Optimal Tedavi, Altmış Beş Yaş ve Üstü Glioblastome Multiforme Tanılı Hastalarda Sağkalım Üzerine Etkili mi?

Abstract

Optimal treatment is adjuvant concomitant chemoradiotherapy following the widest possible surgical resection (maximum safe resection) followed by adjuvant chemotherapy. Recent studies have shown that optimal treatment benefits in the older group, similar to those in younger patients.We aimed to investigate the effect of optimal treatment on survival in patients 65 years of age and older with GBM. Methods: In Pamukkale University Medical Oncology Clinic, the files of 71 patients with a pathological diagnosis of GBM between 2010 and 2018 were retrospectively evaluated.Demographic and clinicopathological characteristics of the patients were recorded from the file. Median follow-up time was 16.2 months (12.4-19.9) and median overall survival time was 12.5 months (10.4-14.7) in all patient groups.

Headnote

Geliş: 28.05.2020; Revizyon: 02.02.2021; Kabul Tarihi: 14.02.2021

Öz

Amaç: Glioblastoma Multiforme (GBM) erişkinlerde en sık görülen primer malign beyin tümörüdür. Optimal tedavisi, mümkün olan en geniş cerrahi rezeksiyon (maksimum güvenli rezeksiyon) sonrasında adjuvan eşzamanlı kemoradyoterapi ve ardından adjuvan kemoterapidir. Fakat, geriatrik grup optimal tedavi edilmemektedir. Son çalışmalarda genç hastalarla benzer olarak yaşlı grupta da optimal tedavinin fayda saǧladıǧı gösterilmiştir. Biz de, 65 yaş ve üstü GBM'li hastalarda optimal tedavinin saǧkalım üzerine etkisini araştırmayı amaçladık.

Yöntemler: Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Polikliniǧinde 2010-2018 yılları arasında takip edilen GBM patolojik tanılı 71 hastanın dosyaları retrospektif olarak deǧerlendirildi. Hastaların demografik ve klinikopatolojik özellikleri dosyadan kaydedildi

Bulgular: Deǧerlendirilen 71 hastanın 25'i (%35,2) 65 yaş ve üstü, 46'sı (%64,8) 65 yaş altındaydı. Yirmi beş hastanın 11'i (%44) erkek, 14'ü (%56) kadındı. Tüm hasta grubunda ortanca takip süresi 16,2 ay (12,4-19,9), ortanca genel saǧkalım süresi 12,5 ay (10,4-14,7 ay) idi. Altmış beş yaş altı hastaların ortanca genel saǧkalımı 15,1 ay (12,6-17,6 ay), 65 yaş ve üstü hastaların ise 8,6 ay (7,9-9,3 ay) idi (p<0.001). Optimal tedavi alan 65 yaş ve üstü hastaların ortanca genel saǧkalımı 8,9 ay (8,4-9,4 ay) iken, almayan hastalarda ortanca genel saǧkalım 7,9 ay (3,4-12,4 ay) idi (p:0.048).

Sonuç: Optimal tedavi alan 65 yaş ve üstü hastaların ortanca genel saǧkalım süresi almayanlara göre anlamlı olarak daha uzundu. Performansı iyi olan yaşlı hastaların genç hastalar gibi optimal tedaviyi alabildiklerinde saǧkalım sonuçlarının iyileştiǧi görülmüştür.

Anahtar kelimeler: Gliyoblastomea Multiforme, yaşlı, saǧkalım

Abstract

Objective: Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most common primary malignant brain tumor in adults. Optimal treatment is adjuvant concomitant chemoradiotherapy following the widest possible surgical resection (maximum safe resection) followed by adjuvant chemotherapy. However, the geriatric group is not treated optimally. Recent studies have shown that optimal treatment benefits in the older group, similar to those in younger patients.We aimed to investigate the effect of optimal treatment on survival in patients 65 years of age and older with GBM.

Methods: In Pamukkale University Medical Oncology Clinic, the files of 71 patients with a pathological diagnosis of GBM between 2010 and 2018 were retrospectively evaluated.Demographic and clinicopathological characteristics of the patients were recorded from the file.

Results: Of the 71 patients evaluated, 25 (35.2%) were 65 and over, 46 (64.8%) were under 65 years old. Of the twentyfive patients, 11 (44%) were male and 14 (56%) were female. Median follow-up time was 16.2 months (12.4-19.9) and median overall survival time was 12.5 months (10.4-14.7) in all patient groups. The median overall survival of patients under the age of 65 years was 15.1 months (12.6-17.6 months), and patients aged 65 and over were 8.6 months (7.9-9.3 months) (p <0.001). The median overall survival was 8.9 months (8.4-9.4 months) in patients 65 years and older who received optimal treatment, while the median overall survival was 7.9 months (3.4-12.4 months) in patients who did not (p:0.048).

Conclusion: The median overall survival time of patients 65 years and older who received optimal therapy was significantly longer than those who did not. It has been observed that survival outcomes are improved when elderly patients with good performance can receive optimal treatment like younger patients.

Keywords: Glioblastome Multiforme, elderly , survival.

GİRİŞ

Glioblastoma Multiforme, erişkinde en sık görülen ve en agresif primer malign beyin tümörüdür. Hastaların yaklaşık yarısı tanı anında 65 yaş ve üstündedir. Tanı konulduktan sonraki ortanca genel saǧkalım genellikle bir yıldır. En iyi prognostik faktörlerin varlıǧında bile olguların büyük bir kısmı iki yıl içerisinde kaybedilmektedir. Popülasyon temelli çalışmalarda 65 yaş ve üstü ortanca genel saǧkalım ise 6 ay (4-9 ay) dır1. Ayrıca bu grup daha az agresif tedaviler alma eǧilimindedir. Etiyolojide birçok genetik ve çevresel faktör olup çoǧunluǧu sporadiktir ve ilişkili net bir risk faktörü tanımlanamamıştır. Optimal tedavisi, maksimum güvenli rezeksiyon sonrasında adjuvan eşzamanlı radyoterapi ile temozolomid ve ardından en az 6 ay adjuvan temozolomiddir.

Yaş ve performans skoru en önemli prognostik faktörlerdir. İleri yaş ve kötü performans skoru kısa saǧkalım ile ilişkilidir. Yaşlı glioblastom hastaları genç glioblastom hastalarına göre daha kötü prognoza sahiptir. Yaşlı hastaların kötü prognozu ve klinik çalışma verilerindeki yetersizlik, bu yaş grubundaki hastalarda optimal bir tedavi yönteminin belirlenememesine neden olmuştur. Ayrıca bu yaş grubundaki tedavi kararını komorbid hastalıklar, polifarmasi, yan etkilere yatkınlıkta artış, sosyal ve ekonomik hassasiyet gibi birçok faktör komplike kılmaktadır. Biz de bu çalışmamızda 65 yaş ve üstü GBM'li hastalarımızdaki optimal tedavinin saǧkalım üzerine etkisini araştırmayı planladık.

YÖNTEMLER

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Polikliniǧinde 2010-2018 yılları arasında takip ettiǧimiz ve tüm verilerine ulaştıǧımız GBM patolojik tanılı 71 hastanın dosyaları retrospektif olarak deǧerlendirildi. Hastaların yaş, cinsiyet, kronik hastalıkları, performansı, cerrahi tipi, histopatolojisi, cerrahi sonrası kemoradyoterapi, adjuvan temozolomid ve optimal tedavi bilgileri dosyadan kaydedildi. Optimal tedavi kriteri, gros total rezeksiyon, sonrasında adjuvan eşzamanlı radyoterapi ile temozolomid ve ardından en az 6 ay adjuvan temozolomid olarak tanımlandı. Optimal tedavide doz ve süre kriterleri, adjuvan temozolomid 75 mg/m2 /gün x 5 gün/hafta ile eş zamanlı eksternal radyoterapi toplam 60 Gy, 2 Gy x 5 gün/hafta, 6 hafta süresince ; adjuvan temozolomid ise 200 mg/m2 /gün x 5 gün/28 günde, en az 6 siklus şeklinde belirlendi. Çalışmaya 18 yaş üstü, histopatolojik tanısı olan, performansı 0-1 olan, tedavi ve takibi merkezimizde yapılan hastalar dahil edildi. Patolojik tanısı olmayan, performansı 2-4 olan, ikincil malignitesi olanlar, nüks GBM tanılı hastalar hariç bırakıldı. Hastalar 65 yaş ve üstü (65-81 yaş) ile 65 yaş altı (23-64 yaş) olarak 2 gruba ayrıldı. Çalışma için Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurul'undan 12.05.2020 tarihli ve 09 sayılı etik kurul izni alındı.

İstatistiksel analizler SPSS versiyon 20 kullanılarak yapıldı. Hastaların özelliklerinin karşılaştırmalarında ki-kare uygulandı. Tüm saǧkalım süreleri için Kaplan Meier yöntemi kullanıldı. Saǧkalımı etkileyen faktörlerin analizi için lojistik regresyon uygulandı ve p<0.05 olması durumunda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya dahil edilen 71 hastanın ortanca yaşı 60 (23-81) idi. Hastaların 25'i (%35,2) 65 yaş ve üstü, 46'sı (%64,8) 65 yaş altındaydı. Tüm hastaların en az 1 kronik hastalıǧı mevcuttu. Kronik hastalıklar arasında hipertansiyon, diabetes mellitus koroner arter hastalıǧı ve kronik obstruktif akciǧer hastalıǧı vardı. Altmış beş yaş ve üstü 25 hastanın 11'i (%44) erkek, 14'ü (%56) kadındı. Bu hastaların 13'üne (%52) gros total rezeksiyon, 12'sine (%48) inkomplet rezeksiyon yapılmıştı. Altmış beş yaş ve üstü hastaların 20'si (%80) eşzamanlı kemoradyoterapi, 5'i (%20) optimal tedavi, 14'ü (%56) adjuvan temozolamid tedavisi almıştı (Tablo-I). Her iki grup arasında cinsiyet (p:0,341), yapılan cerrahi,operasyon (p:0,330), operasyon sonrası radyoterapi (p:0,395), adjuvan temozolomid tedavisi (p:0,304) ve optimal tedavi (p:0,321) açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Altmış beş yaş ve üstü hastaların cinsiyete göre tümör lokalizasyonları ve cerrahi tedavileri Tablo-II de özetlenmiştir. Altmış beş yaş ve üstü hastalarda yapılan gros total rezeksiyon ve inkomplet rezeksiyon arasında cinsiyet açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Prognozu ve saǧkalımı etkileyen baǧımsız bir prognostik faktör bulunmadı.

Tüm hastaların 61'i exitus olmuştu. Altmış beş yaş ve üstü hastaların hepsi exitus idi.Tüm hasta grubunda ortanca takip süresi 16,2 ay (12,419,9), ortanca genel saǧkalım süresi 12,5 ay (10,4-14,7 ay) idi. Altmış beş yaş altı hastaların ortanca genel saǧkalımı 15,1 ay (12,6-17,6 ay), 65 yaş ve üstü hastaların ise 8,6 ay (7,9-9,3 ay) idi (p<0.001). Tüm hasta grubunda progresyona kadar geçen ortanca süre 8,4 ay (6,08-10,8 ay) iken 65 yaş altında 10,6 ay (8,213 ay), 65 yaş ve üstünde ise 6,5 ay (4,5-8,6 ay) idi (p:0,051).

Tüm hastalara bakıldıǧında optimal tedavi alanların ortanca genel saǧkalımı 16 ay (10,616,2 ay) iken, almayanların ortanca genel saǧkalımı 10,8 ay (7,5-14 ay) idi (p:0,026) (Şekil-I). Optimal tedavi alan 65 yaş ve üstü hastaların ortanca genel saǧkalımı 8,9 ay (8,49,4 ay) iken, almayan hastalarda ortanca genel saǧkalım 7,9 ay (3,4-12,4 ay) idi (p:0.048) (Şekil-II). Saǧkalım analizleri Tablo-III de özetlenmiştir.

TARTIŞMA

Çalışmamıza 65 yaş ve üstü 25 hasta dahil edildi. Bu hastaların 11'i (%44) erkek, 14'ü (%56) kadındı. Bu hastaların 13'üne (%52) gros total rezeksiyon, 12'sine (%48) inkomplet rezeksiyon yapıldı ve 20'si (%80) eşzamanlı kemoradyoterapi, 5'i (%20) optimal tedavi, 14'ü (%56) adjuvan temozolamid tedavisi aldı. Tüm hasta grubunda ortanca takip süresi 16,2 ay (12,4-19,9), ortanca genel saǧkalım süresi 12,5 ay (10,4-14,7 ay) idi. Altmış beş yaş ve üstü hastaların ortanca genel saǧkalım ise 8,6 ay (7,9-9,3 ay) idi (p<0.001). Optimal tedavi alan 65 yaş ve üstü hastaların ortanca genel saǧkalımı 8,9 ay (8,4-9,4 ay) idi.

Glioblastom tanılı, 70 yaş ve üstü 700 hastayı içeren geniş retrospektif bir çalışmada ortalama tanı yaşı 75 ve Karnofsky performans skoru %70 idi1. Bu çalışmada, 4 prognostik grup ortaya çıkarıldı. Yetmiş beş buçuk yaş altı ve total ya da parsiyel rezeksiyon yapılan 1.grup hastalarda ortanca tüm saǧkalım 8.5 ay; 75.5 yaş ve üstü total yada parsiyel rezeksiyon yapılan 2.grup hastalarda ortanca tüm saǧkalım 7.7 ay; biyopsi yapılan ve Karnofsky performans skoru %70 ve üstü olan 3.grupta ortanca tüm saǧkalım 4.3 ay; biyopsi yapılan ve Karnofsky performans skoru %70'in altında olan hastalarda ortanca tüm saǧkalımı 3.1 ay bulunmuştu. Çalışmada, bu tür prognostik grupların oluşturulabilmesi gelecek çalışmalarda patolojik moleküler prognostik faktörlerle birlikte kullanılarak bu yaş grubuna uygun tedavi modalitelerinin ve klinik çalışmaların olmasına zemin hazırlama açısından önemli bulunmuştur. Bizim çalışmamızda da 65 yaş ve üstü gros total rezeksiyon yapılan ve adjuvan TMZ alan hastalarda ortanca genel saǧkalım süresi yapılmayan hastalara göre anlamlı olmasa bile daha uzundu. Postop KRT ve optimal tedavi alanlarda ise anlamlı olarak daha uzundu.

Genç erişkinlerde yapılan gözlemsel çalışmalar, nörolojik fonksiyonların korunması ve artmış saǧkalım için malign gliomlu hastalarda maksimum güvenli rezeksiyonu desteklemektedir. Yaşlı hastalarda da maksimum güvenli rezeksiyon aynı sebeplerden dolayı faydalıdır ancak operasyon kararında komorbiditeler, genel anestezinin etkileri, deliryum gibi postoperatif komplikasyonlar daha aǧır gelmektedir. Mevcut bilgilere göre glioblastomlu yaşlı hastalara biyopsiden çok nörolojik fonksiyonları koruyan maksimum cerrahi rezeksiyon önerilmektedir. Tümörün boyutu ve lokalizasyonuna, hastanın genel saǧlık durumuna ve tedavinin amacına göre subtotal rezeksiyon ya da stereotaktik biyopsi tercih edilebilir. SEER veri tabanı kullanılarak yapılan metaanalizleri ve geniş popülasyon temelli analizleri içeren yaşlı hastalardaki gözlemsel çalışmalarda tek başına biyopsi ya da cerrahi müdahale olmaması ile karşılaştırıldıǧında, total rezeksiyon ya da subtotal rezeksiyon artmış saǧkalım ile ilişkili bulunmuştur2,3-8. SEER verilerine göre, total rezeksiyon yapılması, radyoterapi alması, tümör boyutu ve lokalizasyonun ayarlanmasından sonra bile subtotal rezeksiyona göre 2-3 ay saǧkalım avantajı saǧlamaktadır4. İlerlemiş yaşla bu faydanın büyüklüǧünün azalmasına raǧmen çalışılan tüm yaş gruplarında bu etki mevcuttur4. İlk alanda cerrahiye devam etme kararını etkileyen faktörlerin -ki bu faktörler saǧkalım ile ilişkisi güçlü olanlar- tamamen kontrol altında olmaması gözlemsel çalışmaların yorumlanmasındaki en büyük kısıtlamadır9.

Hipofraksiyone radyoterapi ile birlikte ve adjuvan temozalamid ile sadece hipofraksiyone radyoterapinin karşılaştırıldıǧı randomize bir çalışmada yaşlı hastalarda kombinasyon kolunu desteklemektedir10. Bu çalışmaya 65 yaş ve üstü ECOG performans skalası 0-2 olan 562 hasta dahil edildi. Ortalama yaş 73'tü (65-90 yaş aralıǧı). Sonuçlara bakıldıǧında radyoterapiye temozolamid eklendiǧinde, sadece radyoterapi koluna göre artmış saǧkalım elde edildi (9.3 ay vs 7.6 ay, HR:0.67, %95 CI 0.56-0.80). Bizim çalışmamızda standart radyoterapi kullanılmış olmasına raǧmen 65 yaş ve üstü hastalarda eşzamanlı KRT alanlarda ortanca genel saǧkalım süresi sadece RT alanlara göre anlamlı olarak daha uzun bulundu. Adjuvan TMZ alanlarda da anlamlı olmasa bile daha uzun ortanca saǧkalım süresi mevcuttu.

Hipofraksiyone RT ile eşzamanlı TMZ verilen yaşlı hastalarda yapılan retrospektif bir çalışmada, standart RT ile karşılaştırıldıǧında hastalık progresyonu ve salvaj tedaviyi önlemek açısında eşit etkinlikte olduǧu gösterilmiştir. Tüm hastaların ortalama saǧkalımı bizim çalışmamıza yakın olarak 7 aydır. Gros total rezeksiyonun saǧkalım için prediktif bir belirteç olmadıǧını, gros total rezeksiyon yapılanların istatistiksel olarak anlamlı olmasa da daha uzun saǧkalımı olma meyilinde olduǧu belirtilmiştir11.Bu sonuç bizim çalışmamız ile benzerdir.

Yüksek gradlı 166 hastada yapılan bir çalışmada hastaların ortanca yaşı 57 yıldı. Bu hastaların 133'ü GBM tanılı olup ortanca genel saǧkalım 15,5 ay idi. Yaş gruplarına göre bakıldıǧında ise 50 yaş altında ortanca genel saǧkalım 39,3 ay iken, 50 yaş üstünde 12,4 ay idi (p<0.001). Bizim çalışmamızda 71 GBM tanılı hasta olup ortanca genel saǧkalım süresi 12,5 ay (10,4-14,7 ay) idi. Altmış beş yaş altı hastaların ortanca genel saǧkalımı 15,1 ay (12,6-17,6 ay), 65 yaş ve üstü hastaların ise 8,6 ay (7,9-9,3 ay) idi (p<0.001). Yine aynı çalışmada operasyon şekillerine göre genel saǧkalım süreleri hesaplandıǧında gros total rezeksiyon yapılanlarda 33, 2 ay, subtotal çıkarılanlarda 13,8 ay iken yalnızca biyopsi alınanlarda 4,9 ay olarak bulunmuş (p:0.00). Bizim çalışmamızda gros total rezeksiyon yapılan hastalarda ortanca genel saǧkalım 15,1 ay iken inkomplet rezeksiyon yapılan hastalarda 10,8 aydı (p:0.087). Radyoterapi ile eşzamanlı TMZ kullananlarda ortanca saǧkalım 18,4 ay, kullanmayanlarda ise 7,2 ay idi (p:0.03)12.Çalışmamızda eşzamanlı KRT alanlarda ortanca genel saǧkalım 12,8 iken sadece RT alanlarda ise 12,4 idi (p:0,493). Yine çalışmamızda 65 yaş üstü hastalarda eşzamanlı KRT alanlarda sadece RT alanlara göre ortanca genel saǧkalım anlamlı olarak daha uzundu (p:0,001). Bu çalışmaya göre bizim hasta sayımız daha az, yaş ortalamamız daha yüksek ve daǧılım özellikleri farklıydı.

Standart ya da kısa süreli radyoterapi ile eşzamanlı ve adjuvan temozolamid tedavisi alan 65 yaş üstü glioblastomlu hastaların olduǧu, dört faz 2 çalışmanın havuzlanmış analizinde ortanca tüm saǧkalım yaşlı hastalarda 13 ay olarak bulundu13,14. Diǧer bir çalışmada, 18-70 yaş arası hastaları içeren EORTC/NCIC çalışmasıdır. Bu çalışmanın 5 yıllık yaşa baǧlı ara sonuçları açıklandı. Çalışmada, 573 hastanın 170'i (%30) 61-70 yaş arasındaydı. Bu grupta kombinasyon kolu, sadece radyoterapi kolu ile karşılaştırıldıǧında ortalama tüm saǧkalım benzer bulundu (10.9 ay vs 11.8 ay). Bizim çalışmamızda da 65 yaş ve üstünde kombinasyon tedavisinin ve optimal tedavinin saǧkalım avantajı saǧladıǧı bulundu. Retrospektif bir çalışmada, bizim çalışmamızın aksine yaşlı hastalarda kombine terapilerin sadece radyoterapi ile karşılaştırıldıǧında daha kötü sonuçları olduǧu bildirilmiştir15. Diǧer bir çalışmada özellikle unmetile MGMT tümörü olan yaşlı hastalarda temozolomidin eklenmesinin faydasının olmadıǧı gösterilmiştir16. Çalışmamızda MGMT bakılamadı ancak 65 yaş ve üstünün eşzamanlı TMZ almasının saǧkalıma faydası olduǧu görüldü.

Çalışmamızın retrospektif olması, hasta sayısının az olması, toksisite bilgilerinin olmaması, kapsamlı geriiatrik deǧerlendirmenin yapılmaması MGMT nin 168 deǧerlendirilememiş olması kısıtlılıklarımızı oluşturmaktadır.

Sonuç olarak yaşlı hastaların, tüm klinik durumları ve komorbiditeleri dikkatlice ve titizlikle deǧerlendirilmelidir. Kapsamlı bir geriatrik deǧerlendirme bu anlamda yararlıdır. Tedavinin ilk basamaǧında biyopsiden ziyade nörolojik fonksiyonların korunduǧu maksimum cerrahi rezeksiyon önerilir. Operasyon sonrası genel yaklaşımda; Ciddi komorbiditesi olmayan ve iyi performans skoru olan yaşlı hastalara hipofraksiyone radyoterapi ile eşzamanlı ve adjuvan temozolamid tedavisi önerilir. Kötü fonksiyonel durumu ciddi komorbiditeleri olan ve kombine tedavileri tolere edemeyecek yaşlı hasta grubunda bakılabiliyorsa, tümörün MGMT metilasyon durumu tedavi seçiminde karar vermemize yardımcı olabilir17,18. Bizim çalışmamızda Optimal tedavi alan 65 yaş ve üstü hastaların ortanca genel saǧkalım süresi almayanlara göre anlamlı olarak daha uzundu. Bu bilgiler ışıǧında yaşlı hastalarında performansı iyi olduǧu sürece genç hastalar gibi optimal tedaviyi almaları gerektiǧini göstermiştir.

Bu çalışma daha önce 09-11 Kasım 2018 de Antalya 'da düzenlenen 3.Geriatrik Onkoloji Kongresinde poster bildiri olmuştur.

Etik Kurul Kararı: Çalışma için Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurul'undan 12.05.2020 tarihli ve 09 sayılı etik kurul izni alındı.

Çıkar Çatışması Beyanı: Yazarlar çıkar çatışması olmadıǧını bildirmişlerdir.

Finansai Destek: Bu çalışma her hangi bir fon tarafından desteklenmemiştir.

Declaration of Conflicting Interests: The authors declare that they have no conflict of interest.

Financial Disclosure: No financial support was received.

Sidebar

Correspondence / Yazışma Adresi: Atike Gökçen Demiray, Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji, Denizli, Türkiye e-mail: [email protected]

References

KAYNAKLAR

1. Scott JG, Bauchet L, Fraum TJ, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors for glioblastoma patients aged 70 years or older.Cancer 2012; 118: 5595-5600.

2. Iwamoto FM, Reiner AS, Nayak L, et al. Prognosis and patterns of care in elderly patients with glioma. Cancer 2009; 115: 5534-40.

3. Wick W, Platten M, Meisner C, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 707-15.

4. Noorbakhsh A, Tang JA, Marcus LP, et al. Grosstotal resection outcomes in an elderly population with glioblastoma: a SEER-based analysis. J Neurosurg 2014; 120: 31-9.

5. Vuorinen V, Hinkka S, Färkkilä M, Jääskeläinen J. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people - a randomised study. Acta Neurochir (Wien) 2003; 145: 5-10.

6. Chaichana KL, Chaichana KK, Olivi A, et al. Surgical outcomes for older patients with glioblastoma multiforme: Preoperative factors associated with decreased survival. Clinical article. J Neurosurg 2011; 114: 587-94.

7. Almenawer SA, Badhiwala JH, Alhazzani W, et al. Biopsy versus partial versus gross total resection in older patients with high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis. Neuro Oncol 2015; 17: 868-81.

8. Babu R, Komisarow JM, Agarwal VJ, et al. Glioblastoma in the elderly: the effect of aggressive and modern therapies on survival. J Neurosurg 2016; 124: 998-1007.

9. Zou Y, Bai HX, Wang Z, Yang L. Biopsy versus resection in the management of high-grade gliomas in the elderly. Neuro Oncol 2015; 17: 901-3.

10. Perry JR, Laperriere N, O'Callaghan CJ, et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med 2017; 376: 1027-37.

11. Kayalı İ, Habiboǧlu R, Sarıcanbaz İ, Lehimcioǧlu Y. Hypofractıonated Radıotherapy And Concomıtant Temozolomıde For High-Grade Glıal Tumors In Elderly Patients. Turk J Geriatr. 2019; 22: 32-7.

12. Aktan M, Kanyılmaz G, Benli Yavuz B, Koç M. Yüksek Gradlı Glial Tümörlerde Prognostik Faktörler ve Tedavi Sonuçlarımız: Tek Merkez Deneyimi. Selcuk Med J 2018; 34: 143-7.

13. Fiorentino A, Balducci M, De Bonis P, et al. Can elderly patients with newly diagnosed glioblastoma be enrolled in radiochemotherapy trials? Am J Clin Oncol 2015; 38: 23-7.

14. Rusthoven CG, Koshy M, Sher DJ, et al. CombinedModality Therapy With Radiation and Chemotherapy for Elderly Patients With Glioblastoma in the Temozolomide Era: A National Cancer Database Analysis. JAMA Neurol 2016; 73: 821-8.

15. Cao JQ, Fisher BJ, Bauman GS, et al. Hypofractionated radiotherapy with or without concurrent temozolomide in elderly patients with glioblastoma multiforme: a review of ten-year single institutional experience. J Neurooncol 2012; 107: 395-405.

16. Franceschi E, Depenni R, Paccapelo A, et al. Which elderly newly diagnosed glioblastoma patients can benefit from radiotherapy and temozolomide? A PERNO prospective study. J Neurooncol 2016; 128: 157-62.

17. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 1527-35.

18. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A, et al. Temozolomide concomitant and adjuvant to radiotherapy in elderly patients with glioblastoma: correlation with MGMT promoter methylation status. Cancer 2009; 115: 3512-8.