Atriyal fibrilasyonda renin-anjiyotensin sistem inhibisyonunun kardiyoversiyon basarisi ve nüksler üzerine etkisi/The effect of inhibition of renin-angiotensin system on cardioversion success and recurrences of atrial fibrillation

Abstract

The renin-angiotensin system (RAS) can play an important role as the underlying mechanism for the development and recurrence of atrial fibrillation (AF). In addition, AF itself can lead to atrial structural and/or electrophysiologic remodeling by activating the RAS. This remodeling serves as an arrhythmogenic substrate for AF. Thus, the inhibition of RAS with angiotensin converting-enzyme inhibitor or angiotensin receptor blockers may be a strategy to prevent occurrence and recurrence of AF in certain patients such as those with heart failure and hypertension in associated with left ventricular hypertrophy. In addition, it may facilitate the cardioversion of AF. In this review, we overview the effect of RAS blockers on cardioversion success and recurrence of AF.

Headnote

ÖZET

Atriyal fibrilasyon (AF) gelismesi ve tekrarlamalarinda, altta yatan mekanizma olarak renin-anjiyotensin sistemi (RAS) önemli rol oynayabilir. Ayrica, AF'nin kendisi RAS'i aktive ederek atriyal yapisal ve/veya elektrofizyolojik yeniden biçimlenmeye neden olabilir. Bu yeniden biçimlenme, AF için aritmojenik kaynak görevi görebilir. Bundan dolayi, kalp yetersizligi ve sol ventrikül hipertrofisinin eslik ettigi hipertansiyon gibi belirli hastalarda, AF gelismesini ve tekrarini önlemek için, anjiyotensin-dönüstürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleriyle RAS'in baskilanmasi bir tedavi yöntemi olabilir. Ayrica, RAS'in baskilanmasi, AF kardiyoversiyonunu iyilestirebilir. Bu yazida, RAS blokerlerinin, AF'nin kardiyoversiyonu ve nükslerine etkisini gözden geçirdik. (Anadolu Kardiyol Derg 2009; 9: 505-11)

Anahtar kelimeler: Renin-anjiyotensin sistem, atriyal fibrilasyon, kardiyoversiyon, nüks

ABSTRACT

The renin-angiotensin system (RAS) can play an important role as the underlying mechanism for the development and recurrence of atrial fibrillation (AF). In addition, AF itself can lead to atrial structural and/or electrophysiologic remodeling by activating the RAS. This remodeling serves as an arrhythmogenic substrate for AF. Thus, the inhibition of RAS with angiotensin converting-enzyme inhibitor or angiotensin receptor blockers may be a strategy to prevent occurrence and recurrence of AF in certain patients such as those with heart failure and hypertension in associated with left ventricular hypertrophy. In addition, it may facilitate the cardioversion of AF. In this review, we overview the effect of RAS blockers on cardioversion success and recurrence of AF. (Anadolu Kardiyol Derg 2009; 9: 505-11)

Key words: Renin-angiotensin system, atrial fibrillation, cardioversion, recurrence

Giris

Atriyal fibrilasyon (AF), 65 yas üzeri toplumun %5'ini etkiler ve eslik ettigi hastaliklarin yani sira kardiyovasküler mortaliteyi yaklasik iki kat artirir (1). Atriyal fibrilasyonlu hastalarda, ritim veya hiz kontrolünden hangisinin optimal tedavi oldugu hala belirsizdir. Kardiyoversiyon (KV) sonrasi sinüs ritminin sürdürülmesi de önemli bir konudur. Ritim kontrolünde proaritmi ve ablasyon tedavisinin getirdigi riskler bulunurken, hiz kontrolünde ise antikoagülasyona ait kanama riskleri vardir (1).

Renin-anjiyotensin sistemi (RAS), kardiyovasküler sistem için düzenleyici görevi olan önemli bir sistemdir (2). Bu sistemin ürünü olan anjiyotensin (AT)-2, hem anjiyotensin-dönüstürücü enzim (ADE) hem de ADE-disi yollarla (kimaz, katepsin vb.), endotel, kalp, böbrek ve beyin gibi pek çok dokuda olusturulur.

Atriyal fibrilasyon ve remodeling patogenezinde RAS'in rolü

Atriyumlarda kismen depolarize olmus hücreler, fibrozis, iletim anormallikleri, refrakterliginin kisalmasi ve refrakterlik dispersiyonunun artmasi gibi anatomik ve elektrofizyolojik özellikler AF gelismesinde rol oynayabilirler (3, 4). Ancak, AF patogenezi konusunda hala belirsizlikler vardir. Günümüzde, RAS, arastirmalarin ilgi odagi olmustur.

Atriyal fibrilasyonda, sol atriyumda zaman içinde hem yapisal, hem de elektrofizyolojik degisiklikler meydana gelir. Bu degisiklikler, atriyal yeniden biçimlenme (remodeling) olarak tanimlanir ve bunlar geriye döndürülebilir (4).

Elektriksel remodeling'de, atriyal efektif refrakter periyot (ERP) kisalir, refrakterligin hiz adaptasyonu bozulur ve ileti gecikir (4-10). Yapisal remodeling'de ise atriyal fibrozis ve/veya genisleme vardir (4-6, 8-12). "Lone AF" (LAF) hastalarinin atriyal biyopsi örneklerinde fibrozis gözlenmis ve fibrozis derecesi ile AF riskinin arttigi bildirilmistir (12). Fibrozis, atriyumlarda heterojen iletiye ve AF'nin kroniklesmesine zemin hazirlar (5, 6, 9). Sonuç olarak, bu yapisal ve elektriksel degisiklikler, hem AF olusmasina, hem de onun süreklilik kazanmasina yol açabilirler (4-12).

Anjiyotensin-2 ve aldosteron, atriyal remodeling gelismesinde önemli nörohormonlardir (4). Atriyal fibrilasyonda, atriyal ADE, AT-2 ve mitojenle aktive olan hücre-disi sinyal-kontrollü kinaz (ERK)-1 ve ERK-2 sentezinin arttigi bildirilmistir (5, 8, 11, 13). Yine, AT-1 reseptörlerinin arttigi, AT-2 reseptörlerinin ise degismedigi veya azaldigi bildirilmistir (13, 14). Anjiyotensin-2, ERK1/2'yi aktive ederek, hücre büyümesi, proliferasyonu ve diferansiyasyonunu tetikler (2, 8, 11). Ayrica, intersisyel fibrozise yol açar (2, 4, 5, 8, 9, 11). Lone AF hastalarinda, atriyal fibrozis ve AT-I reseptörlerinde artis bildirilmistir (12, 14).

Diger taraftan, AT-2, atriyum-içi basinci artirarak duvar gerginligini artirir. Bu gerilme sonucu, atriyal ERP kisalir, intra-atriyal ileti uzar ve homojenligi bozulur (6, 10). Bu degisiklikler, AF'ye yatkinligi artirir. Köpeklerde, hizli atriyal pacing ile olusturulan atriyal elektriksel remodeling üzerine kandesartan ve kaptoprilin etkisi arastirilmistir (6). Hizli uyari öncesi, salin, AT-2, kandesartan ve kaptopril infüzyonlari baslanmis ve çalisma boyunca (3 saat) devam edilmistir. Hizli pacing sirasinda, salin ve AT-2 gruplarinda atriyal ERP anlamli olarak kisalmis ve ERP'nin hiz adaptasyonu kaybolmustur. Kandesartan ve kaptopril gruplarinda ise atriyal ERP kisalmasi önlenmis ve hiz adaptasyonu korunmustur (6). Baska bir hayvan çalismasinda da hizli pacing ile kalp yetersizligi ve AF olusturulmustur. Atriyal fibrozis ve iletide yavaslama gözlenmistir (5). Enalapril tedavisiyle fibrozis ve ileti anormalligi önlenmis ve ERK1/2 düzeyi de azalmistir (5). Bununla birlikte, insanlarda, AT-2 infüzyonuyla atriyal ERP, ERP dispersiyonu ve iletim özelliklerinde degisiklik gözlenmemistir (15).

Aldosteron, kardiyak fibroblastlari ve matriks metalloproteinazlari uyararak daha fazla fibrozis olusturabilir (16). Atriyal fibrilasyon hastalarinda, serum aldosteron seviyesinin arttigi ve KV sonrasi azaldigi bildirilmistir (17). Aldosteron antagonistleri, atriyal eksitabiliteyi, AT-1'nin AT-2 dönüsümünü ve atriyal fibrozisi önleyebilirler (16, 18). Deneysel çalismada, spironolakton, lisinopril ve atenolola göre atriyal fibrozisi daha fazla önlemistir (18).

Anjiyotensin-2, yukaridakilerden farkli olarak da aritmojenik etki gösterebilir (19, 20). Geç-rektifiye olan K+ kanallarinin (IKs) yavas komponenti üzerinden atriyal aksiyon potansiyel süresini etkiler (19). Deneysel çalismada, AT-2 uygulamasiyla, IKs amplitüdü artmis ve aksiyon potansiyel süresini kisalmistir. Bu olumsuz etkiler, valsartan tedavisiyle önlenmistir (19).

Diger etki ise, AT-2, atriyum ve ventrikül miyositlerinde kalsiyum konsantrasyonunu artirabilir (20). Hücre-içi, kalsiyum yüklenmesi hem atriyal elektriksel remodeling'e, hem de ventriküler reperfüzyon aritmilerine neden olabilir (20). Ambulatuvar kayitlara göre, paroksismal AF ataklarinin çogu atriyal erken vuru ile baslamaktadir (21). Atriyal fibrilasyon hastalarinda, KV sonrasi, ADE inhibitörüyle, atriyal erken vuru sikligi azalmistir (22).

Deneysel çalismalarda, RAS blokerleriyle atriyal fibrozis (5, 6, 8, 9, 11, 14) ve elektrofizyolojik anormalliklerin (5, 6, 9) önlenebildigi bildirilmistir. Bu olumlu etkiler, hemodinamik etkilerin ötesinde gözlenmistir. Çünkü benzer hemodinamik etkiler gösteren hidralazin ve nitratla ayni sonuçlar gözlenmemistir (5).

Özet olarak, AT-2 ve aldosteron, atriyal remodeling gelisiminde önemli hormonlardir. Atriyal remodeling, hem AF olusmasinda, hem de bu aritminin süregenlesmesinde görev alir. Reninanjiyotensin sistem blokerleri, hemodinamik ve diger etkilerle atriyal remodeling'i önleyebilirler. Dolayisiyla, AF olusumu ve tekrarini önlemede, RAS blokerleri yararli olabilir.

Renin-anjiyotensin sistem blokerlerinin kardiyoversiyon basarisina etkisi

Farmakolojik veya elektriksel yöntemle, AF sinüs ritmine döndürülebilir. Elektriksel KV basarisi, hasta özelliklerine, kolaylastirici ilaç kullanimina ve uygulanan akim biçimine göre %70 ile %99 arasinda degisir (1). Kisa süreli AF'de hem elektriksel, hem de farmakolojik KV basarisi daha yüksektir. Atriyal fibrilasyon süresi uzadikça basari orani düser (1). Çünkü "AF, AF'yi tetiklemektedir" (7).

Renin-anjiyotensin sistem blokerlerinin KV basarisini etkileyip etkilemedigi birçok çalismada degerlendirilmistir (22-27, Tablo 1). Persistan AF hastalarinin alindigi küçük bir çalismada, bir yillik takipte, ADE inhibitörü alanlarda (n=24), almayanlara göre (n=23), basarili KV için uygulanan sok girisimi sayisi (24'e 34, p<0.01) ve enerji miktari (203±12'ye 271±10 j, p<0.01) daha düsük bulunmustur (23). Van Nord ve ark.'nin çalismasinda (24) ise persistan AF'li 107 hastaya elektriksel KV uygulanmistir. Kardiyoversiyon öncesi 28 hasta ADE inhibitörü almis, 79'u almamistir. islem basarisi, ADE inhibitörü alanlarda daha yüksek bulunmustur (%96'ya %80, p=0.04). Basarili KV için, ADE inhibitörü kullanimi ve küçük sol atriyum bagimsiz belirteç olarak bulunmustur. Ancak, ADE inhibitörü alan grupta, hipertansiyon, koroner arter hastaligi ve sol ventrikül disfonksiyonu daha sikti.

Bizim çalismamizda (25), 221 hastanin 116'si elektif KV öncesi en az 4 hafta RAS blokeri [ADE inhibitörü veya AT-2 reseptör blokeri (ARB)] almis ve 105'i almamistir. Her iki grupta farmakolojik veya elektriksel KV oranlari benzerdi (p=0.60). Reninanjiyotensin blokeri alan grupta, KV basarisi daha yüksekti (%97'ye %82, p=0.03). Ayrica, KV için uygulanan sok sayisi (1.9±1.1'e 2.3±1.2, p=0.04) ve toplam enerji miktari da (496± 335'e 616±346 j, p=0.02) daha düsüktü.

Randomize çalismalardan (22, 26, 27), Ueng ve ark.'nin çalismasinda (22), enalapril+amiodaron alan grubun KV basarisi, plasebo+amiodaron grubunkinden yüksek olma egilimindeydi (%91'e %81, p=0.13). Madrid ve ark.'nin çalismasinda, plasebo ve irbesartan gruplarinda hem farmakolojik (%39'a %42, p=0.27), hem de elektriksel KV (%80'e %89, p=0.27) basari oranlari benzer bulunmustur (26). Tveit ve ark.'nin çalismasinda da (27), kandesartan ve plasebo gruplarinda, benzer KV basarisi (%84'e %88) bildirilmistir. Bununla birlikte, plasebo grubunda tam sok yetersizligi yüksek olma egilimindeydi (%15'e %8, p=0.17).

Renin-anjiyotensin sistem blokerlerinin KV basarisina etkisini degerlendiren önceki dört çalismanin meta-analizinde (28), ADE inhibitörü veya ARB kullanimi, basarisiz KV riskini azaltmistir (Olasilik orani (OO)= 0.47, %95 güven araligi (GA) - 0.24-0.92, p=0.03). Analiz, amiodarona eklenen ADE inhibitörü veya ARB çalismalarina kisitlandiginda da, RAS blokerleri basarisiz KV riskini azaltmistir (OO=0.39, %95 GA - 0.19-0.80). Yayinlanan 7 çalismayi birlikte degerlendirdigimizde, RAS blokerleriyle basarisiz KV riskinde %49'luk azalma (OO=0.51, %95 GA - 0.34-0.78, p<0.01) saptadik (Tablo 2).

Renin-anjiyotensin sistem blokerlerinin AF nükslerine etkisi

Basarili KV sonrasi sinüs ritminin sürdürülmesi önemli bir sorundur. Kardiyoversiyon sonrasi, hemen, erken ve geç dönemde nüksler görülebilir. Genellikle ilk bir haftada yogunlasir (7, 22, 25-27, 29). Aritmiyi baslatan ve devam ettiren faktörlerin birlikteligi, gelismesinde önemli rol oynar (1, 3, 4, 7).

Hemen AF nüksüne etkisi

Basarili kardiyoversiyonu takiben ilk 5 dakikada AF gözlenmesi, hemen AF nüksü (IRAF) olarak tanimlanir ve hastalarin %5 ile %26'sinda görülebilir (1). Bu nüksler, siklikla, atriyal refrakterligin kisalmasina, atriyal erken vurulara ve pulmoner ven agzindan kaynaklanan atimlara baglidir (1).

Renin-anjiyotensin sistem blokerlerinin, IRAF üzerine etkisi özel olarak degerlendirilmemistir. Ancak, RAS blokerlerinin, erken ve geç AF nükslerine etkisinin arastirildigi çalismalarda, IRAF'i önlemede, bu ajanlarin yararli olabilecegi bildirilmistir (22, 25-27). Ueng ve ark.'nin çalismasinda (22), amiodarona ilave edilen enalapril, IRAF oranini %14.7'den %4.3'ye indirmistir (p=0.07). Ayrica, ilk 2 dakikadaki atriyal erken vuru sayisini da anlamli olarak azaltmistir (19±13'e 9±8, p<0.01). Madrid ve ark.'nin çalismasinda ise, irbesartan+amiodaron alanlarda hiç IRAF gözlenmezken, yalniz amiodaron alanlarin %5.3'ünde IRAF gözlenmistir (26). Bizim çalismamizda da (25), RAS blokeri alanlarin %4'ünde, almayanlarin ise %12'sinde IRAF gözlenmistir (p=0.05). Oysa Tveit ve ark.'nin çalismasinda (27), irbesartan ve plasebo gruplarinda benzer IRAF orani bildirilmistir (%3 ve %1.4). Sonuç olarak, RAS blokerleri, atriyal elektriksel remodelingi iyilestirerek IRAF riskini azaltabilir, ancak büyük çalismalara gereksinim vardir.

Erken ve geç AF nükslerine etkisi

Basarili KV sonrasi, RAS blokerlerinin erken ve geç AF nüksüne etkisini arastiran pek çok klinik çalisma mevcuttur (22-27, 30-37). Bu çalismalarda, farkli sonuçlar bildirilmistir (Tablo 3). ilk olarak, küçük (n=30) randomize çalismada (30), elektriksel KV öncesi 6 haftalik lisinopril tedavisi, plaseboya göre, kalp yetersizligi olan AF hastalarinda, AF nüks oranini azaltmistir (%29'a %64). Ancak kisitli vaka sayisi nedeniyle sonuç istatistiksel anlamliliga ulasmamistir.

Daha sonra, Madrid ve ark. (27), elektriksel KV sonrasi persistan AF hastalarina, irbesartan+amiodaron (n=79) veya amiodaron (n=75) vermislerdir. Hem ikinci ayda (%63'e %85, p=0.01), hem de 12. ayda (%56'ya %79, p=0.01) irbesartan+amiodaron grubunda daha az nüks bildirmislerdir. Benzer sekilde, amiodarona enalapril ilavesi, yalniz amiodarona göre, birinci (%12'ye %31, p=0.05) ve 4. haftada (%16'ya %39, p=0.002) AF nüksünü daha fazla azaltmistir (22). Bu yarar, 270 gün boyunca sürmüstür (%26'ya %53, p=0.02). "Lone AF" hastalarinin alindigi baska bir randomize çalismada da (31), amiodarona eklenen irbesartan, doza bagimli olarak AF nüks oranini anlamli olarak azaltmistir (%48, %35 ve %23, p=0.001, Tablo 3).

Çalismamizda (25), diger çalismalardan farkli olarak, RAS blokerlerinin akut AF nüksüne (ilk 24 saat içinde) etkisi arastirildi. Önceden RAS blokeri alanlarda, almayanlara göre, akut nüks orani daha düsük bulundu (%17'ye %31, p=0.03).

Yukaridaki 4 çalismanin (22, 26, 30, 31) meta-analizinde (28), ADE inhibitörü veya ARB tedavisiyle, AF nüksünde %61'lik risk azalmasi (%95 GA- 0.20-75, p<0.01) saglanmistir. Analiz, amiodarona RAS blokeri ilavesini içeren 3 çalismaya kisitlandiginda, risk azalmasi %59'dur (%95 GA: 0.19-0.89). Benzer olarak, sadece Ueng ile Madrid ve ark.'nin çalismalari birlikte degerlendirildiginde, AF nüks riski %48 (%95 GA- 0.35-0.79, p=0.002) azalmistir (38). Üç çalismayi havuzlayan Jibrini ve ark.'nin meta-analizinde ise, RAS blokajiyla AF tekrarlama riskinde %51'lik risk azalmasi saglanmistir (39).

Sadece hipertansif AF hastalarinin alindigi baska bir çalismada (32), amiodarona ilave olarak losartan (n=111) veya amlodipin (n=111) verilmistir. On iki aylik takipte, kan basincinda benzer azalmaya karsin, losartan grubunda daha az AF nüksü gözlenmistir (%12'ye %35, p<0.01).

Yukaridaki olumlu çalismalarin tersine, 4 çalismada olumsuz sonuçlar bildirilmistir (24, 27, 33, 34). ilk olumsuz sonuç, "Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)" çalismasinin retrospektif analizinden gelmistir (33). Ortalama 3.5 yillik takipte, RAS blokeri alan (n=421) veya almayanlarda (n=732) benzer AF nüksü gözlenmistir. Bununla birlikte, kalp yetersizligi veya sol ventrikül disfonksiyonu (ejeksiyon fraksiyonu <%40) olanlarda, RAS blokerleri, AF nüksünü azaltmistir (%37'ye %52, p=0.02). Ancak, hipertansiflerde yarar gözlenmemistir. Yine, küçük bir çalismada (24), ADE inhibitörü alan (n=28) ve almayanlarda (n=79), bir aylik AF nüksü (%49'a %50) benzer bulunmustur. Ancak, bu çalismanin bir aylik nüks oranlari oldukça yüksektir.

Tveit ve ark. (27), persistan AF hastalarini elektriksel KV sonrasi kandesartan (n=86) veya plasebo (n=85) gruplarina randomize etmislerdir. islemden 3-6 hafta önce baslanan kandesartan (16 mg/gün), 6 aylik nüks oranini azaltmamistir (%65'e %71, p=0.42).

Yeni "Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation (GISSI-AF)" çalismasina, 2 ve üzeri AF atagi saptanan 1422 hasta alinmistir (34). Hastalarin mevcut tedavilerine valsartan (n=722) veya plasebo (n=720) eklenmistir. Valsartan 80 mg/gün ile baslanmis ve iki hafta arayla 160 mg ve 320 mg/gün dozuna çikilmistir. Hastalar 12 ay boyunca AF nüksleri yönünden izlenmistir. Hastalarin %80'inden fazlasi yapisal hastaliga (hipertansiyon, koroner arter hastaligi, kalp yetersizligi vb.) sahipti. On iki aylik AF nüks oranlari valsartan ve plasebo gruplarinda benzer bulunmustur (%51'e %52). Ancak, her iki gruptaki hastalarin yaridan fazlasi ADE inhibitörü almistir. Bununla birlikte, ADE inhibitörü almayan hastalarda da AF nüks orani benzer bulunmustur (%51'e %52). Yine, amiodaron alan ve almayanlarda da benzer nüks orani gözlenmistir. ilginç olarak, kalp yetersizligi ve/veya sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda da nüks farki gözlenmemistir. Bu çalismanin bulgulari, önceki küçük çalismalarin olumlu sonuçlarini tartisilir hale getirmistir.

Valsartan dozu çalisma sonuçlarini etkiler mi? Bununla ilgili yapilan alt-grup analizinde, hem ilk 15 günlük (%14'e %12, p>0.05), hem de valsartan 160 veya 320 mg/gün dozuna çikildiktan sonraki nüks oranlari (%43'e %43) benzer bulunmustur (34). Çalisma boyunca, hastalarin klinik durumu stabil kalmis ve kan basinci kontrol altinda tutulmustur.

Renin-anjiyotensin sistem blokajinin, LAF hastalarinda faydali olup olmadigi 4 randomize çalismada arastirilmistir (31, 35-37). Bunlarin ilkinde (31), 12 aylik takipte amiodarona eklenen irbesartan doza bagli olarak AF nüksünü azaltmistir. Yin ve ark.'nin çalismasinda (35) ise 177 LAF hastasi, esit olarak amiodaron, amiodaron+perindopril veya amiodaron+losartan gruplarina randomize edilmistir. iki yillik takipte, amiodarona kiyasla, amiodaron+perindopril ve amiodaron+losartan gruplarinda daha az AF nüksü gözlenmistir (Sirasiyla %44, %24 ve %19, p=0.02). Oysa losartan ve perindopril gruplarinda nüks orani benzerdir (p=0.47). Ayrica, RAS blokeri alan gruplarda, sol atriyal çap artisi, amiodaron grubuna göre daha düsük bulunmustur (p<0.001).

Yeni küçük bir çalismada, 62 LAF hastasi, ramipril veya plasebo gruplarina randomize edilmistir (36). Üç yilin sonunda, ramipril grubunda daha az nüks (%10'a %32, p=0.03) gözlenmistir. Ayrica, sol atriyum boyutu ramipril grubunda degismemis, plasebo grubunda artmistir. Baska bir randomize çalismada (37), ise hipertansif 369 LAF hastasina valsartan (n=122), ramipril (n=124) veya amlodipin (n=123) verilmistir. On iki aylik takipte, kan basinci benzer oranda azalirken, amlodipin göre, ramipril ve valsartan gruplarinda daha az nüks gözlenmistir (%47, %28 ve %16, p<0.01). Ayrica, valsartan ramiprilden daha etkili bulunmustur (p=0.02). Bununla birlikte, bu çalismanin LAF tanimi tartismaya açiktir.

Diger taraftan, GISSI-AF çalismasinin alt-grup analizinde (34), LAF hastalarinda (n=172), 12 aylik valsartan tedavisi AF nüksünü azaltmamistir (%54'e %58). Mevcut 5 çalismayi birlikte degerlendirdigimizde, LAF hastalarinda, RAS blokerleri, AF nüks riskini azaltmaktadir (OO=0.55, %95 GA-0.42-0.72, Tablo 4).

Renin-anjiyotensin sistem blokerleriyle yeni AF gelismesinin önlenmesi

Hipertansiyon tedavisinde RAS blokerleri yaygin olarak kullanilmaktadir. Bu ajanlarin, hipertansiflerde yeni AF riskine etkisi birçok çalismanin sonradan analizinde degerlendirilmistir (40- 44, Tablo 5). Retrospektif bir analizde (40), ADE inhibitörü veya kalsiyum antagonisti alan 10926 hipertansiyon hastasinin 4.5 yillik takibinde, ADE inhibitörü alanlarda, yeni AF riski %15 azalmistir (%95 GA: 0.03-0.26). Benzer olarak, sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansiyon hastalarinda, atenolole göre, losartanla yeni AF riskinde %29'luk azalma bildirilmistir (41). Bununla birlikte, ADE inhibitörü ile diger ajanlarin (beta-bloker, kalsiyum antagonisti veya diüretikler) karsilastirildigi iki hipertansiyon çalismasinda, AF riskinde anlamli azalma gözlenmemistir (43, 44). Bu çalismalarin birlikte degerlendirildigi iki farkli meta-analizde de (38, 45), RAS blokerleri yeni AF riskini azaltmamistir. Bununla birlikte, üç hipertansiyon çalismasinin (41, 43, 44) degerlendirildigi baska bir meta-analizde (39), RAS blokeri yeni AF gelisme riskini %23 azaltmistir (OO=0.77, %95 GA - 0.69-0.86).

Kalp yetersizligi hastalarinda, RAS blokerlerinin yeni AF olusumuna etkisi 3 çalismada degerlendirilmistir (46-48). Bu çalismalarda yeni AF riski %33 ile %88 azalmistir (Tablo 5). Bu çalismalarin meta-analizlerinde de, RAS blokerleri yeni AF riskini %32 ile %44 arasinda azaltmistir (38, 39, 45).

Miyokard infarktüsü olan hastalarinin alindigi büyük bir çalismada (49), lisinopril yeni AF riskini azaltmamistir (49). Oysa sol ventrikül disfonksiyonu olan miyokard infarktüsü hastalarinda (50), trandolapril yeni AF riskini %5.3'den %2.8'e indirmistir (%55'lik risk azalmasi). Bu azalma, sol ventrikül disfonksiyonu ve serum potasyum düzeyinden bagimsiz bulunmustur. Bununla birlikte, bu iki çalisma birlikte degerlendirildiginde, ADE inhibitörleri, AF riskini azaltmamistir (38, 45).

Hipertansiyon (40-44), kalp yetersizligi (46-48) ve miyokard infarktüsü (49, 50) çalismalarinin tümünün birlikte degerlendirildiginde üç farkli meta-analizde, RAS blokerleriyle yeni AF riskinde %29 (38), %19 (39) ve %28'lik (45) anlamli azalma bildirilmistir. Bu yarar, özellikle kalp yetersizligi hastalarinda ve sol ventrikül hipertrofisinin eslik ettigi hipertansiyon hastalarinda belirgindir (38, 41, 45). Ayrica, ADE inhibitörü, ARB'ye göre biraz daha etkin gözükse de iki ajan benzer yarar saglar (28, 38, 39, 45).

Sonuç

Renin-anjiyotensin sistemi blokerleri, atriyal elektriksel ve/ veya yapisal remodeling'i önleyerek AF substratini ve yükünü azaltabilirler. Kardiyoversiyon basarisini artirabilirler. Basarili KV sonrasi, tekrarlama riski yüksek hastalarda (ör. kalp yetersizligi), AF nükslerini önleyebilirler. Devam eden klinik çalismalar (ACTIVE, ANTI-PAF, RAAS, vb.) sonuçlanincaya kadar, yalniz AF nükslerini önlemek için RAS blokeri kullanmak mantikli gözükmemektedir. Aldosteron antagonistlerinin rolü ise belirsizdir.

References

Kaynaklar

1. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation- executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1979-2030.

2. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, Schmidt BM. Renin-angiotensin system and cardiovascular system. Lancet 2007; 369: 1208-19.

3. Aslan Ö, Güneri S. Atriyal fibrilasyonun elektrofizyolojik temelleri. Anadolu Kardiyol Derg 2002; 3: 244-52.

4. Casaclang-Verzosa G, Gersh BJ, Tsang TS. Structural and functional remodeling of the left atrium: clinical and therapeutic implications for atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1-11.

5. Li D, Shinagawa K, Pang L, Leung TK, Cardin S, Wang Z, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 2001; 104: 2608-14.

6. Nakashima H, Kumagai K, Urata H, Gondo N, Ideishi M, Arakawa K. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodelling in atrial fibrillation. Circulation 2000; 101: 2612-7.

7. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954-68.

8. Goette A, Staack T, Rocken C, Arndt M, Geller JC, Huth C, et al. Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensin converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1669-77.

9. Kumagai K, Nakashima H, Urata H, Gondo N, Arakawa K, Saku K. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodeling in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2197-204.

10. Ravelli F, Allessie M. Effects of atrial dilatation on refractory period and vulnerability to atrial fibrillation in the isolated Langendorffperfused rabbit heart. Circulation 1997; 96: 1686-95.

11. Cardin S, Li D, Thorin-Trescases N, Leung TK, Thorin E, Nattel S. Evolution of the atrial fibrillation substrate in experimental congestive heart failure: Angiotensin-dependent and -independent pathways. Cardiovasc Res 2003; 60: 315-25.

12. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, Morgante E, Russo MA, Maseri A. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation. Circulation 1997; 96: 1181-4.

13. Goette A, Arndt M, Rocken C, Spiess A, Staack T, Geller JC, et al. Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in humans. Circulation 2000; 101: 2678-81.

14. Boldt A, Scholl A, Garbade J, Resetar ME, Mohr FW, Gummert JF, et al. ADE-inhibitor treatment attenuates atrial structural remodeling in patients with lone chronic atrial fibrillation. Basic Res Cardiol 2006; 101: 261-7.

15. Kistler PM, Davidson NC, Sanders P, Fynn SP, Stevenson IH, Spence SJ, et al. Absence of acute effects of angiotensin II on atrial electrophysiology in humans. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 154-6.

16. Stockand JD, Meszaros JG. Aldosterone stimulates proliferation of cardiac fibroblasts by activating Ki-RasA and MAPK1/2 signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H176-84.

17. Goette A, Hoffmanns P, Enayati W, Meltendorf U, Geller JC, Klein HU. Effect of successful electrical cardioversion on serum aldosterone in patients with persistent atrial fibrillation. Am J Cardiol 2001; 88: 906-9.

18. Milliez P, DeAngelis N, Rucker-Martin C, Leenhardt A, Vicaut E, Robidel E, et al. Spironolactone reduces fibrosis of dilated atria during heart failure in rats with myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26: 2193-9.

19. Zankov DP, Omatsu-Kanbe M, Isono T, Toyoda F, Ding WG, Matsuura H, et al. Angiotensin II potentiates the slow component of delayed rectifier K+ current via the AT1 receptor in guinea pig atrial myocytes. Circulation 2006; 113: 1278-86.

20. Touyz RM, Sventek P, Lariviere R, Thibault G, Fareh J, Timothy Reudelhuber T, et al. Cytosolic calcium changes induced by angiotensin II in neonatal rat atrial and ventricular cardiomyocytes are mediated via angiotensin II subtype 1 receptors. Hypertension 1996; 27: 1090-6.

21. Kolb C, Nürnberger S, Ndrepepa G, Zrenner B, Schömig A, Schmitt C. Modes of initiation of paroxysmal atrial fibrillation from analysis of spontaneously occurring episodes using a 12-lead Holter monitoring system. Am J Cardiol 2001; 88: 853-7.

22. Ueng KC, Tsai TP, Yu WC, Tsai CF, Lin MC, Chan KC, et al. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled study. Eur Heart J 2003; 24: 2090-8.

23. Zaman AG, Kearney MT, Schecter C, Worthley SG, Nolan J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors as adjunctive therapy in patients with persistent atrial fibrillation. Am Heart J 2004; 147: 823-7.

24. Van Noord T, Crijins HJ, Van den Berg MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC. Pretreatment with ADE inhibitors improves acute outcome of electrical cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation. BMC Cardiovasc Disord 2005; 5: 3.

25. Dogan A, Akçay S, Karabacak M, Türker Y, Özaydin M, Erdogan D. The effect of pretreatment with renin angiotensin-aldosterone system blockers on cardioversion success and acute recurrence of atrial fibrillation. Int J Clin Pract 2009; 63: 1017-23.

26. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, Marin I, Pena G, Bernal E, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with longlasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106: 331-6.

27. Tveit A, Grundvold I, Olufsen M, Seljeflot I, Abdelnoor M, Arnesen H, et al. Candesartan in the prevention of relapsing atrial fibrillation. Int J Cardiol 2007; 120: 85-91.

28. Kalus JS, Coleman C, White CM. The impact of suppressing the renin-angiotensin system on atrial fibrillation. J Clin Pharmacol 2006; 46: 21-8.

29. Tieleman RG, Van Gelder IC, Crijns HJ, De Kam PJ, Van Den Berg MP, Haaksma J, et al. Early recurrences of atrial fibrillation after electrical cardioversion: A result of fibrillation-induced electrical remodeling of the atria? J Am Coll Cardiol 1998; 31: 167-73.

30. Van den Berg MP, Crijns HJ, van Veldhuisen DJ, Griep N, de Kam PJ, Lie KI. Effects of lisinopril in patients with heart failure and chronic atrial fibrillation. J Card Fail 1995; 1: 355-63.

31. Madrid AH, Marin IM, Cervantes CE, Morell EB, Estévez JE, Moreno G, et al. Prevention of recurrences in patients with lone atrial fibrillation. The dose-dependent effect of angiotensin II receptor blockers. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004; 5: 114-20.

32. Fogari R, Mugellini A, Destro M, Corradi L, Zoppi A, Fogari E, et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 46-50.

33. Murray KT, Rottman JN, Arbogast PG, Shemanski L, Primm RK, Campbell WB, et al. Inhibition of angiotensin II signaling and recurrence of atrial fibrillation in AFFIRM. Heart Rhythm 2004; 1: 669-75.

34. The GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-17.

35. Yin Y, Dalal D, Liu Z, Wu J, Liu D, Lan X, et al. Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodarone plus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J 2006; 27: 1841-6.

36. Belluzzi F, Sernesi L, Preti P, Salinaro F, Fonte ML, Perlini S. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin-II converting enzyme inhibitor ramipril in normotensive patients. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 24-9.

37. Fogari R, Derosa G, Ferrari I, Corradi L, Zoppi A, Lazzari P, et al. Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation. Am J Hypertens 2008; 21: 1034-9.

38. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a metaanalysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832-9.

39. Jibrini MB, Molnar J, Arora RR. Prevention of atrial fibrillation by way of abrogation of the renin-angiotensin system: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther 2008; 15: 36-43.

40. L'Allier PL, Ducharme A, Keller PF, Yu H, Guertin MC, Tardif JC. Angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertensive patients is associated with a reduction in the occurrence of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 159-64.

41. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlöf B, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 712-9.

42. Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S, McInnes GT, Zanchetti A, Hua TA. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J Hypertens 2008; 26: 403-11.

43. Hansson L, Lindholm DH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 661-6.

44. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity: the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study. Lancet 1999; 354: 1751-76.

45. Anand K, Mooss AN, Hee TT, Mohiuddin SM. Meta-analysis: Inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation. Am Heart J 2006; 152: 217-22.

46. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M, et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003; 107: 2926-31.

47. Maggioni AP, Latini R, Peter E, Carson PE, Singh SN, Barlera S, et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.

48. Ducharme A, Swedber K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, Granger CB, Maggioni AP, et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2006; 152: 86-92.

49. Pizzetti F, Turazza FM, Franzosi MG, Barlera S, Ledda A, Maggioni A, et al. The incidence and prognostic significance of atrial fibrillation in acute myocardial infarction: the GISSI-3 data. Heart 2001; 86: 527-32.

50. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C. Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 100: 376-80.