Calisan kalpte koroner baypas cerrahisi sirasinda trimetazidine ve glikoz-insülin-potasyum kullaniminin miyokard üzerine etkileri/Effect of trimetazidine and glucose- insulin-potassium use on myocard during beating heart coronary artery bypass surgery

Headnote

ÖZET

Amaç: Çalisan kalpte koroner baypas esnasinda trimetazidine ve glikoz - insülin - potasyum (GIK) solüsyonunun miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon hasari üzerine etkilerini arastirmak üzere ileri dönük, randomize, kontrollü klinik çalisma planlandi.

Gereç ve yöntem: Çalisan kalpte koroner cerrahisi yapilacak toplam 45 koroner arter hastasi randomize olarak üç gruba ayrildi. Grup 1 (n=15) hastalar cerrahi öncesi 7 günlük süreyle bir tablet (trimetazidine 20 mg) günde 3 kez olarak aldi. Grup 2 (n=15) hastalar anestezi indüksiyonu sonrasi ilk 12 saat boyunca intravenöz glukoz-insülin-potasyum (GIK) solüsyonunu aldi. Grup 3 (n=15) hastalar kontrol grubu olarak degerlendirildi. Tüm hastalarda kan glikozu, kreatin kinaz MB (CK-MB), Troponin I (Tn I) ölçümleri cerrahi öncesi, postoperatif 5. dakikada, 12. saatte, 24. saatte, ve 48. saatte yapildi. Ortalama pulmoner arter basinci ve kardiyak indeks, ameliyata ait veriler ve morbidite tüm hastalarda preoperatif ve postoperatif dönemlerde kaydedildi.

Bulgular: Preoperatif risk profilleri ve operatif degiskenler karsilastirildiginda her iki grup arasinda fark yoktu. Tn I ve CK-MB degerleri koroner baypas sonrasi anlamli olarak yükseldi ancak gruplar arasinda anlamli fark yoktu. Kardiyak indeks ve ortalama pulmoner arter basinci gruplar arasinda anlamli farklilik göstermiyordu.

Sonuç: Trimetazidine ile ameliyat öncesi tedavi ve GIK infüzyon protokolü çalisan kalpte koroner baypas cerrahisinde iskemi-reperfüzyon hasarinin azaltilmasi amaciyla kullanilmaktadir. Bu çalisma sonuçlari trimetazidine ve GIK infüzyon protokolünün iskemi-reperfüzyon hasari üzerine önemli etkisi olmadigini gösterdi.

Anahtar kelimeler: Trimetazidine, glikoz - insülin - potasyum, miyokardiyal koruma, çalisan kalpte koroner baypas

ABSTRACT

Objectives: This prospective, randomised, controlled, clinical study was planned to determine the effect of trimetazidine and glucose - insulin - potassium (GIK) on myocardial ischemia-reperfusion during beating heart coronary artery bypass surgery.

Materials and methods: Patients (n=45) with coronary artery disease who required beating heart coronary artery bypass grafting were randomly allocated into three groups. Patients in group 1 (n=15) was recevied trimetazidine (20 mg x 3 per day) 7 days before surgery. Patients in group 2 (n=15) received GIK infusion after induction of anesthesia through the first 12 hours of intensive care unit convalescence. Patients in group 3 (n=15) were control group. Measurements of blood glucose, circulating creatine kinase MB (CK-MB) and Troponin I (TnI) concentrations were obtained before surgery, 5 minutes after completion of operation and at 12, 24, and 48 hours postoperatively. Mean pulmonary artery pressure, cardiac index, morbidity and data associated with operation were recorded in all patients preoperatively and postoperatively.

Results: Preoperative risk profiles and operative variables were statistically similar when the groups were compared. The concentration of circulating CK-MB and Tn I significantly increased over time after off - pump coronary artery surgery, with no significant intergroup differences. Cardiac index and mean pulmonary artery pressure did not differ significantly between groups.

Conclusion: Pretreatment with trimetazidine and GIK infusion protocol were used as an adjunct to ischemic - reperfusion therapy in off - pump coronary artery bypass surgery. These results suggested that pretreatment with trimetazidine and GIK infusion protocol do not significantly reduce ischemic reperfusion damage.

Key words: Trimetazidine, glucose - insulin - potassium, myocardial protection, off-pump coronary artery bypass

GIRIS

Teknolojik gelismeler, komplikasyonlarin konvansiyonel teknige göre daha az olmasi ve düsük maliyet nedeniyle çalisan kalpte koroner baypas (OPCAB) teknigi hala birçok merkezde yaygin olarak kullanilmaya devam etmektedir.1-6 Daha önce yapilan çalismalarda OPCAB' de daha az kardiyak spesifik enzim salinimini oldugu gösterilmistir.7-10 Bununla birlikte hala birçok hasta önceden tahmin edilemeyen iskemi-reperfüzyon hasari ve sonucunda bozulabilecek kardiyak performans için risk altindadir. Bundan dolayi OPCAB esnasinda miyokardi koruyucu stratejilerin gelistirilmesine olan ihtiyaç devam etmektedir.

Anti-iskemik ilaç olan trimetazidine bariz hemodinamik degisiklik yapmadan kardiyoprotektif etki gösterir.11,12 Anti-iskemik etkileri deneysel ve klinik olarak bildirilmistir.13-17 Miyokardiyal koruma için glikoz-insülin-potasyum (GIK) kullanimi ilk defa 1965 yilinda Sodi-Pollares ve ark.18 tarafindan bildirilmistir. GIK' in muhtemel miyokardiyoprotektif etkileri üzerine olan ilgi 1998' de yapilan Estudios Cardiologicos Latinoamerica (ECLA) çalismasindan sonra artmistir. Bu çok merkezli çalismada trombolitik verilen veya anjioplasti yapilan miyokard enfarktüslü hastalarda GIK' in mortaliteyi bariz olarak azalttigi belirlenmistir.19 Iskemi esnasinda kalp oksidatif rezervlerini sinirlar ve yüksek enerji fosfatlari devamli tüketir. Hipokside GIK normal karbonhidrat ve yag asidi metabolizmasini idame ettirerek miyokardiyal koruma yapabilmektedir. GIK' in miyosit metabolizmasi üzerine etkisi özellikle iskemi ve reperfüzyon esnasinda karisiktir. Kalbin fonksiyonel iyilesmesi üzerindeki GIK' in protektif etkisi yaygin olarak arastirilmistir.20-22

Bu çalismada çalisan kalpte koroner baypas cerrahisinde preoperatif trimetazidine kullaniminin ve intraoperatif ve peroperatif GIK infüzyonunun miyokardiyal hasarlanma üzerine etkileri miyosit hasar belirleyicileri Tn I ve CK-MB ölçülerek arastirildi.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalisma prospektif, kontrol gruplu olarak çalisan kalpte koroner baypas yapilmak üzere seçilen 45 hasta üzerinde yapilmak üzere planlandi. Arastirma projesi Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu tarafindan onaylandiktan sonra (2003-16/2 karar no) gerçeklestirildi.

Hastalar

Elektif koroner baypas ameliyatina aday 45 koroner arter hastasi çalismaya alindi. Son 3 ay içinde miyokard enfarktüsü geçirmis hastalar, acil ameliyat edilecek hastalar ve kalp yetmezligi olan hastalar çalismaya alinmadi. Hastalar randomize olarak üç gruba ayrildi ve her biri 15' er hastadan olustu. Tüm hastalara öncesinde çalisma hakkinda bilgi verildi ve yazili izinleri alindi.

* Grup 1' deki hastalara operasyondan önce 7 gün süreyle trimetazidine 20 mg tablet oral olarak günde 3 kez verildi.

* Grup 2' deki hastalara anestezi indüksiyonu ile birlikte GIK solüsyonu (%30 Dekstroz + 50 IÜ regüler insülin + 80 mEq KCL/L) 1 ml/kg/saat hizinda 12 saat süreyle verildi.

* Grup 3 kontrol grubundaki hastalardan olustu ve bu gruptaki hastalar herhangi bir ek ilaç kullanmadi.

Tüm hastalar için demografik veriler, preoperatif ve postoperatif kardiyak indeks degerleri, ortalama pulmoner arter basinci degerleri, arter oklüzyon süreleri, baypas greft sayilari, ventilatörde kalis süreleri kaydedildi. Tüm hastalarda preoperatif (bazal), postoperatif 5. dakikada, 12. saatte, 24. saatte ve 48. saatte CK-MB, Tn I, glikoz, K+ degerleri ölçüldü. Preoperatif ve postoperatif günlük EKG takipleri yapildi.

Operatif Teknik

Tüm hastalara 0.1 mg/kg dozunda morfin ile premedikasyon yapildi. Indüksiyonda fentanil (5 mikrogram/kg), midazolam (0.1 mg/kg), vekuronyum (0.1 mg/kg) verildi. Anestezi idamesinde fentanil (0.5-1 mikrogram/kg), vekuronyum (0.1 mg/kg) ve 0.5-1 MAC isofloran kullanildi. Klasik medyan sternotomi sonrasi sol internal torasik arter ve diger konduitler standart teknik ile çikarildi. Heparin 100-150 Ü/kg dozunda ve aktive edilmis pihtilasma zamani (ACT) >300 sn olacak sekilde yapildi.

Anastomozlar bitince ACT 150' nin altinda olacak sekilde protamin her 100 IU heparin için 0.5 mg olarak yapildi. Perikard açildiktan sonra inferior vena kava ve sol superior pulmoner ven arasindaki hattin ortasina posterior perikardiyuma 0 / ipek sütür konarak snerlendi. Lokal miyokard stabilizatörü olarak Octopus III ® kullanildi. Inferior ve posterior yüzdeki damarlarda cerrahi isleme yardimci olmak ve sag kalbe gelen kan hacmini artirmak için 20-30°C' lik Trendelenburg pozisyonu verildi. Tüm hedef damarlarda Buldog (0.5 N) ile proksimal klempleme yapilirken distal oklüzyon yapilmadi. Anastomoz sirasinda görüsü saglamak için filtre edilmis (< 5 lt/dk) oda havasi ile üfleme kullanildi. Öncelikli revaskülarizasyon, kollateralize ve kritik darlikli damarlar disinda sol internal torasik arter - sol ön inen arter arasina yapildi. Kritik olmayan sag ana koroner arter (< %90) darliklarinda sag arka inen ve sag arka lateral arterler tercih edildi. Tüm proksimal anastomozlar tek bir yan klempleme ile yapildi. Distal anastomozlar 7/0 polyprolen sütür ile devamli dikis teknigi kullanilarak uç-yan, yan-yan anastomoz teknikleri ile yapildi. Tüm hastalarda distal anastomozlar yapilirken ve reperfüzyonda %20 mannitol 75-100 cc IV infüzyonla verildi.

Hastalar hemodinamik olarak stabil durumda yogun bakim ünitesine alindilar ve volüm kontrollü respiratöre baglandilar.

Hemodinamik Ölçümler

Preoperatif olarak tüm hastalara standart radial, santral venöz kateter, Swan-Ganz kateteri yerlestirildi. Preoperatif ve postoperatif olarak tüm hastalarda kardiyak indeks, kardiyak output ölçümleri termodilüsyon yöntemi ile yapildi. Sistolik, diyastolik ve ortalama pulmoner arter basinçlari ile wedge basinçlari her hasta için preoperatif ve postoperatif olarak kaydedildi.

Metabolik ölçümler

Santral venöz kateterden alinan kan örneklerinden Tn I, CK-MB, radial arter kateteri yoluyla alinan kan örneklerinde glikoz ve potasyum ölçümü yapildi. Tüm hastalarda preoperatif (bazal), postoperatif 5. dakikada, 12. saatte, 24. saatte ve 48. saatte ölçümler yapildi.

Tn I ölçümleri IMMULITE® One Model otoanalizöründe DPC® kiti ile ''monoclonal capture antibody'' (enzimle isaretli poliklonal antikor ile hasta örnegini birlikte inkübe eden) yöntemi ile ölçüldü. Veriler ng/ml cinsinden elde edildi. Bu test ile ölçülebilen en küçük deger 0.5 ng/ml idi ve ± 1 ng/ml normal olarak kabul ediyordu.

CK- MB ölçümleri Abbott Aeroset 2 analizöründe Randox marka kitler kullanilarak ultraviyole yöntemi ile yapildi. Normal sinirlari 0-25 U/L olarak kabul edildi.

Istatiksel Analiz

Veriler kodlanarak "SPSS for Windows'' modülüne girilerek istatistiksel analizler yapildi. Sürekli degerleri olan veriler (nicel) ortalama ± standart sapma olarak, kategorik veriler ise frekans ve yüzde olarak ifade edildi ve tek yönlü Anova, Pearson, ve Kolmogorov-Smirnov testleriyle karsilastirildi. Troponin I için 0.5 ng/ml' in altindaki degerler 0.5 olarak kaydedildi. Gruplar arasi Troponin I ve CK-MB degerlerindeki yüzde degisimler Kruskal-Wallis Anova testi ile degerlendirildi. Yüzde degisimler preoperatif deger ile postoperatif ölçülen deger arasindaki farkin preoperatif degere bölünmesiyle elde edildi. Yüzde degisimler tüm hastalar için ve postoperatif ölçülen her zaman için ayri ayri hesaplandi. Grup içindeki CK-MB, Tn I ve glikoz degisikleri Wilcoxon testi ile degerlendirildi. Arter oklüzyon ortalama süreleri ile CK-MB ve Tn I degerleri arasindaki korelasyon Spearman's testi ile karsilastirildi. Tüm analizlerde iki yanli hipotez testleri ve 0,05 anlamlilik düzeyi kullanildi.

BULGULAR

Gruplara göre demografik veriler, klinik karekteristikler, preoperatif kardiyak indeks ve ortalama pulmoner arter basinci degerleri, postoperatif ventilatörde kalis süreleri ve yapilan baypas sayilari Tablo 1' de özetlenmistir. Grup 1' de yas ortalamasi 59.1 ± 8.5, Grup 2' de 55.2 ± 7.2, Grup 3' te bu oran 59. 8 ± 8.9 idi. Tüm gruplarda erkek hasta orani daha fazlaydi. Grup 1' de düsük ejeksiyon fraksiyonlu (EF) hasta yokken diger gruplarda düsük EF hasta sayisi 1 idi. Demografik veriler ve klinik karakteristikler karsilastirildiginda gruplar arasinda istatiksel olarak önemli fark yoktu (Tablo 1).

Tn I ortalama serum konsantrasyonlari ölçüm yapilan zamanlara ve gruplara göre Tablo 2' de gösterilmistir. Preoperatif Tn I degerleri postoperatif dönemde arttilar ve Grup 1' de postoperatif 12. saatte pik yaparken Grup 2' de 24. saatte, Grup 3' de ise 12. saatte pik yapti. Grup içi degisimler degerlendirildiginde Tn I tüm gruplarda preoperatif bazal degere göre yükselmisti ancak Grup 3' de istatiksel olarak anlamliydi. Grup 1' de kontrol grubuna göre Tn I degerleri tüm zamanlarda daha düsük seyretti ancak istatiksel olarak anlamli fark yoktu. GIK grubunda postoperatif 24. saat ve 48. saatlerdeki ölçülen Tn I degerleri kontrol grubuna göre daha yüksek olarak bulundu. Preoperatif degere göre Tn I degerlerindeki yüzde degisimler gruplar arasinda karsilastirildiginda istatiksel olarak anlamli fark saptanmadi.

CK-MB ortalama serum konsantrasyonlari ölçüm yapilan zamanlara ve gruplara göre Tablo 2' de gösterilmistir. Preoperatif CK-MB degerleri postoperatif dönemde yükseldi ve tüm gruplarda postoperatif 24. saatte pik yapti. Grup içi degisimler degerlendirildiginde CK-MB tüm gruplarda preoperatif bazal degere göre yükselmisti ve istatiksel olarak anlamliydi. Grup 1 ve Grup 2' de kontrol grubuna göre CK-MB ortalama degerleri tüm zamanlarda daha yüksek seyretti ancak istatiksel olarak anlamli degildi. Preoperatif degere göre CK-MB için yüzde degisimler gruplar arasinda karsilastirildiginda istatiksel olarak anlamli olarak fark saptanmadi. Tn I ve CK-MB' nin postoperatif dönemde ölçülen ortalama degerleri gruplara göre grafik seklinde Sekil 1 ve 2' de gösterilmistir.

Glikoz ve K+ karsilastirmalari Grup 2 ve Grup 3 için yapildi. Glikoz ve K+ için ortalama degerler Tablo 3' da gösterilmistir. Kan glikozu için grup içi degisimler degerlendirildiginde glikoz Grup 2' de preoperatif bazal degere göre yükselmisti ve istatiksel olarak anlamliydi. Gruplar arasinda postoperatif kan glikozu yükselmeleri açisindan anlamli fark yoktu. Ayni sekilde K+ için postoperatif degerler karsilastirildiginda fark saptanmadi. Glikozun postoperatif dönemde ölçülen ortalama degerleri gruplara göre grafik seklinde Sekil 3' de gösterilmistir. Grup 2' de 4 hastada kan glikoz yüksekligi nedeniyle ilave insülin gerekti.

Kardiyak indeks, pulmoner arter basinçlari preoperatif ve postoperatif olarak ölçüldü. Gruplar arasinda karsilastirildiginda anlamli fark yoktu. Grup 1' de preoperatif CI ortalama degeri 2.4 ± 0.2 L/min/m2 olurken, Grup 2'de 2.4 ± 0.3 L/min/m2, Grup 3' de 2.5 ± 0.4 L/min/m2 idi. Inotrop kullanimi açisindan gruplar arasinda fark yoktu.

Ortalama tek anastomoz için oklüzyon süreleri Grup 1' deki hastalarda 6.4± 0.9 dakika, Grup 2' deki hastalarda 6.7± 0.6 dakika, Grup 3' deki hastalarda 6.7± 0.7 dakikaydi ve gruplar arasi istatiksel anlamli fark yoktu. Her hasta için oklüzyon süreleri ortalamalari postoperatif Tn I ve CK-MB degerleri ile karsilastirildiginda istatiksel olarak anlamli korelasyon yoktu.

Grup 3' de baypas sayisi daha az idi. Ortalama baypas sayilari Grup 1' de 2.5 ± 1.1, Grup 2' de 2.6 ± 0.9, Grup 3' de 2.2 ± 0.8 idi ve istatiksel olarak anlamli degildi.

Peroperatif MI geçiren hasta olmadi. Günlük olarak çekilen EKG incelemelerinde yeni Q olusumu hiçbir hastada izlenmedi. Hastane mortalitesi hiçbir olguda gelismedi. Hiç bir hastada uzun süre inotrop ve intraaortik balon pompasi gerekmedi.

TARTISMA

Daha önce yapilan çesitli çalismalarda konvansiyonel yönteme oranla daha az olmak üzere OPCAB yöntemiyle ameliyat edilen hastalarda da kardiyak spesifik enzimlerin yükseldigi gösterilmistir.7-10 OPCAB sirasinda iskemi-reperfüzyon hasari ve sonucunda kardiyak performansta bozulma olusabilir. Anastomoz süresinde bölgesel koroner kan akiminin kesilmesi söz konusudur. Teknik zorluklar iskemi süresini uzatabilir. Kalbin çekilmesi, tekrar pozisyon verme, stabilizasyon kardiyak fonksiyonlarda bozulma ve global iskemi yaratabilir ve total vücut kan akimini bozar. Reperfüzyon hasari sonucu kalp kasinda geçici iskemiye bagli olarak ''stunning'' gelisebilir ve kontraktil fonksiyon bozulabilir ve hayati tehdit edici aritmiler meydana gelebilir.

Çalisan kalpte koroner baypasta geçici koroner arter tikanmasi korkutucu komplikasyonlara yol açmadigi bilinen, üzerinde konusulmasi gereken durumlardan biridir. Bizim hastalarimizda geçici oklüzyon Buldog (0.5 N) klemp ile proksimal olarak yapildi. Ortalama anastomoz basina oklüzyon süreleri Grup 1' deki hastalarda 6.4± 0.9 dakika, Grup 2' deki hastalarda 6.7± 0.6 dakika, Grup 3' deki hastalarda 6.7± 0.7 dakikaydi ve gruplar arasi istatiksel anlamli fark yoktu. Bizim çalismamizda her hasta için oklüzyon süreleri ortalamalari postoperatif Tn I ve CK-MB degerleri ile karsilastirildiginda istatiksel olarak anlamli korelasyon yoktu. Daha önce klinigimizde gerçeklestirilen baska bir çalismada, ortalama distal anastomoz süresi 7.7 ± 2.6 dk olarak belirlenmis ve total iskemi süreleri ile Tn I degerleri arasinda korelasyon gösterilmistir.24 OPCAB esnasinda TEE incelenerek yapilan çalismalarda hedef damar alanindaki duvar hareketlerinde oklüzyon esnasinda bozukluk gösterilmistir.23 Lümen tikayicilar, geçici ve tam olmayan hemostaz saglarlar, ek bir teknigin kullanilmasina ihtiyaç gösterebilirler ve koroner endotelde direk hasar olusturabilirler. Koroner içi santlarin ise uygulamasi zordur, koroner arter duvarinda gerilmeye sebep olabilirler ve direk koroner endotelde hasar olusturma riskleri vardir.25 Bu çalismada hiçbir hastada koroner sant uygulanmadi.

Kardiyak serum enzim ve izoenzimleri (CK, CK-MB) geçtigimiz dekatlarda miyokardiyal hasari gösteren veya ekarte ettiren belirleyicilerdi. Yeterince sensitif ve spesifik olmayan bu enzimler dolayisiyla tani için yeni arayislara gidilmis ve Katus ve ark.26 tarafindan yeni tek step enzim immunoassay' in Tn T için gelistirilmesi ile miyokard hasari için daha sensitif ve spesifik bir yöntem kullanilmaya baslanmistir. Birlikte iskelet kasi hasari olsa bile cTn I' nin enzim immunometrik ölçümleriyle miyokard hasarlanmasi spesifik olarak gösterilmektedir. Tn T' ye miyokard ve iskelet adalesi arasinda çapraz reaksiyon (yalanci pozitiflik olabilir) olabilir, ancak modern monoklonal yöntemlerle çok seyrektir (± % 1). Tn I' nin Tn T' ye göre daha hassas oldugu gösterilmistir.27 ve 5 ng/ml' nin üzerindeki degerler miyokard enfarktüsü için anlamli kabul edilmistir.28 Tn T' nin böbrek yetmezliginde yükselmesi dezavantajidir. Kardiyak Tn I' nin irreversible kardiyak hücre hasarini göstermede CK-MB' den daha güvenilir oldugu bildirilmistir.29,30 Kalp operasyonu geçiren hastalarin büyük kisminda CK-MB, 6-8 saat içerisinde fazla salinir, 2-3 gün içerisinde normale döner. Bu çalismada miyokardiyal hasari göstermede biyokimyasal analizlerde CK-MB ve Tn I kullanilmistir. Laboratuarda Tn I kiti (DPC®) 0,5 ng/ml altindaki degerler için hassas degildi. Preoperatif, postoperatif 5. dakikada, 12. saatte, 24. saatte ve 48. saatte ölçülmüstür.

Birçok deneysel ve klinik çalismada11,13,31 trimetazidine'nin reperfüzyon sonrasi direk anti-iskemik etkisini kalsiyum birikimi, asidoz, enflamasyon, serbest O2 radikal üretimini sinirlayarak yaptigi gösterilmistir. Her ne kadar bu metabolik etkiler çok net degilse de son zamanlarda oksidatif stres hasarina karsi mitokondriyal koruma bildirilmistir.32 Lavanchy ve ark.33 trimetazidine ile tedavi edilen kalplerde adenozin trifosfat ve fosfokreatin düzeylerinin reperfüzyon esnasinda kontrol grubu kalplere oranla bariz olarak yüksek oldugunu gösterdiler. Trimetazidine yüksek enerji fosfatlarinin azalmasini engeller, asidozu azaltir, reperfüzyon dolayisiyla mitokondrinin fosforilasyon aktivitesini güçlendirir böylece fosfokreatin resentezi ve oksidatif fosforilasyonun yeniden baslamasina müsade eder.11,32 Guernieri ve ark.34 trimetazidine'nin mitokondri tarafindan üretilen süperoksiti azalttigini göstermislerdir. Bazi çalismalar iskemi-reperfüzyon hasari esnasinda trimetazidine'nin yararli etkilerini açiklayabildiler. Fabiani ve ark.31 CK-MB, miyoglobin, malondialdehit ve hemodinamik etkileri ölçerek koroner baypas ameliyati yapilan (CPB ile) hastalarda trimetazidine ile kardiyoprotektif etki arastirdi. Bu çalismada trimetazidine ile tedavi edilen hastalarda miyoglobin ve malondialdehit degerlerindeki düsüklük ile kardiyoprotektif etki gösterilmis fakat postoperatif hemodinamik fayda bildirilmemistir. Vedrinne ve ark.35 çift kör plasebo kontrollü çalismalarinda trimetazidine' nin sol ventrikül performansi üzerinde belirgin klinik etkisi olmadigini bildirmislerdir.

Tünerir ve ark.16 çift kör plasebo kontrollü bir çalismada preoperatif 3 hafta süreyle trimetazidine verdikleri 30 koroner arter hastasini CPB kullanarak ameliyat etmislerdir. Çalismamizdakine benzer zamanlarda yapilan Tn T ve CK-MB ölçümleri ile trimetazidine kullanan hastalarda kardiyoprotektif etkiyi arastirmislardir. Trimetazidine kullanan hastalarda CK-MB ve Tn T degerleri kullanmayan hastalara oranla daha düsük olarak bulunmus ancak Tn T degerlerindeki düsüklük istatiksel olarak anlamli tespit edilmistir. Trimetazidine ile tedavi edilen hastalarda ölçülen Tn T ortalama degerleri (ortalama± SE) postoperatif 5. dakikada, postoperatif 12. saatte, postoperatif 24. saatte ve postoperatif 48. saatte sirasiyla 1.5± 0.3 ng/ml, 1.4± 0.1 ng/ml, 0.9± 0.1 ng/ml 0.1± 0.1 ng/ml olarak bulunmustur. Kardiyak output ve kardiyak indeks ölçümleri trimetazidine'nin hemodinamik fayda saglamadigini göstermistir. Bu bilgiler dogrultusunda biz de trimetazidine'nin çalisan kalpte koroner baypas esnasinda kardiyoprotektif etkilerini prospektif kontrol gruplu randomize çalismamizda arastirdik. Bizim çalismamizda trimetazidine grubunda Tn I degerleri kontrol grubuna göre tüm zamanlarda daha düsük seyretti Ancak gruplar arasindaki fark istatiksel olarak anlamli degildi. CK-MB degerleri kontrol grubuna göre daha yüksek seyretti. Kardiyak output ve kardiyak indeks ölçümleri gruplar arasinda istatiksel önemli fark göstermiyordu.

Gradinak36 ve Lazar'in37 kardiyak cerrahi hastalarinda GIK' in faydali etkilerini bildirmelerine karsin GIK'in miyokardiyoprotektif etkileri üzerine olan ilgi 1998' de ECLA grubu çalismasindan sonra artmistir. Bu çok merkezli çalismada trombolitik verilen veya anjioplasti yapilan miyokard enfarktüslü hastalarda GIK' in mortaliteyi bariz olarak azalttigi gösterilmistir.19 DIGAMI çalismasinda gösterildigi gibi insülin bagimli DM hastalar özellikle GIK'ten fayda görebilmektedir.38 Lazar ve ark.39 tarafindan yapilan 40 DM hastada GIK' in daha iyi kardiyak performans ve iyilesme sagladigi gösterildi. Hipotermik kardiyak arrest sonrasi refraktör kardiyak yetmezlikte olan hastada postoperatif 48 saat süreyle GIK infüzyonu faydali oldugu bildirilmistir.36,40 GIK' in iskemik miyokardiyumun performansini güçlendirdigini gösteren birçok mekanizma vardir: iskemi esnasinda hücre için substrat destegi saglayarak ''glikojen depo'' etkisi yapar,21 ATP sentezini arttirir, sarkoplazmik retikulum fonksiyonunu ve Ca hemostazini idame eder, serbest radikal temizleyici aktivite gösterir, serbest yag asidi konsantrasyonunda azalma saglar,21,22 koroner arter rezistansinda azalma saglayarak miyokardiyal perfüzyonu artirir.20

Yukarida sayilan çalismalarin yaninda Lell ve ark.41 tarafindan yapilan çift kör plasebo kontrollü bir çalismada OPCAB uygulanan 41 hastada bizim çalismamiza benzer sekilde fakat farkli dozda (%25 Dekstroz + 50 IU regüler insülin + 80 mEq KCL/L, 1.5 ml/kg/saat dozunda) GIK uygulamislar ve Tn I ve CK-MB ölçümleri ile (postoperatif 4. saatte, postoperatif 6. saatte, postoperatif 12. saatte ve postoperatif 24. saatte) GIK kullanan hastalarda kardiyoprotektif etkiyi arastirmislardir. GIK ile tedavi edilen hastalarda ölçülen Tn I degerleri (medyan, min-max) postoperatif 4. saatte, postoperatif 6. saatte, postoperatif 12. saatte ve postoperatif 24. saatte sirasiyla 2.4 (1.4-4.3) ng/ml, 3.5 (1.6-6.9) ng/ml, 4.2 (2.9-22) ng/ml, 8.3 (2.1-47) ng/ml olarak bulunmustur. Kontrol grubunda ise bu degerler 2.7 (1.4-5.7) ng/ml, 2.8 (1.6-9.4) ng/ml, 5.3 (1.0-8.8) ng/ml, 2.9 (0.8-11.7) ng/ml sirasiyla olarak bulunmustur. Bu sonuçlarla GIK' in faydali olmadigini bildirmislerdir. Ancak bu çalisma incelendiginde kontrol grubu hastalar arasinda 5 adet düsük EF nedeniyle preoperatif intraaortik balon pompasi kullanilan hasta oldugu dikkati çekmektedir. Yine bu çalismada ortalama oklüzyon sürelerinin uzun oldugu (GIK grubunda 33.7-13 dakika, kontrol grubunda 31.4-14 dakika) ve hipergliseminin sorun oldugu gözlenmistir. Bruemmer- Smith ve ark.42 çift kör plasebo kontrollü bir çalismada CPB kullanarak ameliyat ettikleri 42 hastada GIK (%50 Dekstroz + 100 IU regüler insülin + 80 mEq KCL/500 ml, 0.75 ml/kg/saat hizinda) kullaniminin miyokardiyal hasar üzerine etkilerini Tn I ölçerek arastirdilar ve koruyucu olmadigini bildirmislerdir. Biz çalismaya alinan GIK grubu hastalara %30 Dekstroz + 50 IU regüler insülin + 80 mEq KCL/L formülündeki solüsyonu 1 ml/kg/saat hizinda 12 saat süreyle verdik. GIK grubunda 4 hastada hiperglisemi nedeniyle ilave insülin gerekti ve hiperglisemi kontrol edildi. Müdahale gerektirecek hiperpotasemi gelismedi. GIK grubunda kontrol grubuna göre glikoz degerleri yüksek seyretti. GIK grubunda postoperatif 5. dk ve 12. saat Tn I degerleri kontrol grubuna göre daha düsük seyrederken CK-MB degerleri daha yüksek seyretti.

Trimetazidine ve GIK kardiyak operasyonlarda iskemi-reperfüzyon hasarindan miyokardi korumak için kullanilmaktadir. Çalismaya alinan hastalarda düsük EF' li hasta orani azdi, hatta Grup 1' de düsük EF' li hasta yoktu. Operasyon sonrasi hiçbir hastada intraaortik balon pompasina ihtiyaç duyulmadi ve peroperatif MI gözlenmedi. Uzun süre inotrop hiç bir hastada gerekmedi. Ventrikül fonksiyonu iyi olan bu hastalarda ameliyatin ve sonrasinin sorunsuz olmasi ve oklüzyon sürelerinin de kisa olmasi (± 15 dakika) olasi iskemi-reperfüzyon hasarinin siddetini azaltmistir. Hassas olan Tn I sonuçlari gözönüne alindiginda oklüzyon süresinin ameliyat öncesi uzun olabilecegi düsünülen ve kötü ventrikül fonksiyonlu hastalarda preoperatif trimetazidine kullanimi faydali olabilecektir. Gruplardaki hasta sayisinin az olmasi, çift kör, plasebo kontrollü olmamasi çalismanin her iki bölümü için kisitlayici faktörlerdi. GIK ile ilgili literatürde bizim elde ettigimiz sonuca benzer çalismalar bulunmakla birlikte sonuçlar genellikle GIK lehinedir. Bizim çalismamizda GIK verilen gruptaki sonuçlar kontrol grubu ile karsilastirildiginda çalisan kalpte koroner baypasta GIK' in miyokard üzerine önemli etki göstermedigi belirlenmistir.

References

KAYNAKLAR

1. Parolari A, Alamanni F, Polvani G et al. Meta-analysis of randomized trials comparing offpump with on-pump coronary artery bypass graft patency. Ann Thorac Surg 2005; 80 (6): 2121-5.

2. Cheng DC, Bainbridge D, Martin JE, Novick RJ. Does off-pump coronary artery bypass reduce mortality, morbidity, and resource utilization when compared with conventional coronary artery bypass? A meta-analysis of randomized trials. Anesthesiology 2005; 102 (1): 188-203.

3. van der Heijden GJ, Nathoe HM, Jansen EW, Grobbee DE. Meta-analysis on the effect of off-pump coronary bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26(1): 81-4.

4. Angelini GD, Taylor FC, Reeves BC, Ascione R. Early and midterm outcome after off-pump and on-pump surgery in Beating Heart Against Cardioplegic Arrest Studies (BHACAS 1 and 2): a pooled analysis of two randomised controlled trials. Lancet 2002; 359 (9313): 1194-9.

5. Hart JC, Puskas JD, Sabik III JF. Off-pump coronary revascularization: current state of the art. Seminars Thorac Cardiovasc Surg 2002; 14 (1): 70-81.

6. Bergsland J, Ancona GD, Karamanoukian H, Ricci M, Salerno T. Technical tips and pitfalls in OPCAB surgery. The Buffalo Experience. Heart Surg Forum 2000; 3 (3): 189-93.

7. Bonatti J, Hangler H, Hormann C, Mair J, Falkensammer J, Mair P. Myocardial damage after minimally invasive coronary artery bypass grafting on the beating heart. Ann Thorac Surg 1998; 66 (3): 1093-6.

8. Babatasi G, Massetti M, Nataf P, et al. Minimally invasive coronary surgery: surgical considerations and assessment of cardiac troponin I. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 14 Suppl 1:S82-7.

9. Ascione R, Lloyd CT, Gomes WJ, Caputo M, Bryan AJ, Angelini GD. Beating versus arrested heart revascularization: evaluation of myocardial function in a prospective randomized study. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15 (5): 685-90.

10.Bouchard D, Cartier R. Off-pump revascularization of multivessel coronary artery disease has a decreased myocardial infarction rate. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 14 Suppl 1:S20-4.

11. Harpey C, Clauser P, Labrid C, Freyria JL, Poirier JP. Trimetazidine, a cellular anti-ischemic agent. Cardiovasc Drug Rev 1988; 6: 292-312.

12. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S Cokkinos D, Dargie H, Mathes P. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37 (3): 279-88.

13. Lavanchy N, Martin J, Rossi A. Anti-ischemic effects of trimetazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987; 286 (1): 97-110.

14.Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13 (8): 1109-15.

15. Bricaud H, Brottier L, Barat JL, Combe C, Boussens B, Bonnet J. Cardioprotective effect of trimetazidine in severe ischemic cardiomyopathy. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 Suppl 4:861-5.

16. Tunerir B, Colak O, Alatas O, Be.o.ul Y, Kural T, Aslan R. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68 (6): 2173-6.

17. Tepliakov AT, Dzhavadova GK, Akhmedov SD, Vecherski. II, Vesnina ZV. Effect of trimetazidine on regressione of ischemic dysfunction of myocardium after coronary bypass surgery on beating heart. Kardiologiia 2004; 44(4): 51-56.

18. Sodi-Pollares D, Testelli MR, Fishleder BL, et al. Effects of an intravenous infusion of a potassium - glucose- insulin solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am J Cardiol 1962; 9: 166-81.

19. Diaz R, Paolasso EA, Piegas LS, et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group. Circulation 1998; 98 (21): 2227-34.

20. Eberli FR, Weinberg EO, Grice WN, Horowitz GL, Apstein CS. Protective effect of increased glycolytic substrate against systolic and diastolic dysfunction and increased coronary resistance from prolonged global underperfusion and reperfusion in isolated rabbit hearts perfused with erythrocyte suspensions. Circ Res 1991; 68 (2): 466-81.

21. Taegtmeyer H, Goodwin GW, Doenst T, Frazier OH. Substrate metabolism as a determinant for postischemic functional recovery of the heart. Am J Cardiol 1997; 4; 80(3A): 3A-10A.

22. Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischaemia and arrhythmias. Lancet 1994; 343 (8890): 155-8.

23. Malkowski MJ, Kramer CM, Parzivi ST, et al. Transient ischemia does not limit subsequent ischemic regional dysfunction in humans: a transesophageal echocardiographic study during minimally invasive coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol 1998; 31 (5): 1035-9.

24. Atasoy MS. Cal..an Kalpte Koroner Bypas Cerrahisi ve Peroperatif Miyokard Hasarlanmas. (Kalp ve Damar Cerrahisi Uzmanl.k tezi, Dan..man : Serdar ENER). Bursa: Uluda. Universitesi; 1999.

25. Herbert BH, Kristian P, Herwig A, Otto ED, Johannes OB. Coronary endothelial injury after local occlusion on the human beating heart. Ann Thorac Surg 2001; 71 (1): 122-7.

26. Katus HA, Loser S, Hallermayer K, et al. Development and in vitro characterization of a new immunoassay of cardiac troponin T. Clin Chem 1992; 38 (3): 386-93.

27. Lofberg M, Tahtela R, Harkonen M, Somer H. Cardiac troponins in severe rhabdomyolysis. Clin Chem 1996; 42 (7): 1120-1.

28. Vermes E, Mesguich M, Houel R et al. Cardiac troponin I release after open heart surgery: a marker of myocardial protection? Ann Thorac Surg 2000; 70 (6): 2087-90.

29. Gerhardt W, Katus HA, Ravkilde J, Hamm CW. S- troponin-T as a marker of ischemic myocardial injury. Clin Chem 1992; 38 (6): 1194-5.

30. Apple FS, Falahati A, Paulsen PR, Miller EA, Sharkey SW. Improved detection of minor ischemic myocardial injury with measurement of serum cardiac troponin I. Clin Chem 1997; 43 (11): 2047-51.

31. Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg 1992; 33 (4): 486-91.

32. Veitch K, Maisin L, Hue L. Trimetazidine effects on the damage to mitochondrial functions caused by ischemia and reperfusion. Am J Cardiol 1995; 76(6): 25-30.

33. Lavanchy N, Martin J, Rossi A. Trimetazidine preservation of the energy potential of the myocardium during ischemi and reperfusion. Phosphorus NMR spectroscopy study of the isolated heart. Presse Med 1986; 15 (35): 1758-61.

34. Guarnieri C, Finelli C, Zini M, Muscari C. Effects of trimetazidine on the calcium transport and oxidative phosphorylation of isolated rat heart mitochondria. Basic Res Cardiol 1997; 92 (2): 90-5.

35. Vedrinne JM, Vedrinne C, Bompard D, Lehot JJ, Boissel JP, Champsaur G. Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery: a randomised, double-blind, plasebo-controlled study with trimetazidine. Anesth Analg 1996; 82 (4): 712-8.

36. Gradinac S, Coleman GM, Taegtmeyer H, Sweeney MS, Frazier OH. Improved cardiac function with glucose-insulin-potassium after aortocoronary bypass grafting. Ann Thorac Surg 1989; 48 (4): 484-9.

37. Lazar HL, Philippides G, Fitzgerald C, Lancaster D, Shemin RJ, Apstein C. Glucose-insulin-potassium solutions enhance recovery after urgent coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113 (2): 354-62.

38. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenstrom A, Wedel H. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI Study Group. Diabetes insulin-glucose in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996; 17 (9): 1337-44.

39. Lazar HL, Chipkin S, Philippides G, Bao Y, Apstein C. Glucose-insulin-potassium solutions improve outcomes in diabetics who have coronary artery operations. Ann Thorac Surg 2000; 70 (1): 145-50.

40. Svedjeholm R, Huljebrant I, Hakanson E, Vanhanen I. Glutamate and high-dose glucose-insulin-potassium (GIK) in the treatment of severe cardiac failure after cardiac operations. Ann Thorac Surg 1995; 59: (2 Suppl): S23-30.

41. Lell WA, Nielsen VG, McGiffin DC, Schmidt FE Jr, Kirklin JK, Stanley AW Jr. Glucose-insulin-potassium infusion for myocardial protection during off-pump coronary artery surgery. Ann Thorac Surg 2002; 73 (4): 1246-51.

42. Bruemmer-Smith S, Avidan MS, Harris B, et al. Glucose, insulin and potassium for heart protection during cardiac surgery. Br J Anaesth 2002; 88 (4): 489-95.