFreese DC, et al. Oligogenic combinations associated with breast cancer risk in women under 53 years of age. Hum Genet 2005; 116: 208-21. [CrossRef]

37. Wadman M. No consensus on FDA role in gene tests? Nature 1997; 386: 531. [CrossRef]

38. Annes JP, Giovanni MA, Murray MF. Risks of presymptomatic direct-to consumer genetic testing. N Engl J Med 2010; 363: 1100-1. [CrossRef]

39. Malpas PJ. Predictive genetic testing of children for adult-onset diseases and psychological harm. J Med Ethics 2008; 34: 275-8. [CrossRef]

40. Kaye J. The regulation of direct-to-consumer genetic tests. Hum Mol Genet 2008; 17: R180-3. [CrossRef]

41. Tabor HK, Kelley M. Challenges in the use of direct-to-consumer personal genome testing in children. Am J Bioeth 2009; 9: 32-4. [CrossRef]

42. http://spitoon.23andme.com/208/10/28/23andkids-growing-upgenotyped/ (Accessed February 10,2011)

43. Nuffield Council on Bioethics. Genetic Screening Ethical Issues. London, UK: Nuffield Foundation: 1993. Available at: URL: http://www. nuffieldbioethics.org/genetic-screening (Accessed April 22, 2011)

44. Türk Tabipleri Birligi Etik Bildirgeleri, "Tibbi Genetik Veriler Bildirgesi", Türk Tabipler Birligi Etik Kurulu, TTB Yayinlari, 1. Baski, Ankara, Mayis 2010: 31-3.

45. Schickle D, Chadwick R. The ethics of screening: is 'screeningitis' an incurable disease?", J Med Ethics 1994; 20: 12-8.

46. Shamoo AE, Resnik DB, editors. Responsible conduct of research. New York: Oxford University Press; 2nd edit, 2009.

47. Ülman YI. Aydinlatilmis Onam. Güncel Hukuk 2007; 46: 51-3.

48. Chadwick R. Genetic testing and screening. In: Singer PA, Viens AM, editors. Cambridge Textbook of Bioethics. 3rd ed. Cambridge University Press: New York; 2009. p. 161.

49. Chadwick RF. What counts as success in genetic counseling? J Med Ethics 1993; 19: 43-6. [CrossRef]

50. WMA International Code of Ethics. Available at: URL: http://www. wma.net/en/30publications/10policies/c8/index.html.pdf?printmedia- type&footer-right=[page]/[toPage] (Accessed April 16, 2011).

51. Özsunay E. Genetikle ilgili yeni hukuksal gelismeler. Güncel Hukuk 2010; 82: 10-3.

52. McGuire AL, Diaz CM, Wang T, Hilsenbeck SG. Social networkers' attitudes toward direct-to-consumer personal genome testing. Am J Bioeth 2009; 9: 3-10. [CrossRef]

53. American Academy of Pediatrics. Ethical issues with genetic testing in pediatrics. Pediatrics 2001; 107: 1451-5. [CrossRef]

54. Ülman YI, "Yasamin Baslangici ile ilgili Tip Etigi Sorunlari", Tip Tarihi ve Tip Etigi Ders Kitabi, I.Ü. Cerrahpasa Tip Fakültesi 40. Yilda 40 Kitap Serisi, Üniv. Yay.no.4711, Fakülte yay no.00249, 2007: 371-80.

55. Genetik Hastaliklar Tani Merkezleri Yönetmeligi. Available at: URL: http://www.resmigazete.gov.tr/main.aspx?home=http://www. resmigazete.gov.tr/arsiv/23368.pdf&main=http://www.resmigazete. gov.tr/arsiv/23368.pdf (Accessed April 5, 2011)

56. Biyoloji ve Tibbin Uygulanmasi Bakimindan Insan Haklari ve Insan Haysiyetinin Korunmasi Sözlesmesi: Insan Haklari ve Biyotip Sözlesmesi, Madde 12. Available at: URL: http://www.turkhukuksitesi. com/showthread.php?t=6582, (Accessed November 14, 2010)