Hepatit C Tedavisi Sirasinda Gelisen Sjögren Sendromu/Sjögren's Syndrome Developing During Hepatitis C Therapy

Headnote

Özet

Kronik hepatit C, karaciger disi pek çok bulguyla seyreden ilerleyici bir karaciger hastaligidir. Sjögren sendromuyla hepatit C virusu infeksiyonu arasindaki iliski ilk olarak 1992 yilinda Haddad ve arkadaslari tarafindan ortaya çikarilmistir. Viral infeksiyonlar uzun yillardan beri Sjögren sendromunun potansiyel bir nedeni olarak görülmekte ve etyolojide herpesviruslar, retroviruslar gibi pek çok virus suçlanmaktadir. Farelerde yapilan deneysel modellerde de bazi viruslarla Sjögren sendromu arasinda direkt bir iliski oldugu ortaya konmustur. Primer Sjögren sendromunun klinik ve histolojik bulgularinin bazi kronik hepatit C hastalarinda görüldügünü gösteren pek çok çalisma mevcuttur. Biz de hepatit C tedavisinin neden oldugu bir Sjögren sendromu olgusunu bildirmekteyiz. Klimik Dergisi 2015; 28(2): 89-91.

Anahtar Sözcükler: Hepatit C, pegile interferon, Sjögren sendromu

Abstract

Chronic hepatitis C is a progressive liver disease, characterized by many extrahepatic manifestations. The relationship between Sjögren's syndrome and hepatitis C virus infection was revealed first in 1992 by Haddad et al. Viral infections have long been seen as a potential cause and many viruses like the herpesviruses, and retroviruses have been blamed in the etiology of Sjögren's syndrome. Experimental models in mice have also shown the direct relationship between certain viruses and Sjögren's syndrome. Also the clinical and histological findings of primary Sjögren's syndrome were observed in some patients with chronic hepatitis C in several studies. We report a case of Sjögren's syndrome caused by hepatitis C treatment.

Klimik Dergisi 2015; 28(2): 89-91.

Key Words: Hepatitis C, peginterferon, Sjögren's syndrome.

Giris

Hepatit C virusu (HCV), bütün dünyada yaygin olarak görülen oldukça ciddi bir saglik sorunu olup, ortalama görülme sikligi %3 civarindadir. HCV, kronik karaciger hastaligi disinda hematolojik, dermatolojik, renal, otoimmün ve nörolojik bozukluklar gibi çok sayida karaciger disi belirti ve bulguya neden olabilmektedir (1-3).

Sjögren sendromu gözyasi ve tükürük bezleri basta olmak üzere, tüm ekzokrin bezlerin lenfositik infiltrasyonuyla karakterize, kronik, sistemik, otoimmün bir hastaliktir. Sjögren sendromunun etyolojisinde birçok virus (özellikle herpesviruslar ve retroviruslar) suçlanmis ve viral infeksiyonlar uzun yillardir potansiyel bir neden olarak görülmüstür (4). Sjögren sendromunun klinik ve histolojik bulgularinin bazi kronik hepatit C hastalarinda görüldügünü gösteren pek çok çalisma da mevcuttur (5). Kronik hepatit C infeksiyonu tanisiyla pegile interferon (PegIFN) tedavisi sonrasinda Sjögren sendromu gelisimine iliskin literatürde çok az makale bulunmaktadir. Biz de kronik hepatit C tedavisi sirasinda ortaya çikan bir Sjögren sendromu olgusunu bildirmekteyiz.

Olgu

Elli alti yasinda kadin hasta, memede kitle tanisiyla rezeksiyon amaciyla hastaneye yattigi sirada anti-HCV pozitifligi saptanmisti. Hastanin tetkiklerinde HCV RNA 2 595 565 kopya/ml, aspartat aminotransferaz 120 Ü/ml, alanin aminotransferaz 90 Ü/ml olarak saptandi. Karaciger biyopsisinde Ishak hepatik aktivite indeksi derece 6 ve fibroz evre 1 olarak saptandi. Hastaya PegIFN α-2a 180 µg/hafta ve ribavirin 1200 mg/gün tedavisi baslandi. Tedavi öncesi halsizlik disinda sikayeti olmayan hastanin, tedavinin birinci ayinda HCV RNA'si negatiflesti. Tedavinin üçüncü ayinda cilt döküntüsü ve göz kurulugu sikayetleri olan hastanin tedavisine, cilt döküntüleri nedeniyle ara verildi. Eklem agrilari, agiz ve göz kurulugu sikayetleri olan hastanin tedavi öncesi negatif olan anti-nükleer antikoru (ANA)'na tekrar bakildiginda pozitif olarak saptandi. Cilt biyopsisinde nonspesifik inflamasyon saptanmasi üzerine indiferansiye bag doku hastaligi ön tanisiyla önerilen hidroksiklorokin tedavisini hasta kendi istegiyle almadi. Cilt döküntüleri gerileyen hastanin hepatit C tedavisine tekrar baslandi. Hepatit C tedavisi 48 haftaya tamamlandi. Tedavi sirasinda göz kurulugu ve agiz kurulugu sikayetleri artan hastada Schirmer testi, tükürük testi ve soguk su testi yapildi. Schirmer testinde lakrimal bez fonksiyonunun, tükürük testinde tükürük bezlerinin fonksiyonlarinin azaldigi belirlendi ve soguk su testi de pozitif olarak degerlendirildi. Tekrarlanan kan tetkiklerinde ANA ve anti-SS-A pozitifti. Tükürük bezi biyopsi materyalinde fokal lenfositik infiltrasyonlar saptandi. Hastaya Sjögren sendromu tanisi kondu.

Irdeleme

HCV tüm dünyada hepatit, siroz ve karaciger kanserine neden olan en önemli etkenlerdendir. Flaviviridae ailesi içinde bulunan, zarfli tek iplikli bir RNA virusudur. Dünya genelinde yaklasik 170-300 milyon insanin HCV ile infekte oldugu tahmin edilmektedir (6).

Karacigerde yol açtigi sorunlarla birlikte, bu infeksiyonun seyri sirasinda görülen yaygin immünolojik anormallikler kronik hepatit C'yi önemli bir halk sagligi sorunu yapmaktadir. Kronik hepatit C pek çok ekstrahepatik bulguyla seyreder. Gordon (7), bu ekstrahepatik bulgularin büyük çogunluguna HCV'nin ya otoimmünitenin bir mediyatörü olarak ya da immün kompleks formasyonuyla neden oldugunu bildirmistir. Bu ekstrahepatik bulgulardan en sik görülenler, membranöz glomerülonefrit ve membranoproliferatif glomerülonefrit, esansiyel mikst kriyoglobülinemi, porphyria cutanea tarda, Sjögren sendromu, lichen planus, polyarteritis nodosa, idiyopatik pulmoner fibroz, otoimmün tiroidit, tip 2 diabetes mellitus, Behçet hastaligi ve çesitli otoantikor pozitiflikleridir (6). Bunlar arasinda mikst kriyoglobülinemiyle HCV infeksiyonu arasinda bir neden sonuç iliskisi olabilecegine dair bulgular mevcuttur. Membranoproliferatif glomerülonefrit, HCV ile iliskili kriyoglobülinemiyle birlikte olusabilir (8). Karacigerdeki HCV ile iliskili degisiklikler iyi bilinse de karaciger disi bulgulari aydinlatmak için ayrintili çalismalara ihtiyaç vardir.

Temelde bir otoimmün ekzokrinopati olan Sjögren sendromunun baslica semptomlari agiz ve göz kurulugu (sikka semptomlari) olmakla birlikte pek çok organ ve sistemi etkileyebilir. Bu anlamda hem organ-spesifik hem de sistemik özellikleri birlikte bulundurmaktadir. Sjögren sendromu, primer ya da sekonder olabilir. Altta yatan baska bir hastalik yoksa, primer; baska bir hastalikla birlikteyse (baslica romatoid artrit veya sistemik lupus erythematosus) sekonder Sjögren sendromundan söz edilir (4).

Sjögren sendromuyla hepatit C arasindaki iliski ilk olarak 1992 yilinda Haddad ve arkadaslari (9) tarafindan ortaya çikarilmistir. Bu yazarlar, HCV infeksiyonu olan hastalarin tükürük bezlerinde Sjögren sendromunun karakteristik histolojik degisikliklerinin görüldügünü bildirmislerdir. Kronik HCV infeksiyonu olan bazi hastalarda görülen siyaloadenit, Sjögren sendromunu yansitabilmektedir (10). Primer Sjögren sendromunun klinik ve histolojik bulgularinin bazi kronik hepatit C hastalarinda görüldügünü gösteren pek çok çalisma da mevcuttur (11-13).

Kronik hepatit C'li hastalarda antiviral tedavinin amaci yasam beklentisini uzatmak ve kalitesini düzeltmektir. Herhangi bir kontrindikasyon yoksa progresif hastalik gelisme riski bulunan tüm hastalara tedavi baslanmalidir (3).

HCV infeksiyonuna sekonder Sjögren sendromu gelisimini gösteren epidemiyolojik, deneysel, klinik, histolojik ve virolojik kanitlar olmakla birlikte, bizim hastamizda hepatit C sirasinda HCV RNA degerleri yüksek seyrederken Sjögren sendromu bulgulari olmadigi gibi, o dönemde rutin tetkikleri sirasinda bakilan ANA da negatif olarak saptanmistir. Tedaviyle HCV RNA negatiflesmesi görüldükten sonra Sjögren sendromu bulgulari ortaya çikmistir.

IFN-α malign hastaliklar ve kronik viral hepatitlerin tedavisinde kullanilan bir sitokindir. IFN-α'nin, dogal öldürücü (NK) hücrelerin farklilasmasini uyarmak, antikora bagimli hücre aracili sitotoksisiteyi (ADCC) kuvvetlendirmek ya da NK hücrelerinin antikor üreten hücrelere dönüsümünü engellemek gibi bagisiklik sistemini düzenleyici çesitli etkileri vardir (14). Bu nedenle IFN-α otoimmün olaylari tetikleyebilir. Literatürde IFN tedavisinin otoimmüniteyi aktive ederek Sjögren sendromuna neden oldugunu gösteren bir çalisma mevcuttur (15). Ancak ayni çalismada ribavirin tedavisinin eklenmesinin koruyucu etkisi oldugu da bildirilmektedir. Ancak bizim olgumuzda hasta hem PegIFN tedavisi hem de ribavirin tedavisi almasina ragmen Sjögren sendromu gelismistir. Baska bir makalede de kronik hepatit C tedavisi için rekombinan IFN-α alan bir hastada tedavinin üçüncü ayindan sonra gelisen Sjögren sendromu olgusundan bahsedilmektedir (16).

Yine yapilan çalismalarda primer Sjögren sendromu olan hastalarin tükürük bezlerinde çok sayida IFN-α üreten hücre tespit edilmis, bu nedenle de IFN-α'nin Sjögren sendromu gelisiminde önemli rolü olabilecegi kabul edilmistir (14). Ancak IFN-α kullanan her hastada immünolojik bozukluk gelismez. IFN otoimmün hastaliklara yatkinligi olan hastalarda otoimmün süreçleri baslatabilir. IFN-α'yi tedavide güvenle kullanmak için bu yatkinligi tespit etmeye yönelik kapsamli çalismalar yapilmasi gerekmektedir.

Çikar Çatismasi

Yazarlar herhangi bir çikar çatismasi bildirmemislerdir.

References

Kaynaklar

1. Cacoub P, Sene D, Saadoun D, Piette JC, Godeau P. Systemic vasculitis due to hepatitis C virus. Bull Acad Natl Med. 2006; 190(1): 123-34; discussion 135-7.

2. Cohen P, Guillevin L. Vascularites associées aux infections virales. Presse Med. 2004; 33(19 Pt 2): 1371-84. [CrossRef]

3. Aygen B, Keten D, Akalin H, et al. Kronik hepatit C virusu infeksiyonunun yönetimi: Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Infeksiyon Hastaliklari Dernegi Viral Hepatit Çalisma Grubu uzlasi raporu. Klimik Derg. 2014; 27(Suppl. 1): 19-39. [CrossRef]

4. Igoe A, Scofield RH. Autoimmunity and infection in Sjögren's syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2013; 25(4): 480-7. [CrossRef]

5. Ramos-Casals M, Loustaud-Ratti V, De Vita S, et al. Sjögren syndrome associated with hepatitis C virus: a multicenter analysis of 137 cases. Medicine (Baltimore). 2005; 84(2): 81-9. [CrossRef]

6. Mohammed RH, ElMakhzangy HI, Gamal A, et al. Prevalence of rheumatologic manifestations of chronic hepatitis C virus infection among Egyptians. Clin Rheumatol. 2010; 29(12): 1373-80. [CrossRef]

7. Gordon SC. Extrahepatic manifestations of hepatitis C. Dig Dis. 1996; 14(3): 157-68. [CrossRef]

8. Sansonno D, Cornacchiulo V, Iacobelli AR, Di Stefano R, Lospalluti M, Dammacco F. Localization of hepatitis C virus antigens in liver and skin tissues of chronic hepatitis C virus-infected patients with mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 1995; 21(2): 305- 12. [CrossRef]

9. Haddad J, Deny P, Munz-Gotheil C, et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjögren's syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet. 1992; 339(8789): 321-3. [CrossRef]

10. Rosenthal E, Cacoub P. Extrahepatic manifestations in chronic hepatitis C virus carriers. Lupus. 2015; 24(4-5): 469-82. [CrossRef]

11. De Vita S, Damato R, De Marchi G, Sacco S, Ferraccioli G. True primary Sjögren's syndrome in a subset of patients with hepatitis C infection: a model linking chronic infection to chronic sialadenitis. Isr Med Assoc J. 2002; 4(12): 1101-5.

12. Ramos-Casals M, García-Carrasco M, Cervera R, et al. Hepatitis C virus infection mimicking primary Sjögren syndrome. A clinical and immunologic description of 35 cases. Medicine (Baltimore). 2001; 80(1): 1-8. [CrossRef]

13. Ramos-Casals M, Jara LJ, Medina F, et al. Systemic autoimmune diseases co-existing with chronic hepatitis C virus infection (the HISPAMEC Registry): patterns of clinical and immunological expression in 180 cases. J Intern Med. 2005; 257(6): 549-57. [CrossRef]

14. Båve U, Nordmark G, Lövgren T, et al. Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism. Arthritis Rheum. 2005; 52(4): 1185-95. [CrossRef]

15. Doffoël-Hantz V, Loustaud-Ratti V, Ramos-Casals M, et al. Évolution des syndromes de Gougerot-Sjögren associés au virus de l'hépatite C sous interféron et l'association interféron-ribavirine. Rev Med Interne. 2005; 26(2): 88-94. [CrossRef]

16. Unoki H, Moriyama A, Tabaru A, Masumoto A, Otsuki M. Development of Sjögren's syndrome during treatment with recombinant human interferon-alpha-2b for chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 1996; 31(5): 723-7.[CrossRef]