Meningoensafaliti Taklit Eden Akut Izoniazid Zehirlenmesi: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi/Acute Isoniazid Poisoning Mimicking Meningoencephalitis: Case Report and Review of Literature

Abstract

Antituberculosis drug-induced intoxications, though at a diminished level, could still rarely occur in the present day. Isoniazid-induced seizures, hepatotoxicity, and neurotoxicity have been reported, usually as chronic side effects. In the present study, we report a case who was brought to our hospital unconscious with meningoencephalitis and who, following prolonged prognosis efforts, was determined to have developed neurotoxicity, recurring seizures, and hepatotoxicity due to attempted suicide by ingestion of a potentially lethal dose (300 mg INH*50 tablets; 15 gr) of isoniazid. [PUBLICATION ABSTRACT]

Headnote

Özet

Antitüberküloz ilaçlara bagli zehirlenmeler günümüzde azalmis olmakla beraber nadir de olsa görülebilmektedir. Izoniazide bagli nöbet, hepatotoksisite ve nörotoksisite bildirilmis olup, genelde kronik yan etkiler olarak rapor edilmistir. Bu çalismamizda suuru kapali, meningoensefalit nedeni ile sevk edilen ve uzun süre tani çalismalarindan sonra intihar amaçli yüksek dozda (300 mg INH*50 tane tablet; 15 gr) izoniazid alinimina bagli nörotoksisite, tekrarlayan nöbetler ve hepatotoksisite oldugunu tespit ettigimiz bir vakayi sunmak istiyoruz. (JAEM 2011; 10: 43-5)

Anahtar kelimeler: Meningoensefalit, nöbet, hepatotoksisite, izoniazid

Alindigi Tarih: 24.04.2009 Kabul Tarihi: 29.05.2009

Abstract

Antituberculosis drug-induced intoxications, though at a diminished level, could still rarely occur in the present day. Isoniazid-induced seizures, hepatotoxicity, and neurotoxicity have been reported, usually as chronic side eff ects. In the present study, we report a case who was brought to our hospital unconscious with meningoencephalitis and who, following prolonged prognosis efforts, was determined to have developed neurotoxicity, recurring seizures, and hepatotoxicity due to attempted suicide by ingestion of a potentially lethal dose (300 mg INH*50 tablets; 15 gr) of isoniazid. (JAEM 2011; 10: 43-5)

Key words: Meningoencephalitis, seizures, hepatotoxicity, isoniazid

Received: 24.04.2009 Accepted: 29.05.2009

Giris

Tüberküloz, özellikle ilaç dirençleri, tedavi sürecinin uzun olmasi, hasta uyumsuzlugu, HIV benzeri hastaliklarin artmasi gibi nedenlerden dolayi zor tedavi edilen, tehlikeli bir hastaliktir. Ülkemizde dahil olmak bir çok ülke için hala sik görülen bir hastaliktir (1). Antitüberküloz ilaçlara bagli zehirlenmeler özellikle akut zehirlenme vakalari oldukça nadir görülmektedir (2). Izoniazid (INH) 1952'den beri tüberküloz tedavisinde ve profilaksisinde kullanilan antimikrobiyal bir ajandir. INH akut ve kronik kullanimda hepatoksisiteye ve nörotoksisiteye neden oldugu bildirilmistir. Asiri dozda izoniazidin intihar amaçli aliminda, akut zehirlenmeye bagli dirençli konvülziyon ve hapatotoksisite, özellikle günümüzde oldukça nadirdir (3, 4).

Bu vaka sunumunda meningoensefalit ön tanisi ile sevk edilen ve hastanin öyküsünde zehirlenme düsündürecek bilgilere zor ulasilmasindan dolayi tanisal sorun yaratan, ileri tani çalismalarindan ve daha titiz sorgulama sonrasi meningoensefaliti taklit eden intihar amaçli yüksek dozda izoniazid alinimi tanisi koyulan bir vakayi sunmak istiyoruz.

Olgu Sunumu

On yedi yasinda bayan hasta meningoensefalit ön tanisi ile baska bir saglik kurumundan hastanemize sevk edildi. Hasta diger saglik kurulusundan nöroloji klinigi tarafindan nöbet ve suur bozuklugu nedeni ile acil servisimize ambulansla gönderildi. Hikayesinde hastanin evde suuru kapali halde bulundugu, agzindan köpük ve salya geldigi, ek olarak bir defa kasilmasi ve idrar kaçirmasi oldugu bilgisine ulasildi. Hasta evde bulunduktan yaklasik 8-10 saat sonra ilk degerlendirildigi saglik kurumundan hastanemize ulasti. Daha önce herhangi hastaligi ve kullandigi ilaç yoktu. Ilk basvurdugu hastanede üç defa generalize tonik klonik nöbet geçirdigi ve toplam 15 mg diazem (diazepam) IV verildigi ve Hastanin nöbetlerin devam etmesi ve suuru açilmamasi nedeni ile meningoensefalit öntanisi ile hastanemize sevk edildigi ögrenildi

Hastanemizdeki ilk degerlendirilmesinde; suuru kapali, oryantasyon ve kooperasyon yoktu. Spontan solunumu mevcuttu. Glaskow Koma Puani 10 (M5,V3,E2), pupiller izokorik, isik refleksi bilateral (+) oldugu tespit edildi. Bilateral babinski negatifti. Ense sertligi tam olarak degerlendirilemedi. Vital bulgulari (kan basinci 100/70 mmHg, nabiz 96 atim/dk, vücut isisi 37.9°C ve solunum sayisi 32 soluk/dakika) seklinde kayit edildi.

Hastadan alinan arteryel kan gazi ve yatak basi kan sekeri (kapiller glukoz: 118) normaldi. Benzodiazepin, barbitürat, metamfetamin, kokain, opioitler, fensiklidin, tetrahisrocannabion ve trisiklik antidepresanlari içeren idrar numunesi ile bakilan toksik tarama testi negatif bulundu. Hastanin yapilan ilk (gelis) biyokimyasal tetkiklerinde glukoz: 144 mg/dL, üre: 25 mg/dL, kreatinin: 0.97 mg/dL, AST: 40 U/L, ALT: 17 U/L, Na: 142 mmol/L K: 4.16 mmol/L, beyaz küre sayisi: 26.000 /µL, hemoglobin (Hb): 9.5 g/dL, trombosit sayisi (Plt):181.000 /ìL bulundu. Diger biyokimyasal degerler (PT, PT INR vb.) normaldi.

Hastanin çekilen kranial tomografisinde herhangi bir patolojiye rastlanilmadi. Hastanin subfebril atesi olmasi, konvülziyon, suur bozuklugu ve lökositozu olmasi nedeni ile meningoensefalit basta olmak üzere santral patolojileri ekarte etmek için yapilan lomber ponksiyonunda hücre yoktu ve BOS biyokimyasi normal bulundu.

Hastamizda ates, nöbet ve suur bozuklugu kaynagi bulunamamasi üzerine hasta yakinlari ilaç intoksikasyonu açisindan tekrar sorgulandiginda evde babasinin kullandigi tüberküloz ilaçlar disinda baska ilaç olmadigi ögrenildi. Hasta yakinlarindan ilaç kutusu istendiginde ilacin INH oldugu ve yaklasik 50 tane INH 300mg tablet (Koçak A.S) eksik oldugu tespit edildi. Böylece hastanin kliniginin INH'e bagli nörotoksisite olabilecegi düsünüldü.

Hasta bize geldikten sonra bir defa daha nöbet atagi oldu. Hastaya bu nöbeti için diazem ampül 15 mg (diazepam ampül) IV ve INH'a bagli etkiler için günde pridoksin (Libavit B6 fort ampul 300 mg, Liba A.S) ülkemizde intravenöz formu bulamadigimiz için günde iki kez toplam 600 mg olmak üzere iki gün boyunca intramuskuler verildi.

Hastanin yatisinin 12 saattinde diazepam, pridoksin ve semptomatik tedaviden sonra suuru açildi. Suuru açildiktan sonra hastadan alinan öykü ile yaklasik 50 tane INH (total 15000 mg) aldigi dogrulandi. Basvurusunun 2. gününden sonra karaciger fonksiyon testlerinde anlamli derecede yükselmeler gözlendi (Tablo 1). Hasta yaklasik bes gün uygun diyet ve mayi destegi ile ve günasiri karaciger fonksiyon testlerin kontrolü ile takip edildi. Ilaç alimindan sonraki 11. günde karaciger fonksiyon testleri normal sinirlara yaklastigi ve 24. gününde ise tamamen normale döndügü görüldü (Tablo 1). Hastada ek bir patolojiye rastlanilmadi.

Tartisma

Izoniazid antitüberküloz ilaçlar içinde en yaygin olarak kullanilanidir. Piyasada INH 100-300 mg tabletler halinde bulunmakta ve eriskinlerde günlük doz 300 mg oral olarak kullanilmaktadir (2). INH, hipersensitiviteye (hepatit, döküntü, ates) yol açarak direkt veya piridoksin (B6 vitamini) ve niasin eksikligine yol açarak indirek yoldan toksisiteye neden olur. Ayrica toksisitenin olusum mekanizmasinda etkili bir diger faktör GABA nörotransmiter eksikligine yol açmasidir. Bu mekanizma ise özellikle nörotoksik etkilerin olusmasindan sorumludur (3, 4).

INH 1.5 gr kadar akut alimindan sonra olusan toksik etkileri belirgin olmayabilir. 30 mg/kg veya daha fazla dozlarda nöbet gelisebilmektedir. Daha yüksek dozlarda ilaç kasten veya yanlislikla alinirsa (80-150 mg/kg) tekrarlayan nöbetler, metabolik asidoz, koma ve ölüm görülebilmektedir (5, 6). INH toksisitesinin ilk belirti ve bulgulari alimdan sonra 30 dakika-2 saat içinde görülebilir. Güçsüzlük, bas agrisi, bulanti, kusma, döküntü, ates, ataksi, uykuya meyil, periferik nöropati, bas dönmesi ve stupor gibi semptomlar olusabilir. Solunum sikintisi, hipotansiyon ve koma çok asiri alimlarda görülebilir (7). Nöbetler generalize tonik klonik niteliginde olup hizla gelisir ve status epileptikus seklinde ortaya çikabilir. Sürekli generalize motor nöbetler, ciddi laktik asidoz ve hiperglisemi gibi metabolik degisikliklere bagli olarak uzayabilir. Yapilan çalismalarda INH'in indükledigi nöbetlerde laktik asidoz genellikle nöbet boyunca çok artmistir ve beklenildiginden daha yavas geriler (4, 8). INH asiri alimin tanisi açiklanmayan metabolik asidozis ve konvülziyonlar ile basvuran hastalarda düsünülmelidir. Vakamizda metabolik asidoz saptanmamis olmasina ragmen diger klinik bulgularin büyük bir bölümü izlenmisti. Kronik INH alinimina bagli hepatotoksite iyi bilinmesine ragmen akut INH zehirlenmesini daha az görüldügü için daha zor tani koyulabilmektedir. Bizim hastamizda basta suur bozuklugu ve nöbet olmasi nedeni ile meningoensefalit düsünülmüstü. Gerek ilk basvurdugu saglik kurusunda gerekse bizim merkezimizde ilaç alimina yönelik anamnez eksikligi gerekse semptom ve bulgularin santral patolojilere çok benzemesinden dolayi degerlendiren hekimler tarafindan tani zorlugu çekilmistir. Suuru kapali olan hastalar için hasta yakinlarindan alinan bilgilerin yetersizligi ve baska bir merkezden sevk edilen hastalarin hatali yönlendirilebilmeleri tüm acil servisler için ve özelliklede son merkez olarak kabul edilen merkezler için potansiyel bir tehlikedir.

Tedavi edici dozlarda uzun dönem INH alimlarda, hastalarin %10- 20'inde yükselmis karaciger enzimlerine ancak sadece %1' inde klinik yönden önemli ve hatta ölümcül olabilecek hepatik hasara sebep olabilir. Akut INH toksisitesi için ise mortalite orani %19 olabilecegi öne sürülmüstür (4). Daha yeni olan literatür incelemesinde, antituberküloz terapisi için uzun süreli INH alan 1000 hastanin 9.2 inde hepatotoksisite olustugu tahmin edilmektedir, %4.7'si vaka-ölüm oranina sahiptir (4).

Laboratuvar çalismalarinda artmis anyon gapli metabolik asidoz, hiperglisemi, hipokalemi, glukozüri ve ketonüri gösterilmistir (7). Çok asiri alimlarda oligoüri ve anüri olusabilir. INH, beta-hidroksi bütirikasit metabolizmasini azaltarak da metabolik asidoza katkida bulunur (5, 6). Asidozun düzeltilmesine pridoksinin verilmesini takiben acil diyaliz gerekebilir. Bizim hastamizda hafif kan sekeri yüksekligi olmasina ragmen ciddi hiperglisemi ve asidoz görülmemistir.

Antidot olarak pridoksin kullanilmaktadir. Pridoksin her gram INH alimina karsilik 1 gr olarak verilmelidir (5). Eger INH aliminin miktari bilinmiyorsa pridoksin 5 gram 3-5 dakikada verilmeli, tekrarlayan dozlar 5-20 dakika içinde nöbetler kontrol altina alincaya kadar verilmelidir. Çalismalar pridoksinin iyi tolere edildigini göstermistir. Eriskinler pridoksinin 5 g/kg üzerindeki dozlarini yan etkileri olmaksizin tolere edebilirler (5, 6). Intravenöz pridoksin, INH asiri alimlarina bagli konvülziyon ile basvuran hastalarda etkili antidot olmasina ragmen, bu ajanin çok az endikasyonu vardir ve yeteri kadar bulundurulmasi oldukça zordur (9, 10). Bu nedenle acil servislerde intravenöz pridoksin bulundurulmalidir. Hastanemizde ve ülkemizde IV formu ve yüksek doz pridoksin içeren preparatlar bulunmamaktadir. Bu nedenle vakamizda mevcut ilaçlardan en yüksek pridoksin içeren Libavit B6 300mg I.M formu sabah aksam olmak üzere verildi. Ayrica bu hastanemizde akut INH asiri alimina bagli nöbet, hepetoksisite ve pridoksin kullanimi olarak ilk tecrübemiz olmaktadir.

INH'in serum düzeyleri asiri alimin tanisinda ve tedavisinde faydali degildir, çünkü sonuçlar için uzun süre gerekmektedir ve sistemik etkiler ile ilaç düzeyleri arasinda zayif korelasyon bulunmaktadir (5,10). Bu nedenlerle vakamizda serum INH miktari ölçülmedi. Nöbet yönetiminde, INH toksitesi sonucunda olusan metabolik asidoz kontrolü anahtar rol oynar. Nöbetin durmasi ile asidozun spontan düzelmesi 2 saat içinde olmaktadir. Sodyum bikarbonat ile asidozun tedavisi faydali görülmesine ragmen rebaund alklaoz riskinden dolayi tavsiye edilmemektedir. INH'a bagli nöbetler fenebarbitol, fenitoin ve benzodiazepin verilmesine zayif cevap vermektedir. Fenitoin INH ile birlikte alindiginda hepatik metabolizmaya zarar verdiginden verilmesi zararlidir ve bilinen hastalarda kullanimi kontrendikedir (5, 6, 11). Bizim vakamizda ilk müracaat ettigi saglik kurulusunda standart antiepileptikler (diazepam ampul) ile nöbet kontrol altina alinamamistir. Hastanemizde yapilan diazepam ampul ile birlikte pridoksin uygulamasinin düsük dozda olmasina ragmen hastada asidoz olmadigi için nöbetleri kontrol altina aldigini düsündük.

Sonuç

Sonuç olarak akut izoniazid zehirlenmesinde menengoensefalit gibi santral patolojileri taklit edebilecek ciddi klinik etkiler ortaya çikabilmektedir. Bu nedenle bilinç kaybi, ates, dirençli konvülziyon, lökositoz ve hepatoksisite saptanan olgularin ayirici tanisinda akut izoniazid zehirlenmesi mutlaka akla getirilmelidir.

Çikar Çatismasi

Yazarlar, herhangi bir çikar çatismasinin söz konusu olmadigini bildirmislerdir.

References

Kaynaklar

1. Kiliçarslan Z. Dünyada ve Türkiyede Tüberküloz. ANKEM derg 2007; 21: 76-80.

2. Maw G, Aitken P. Isoniazid overdose: a case series, literature review and survey of antidote availability. Clin Drug Investig 2003; 23: 479-85. [CrossRef]

3. Osborn H. Antituberculous agents. In: Goldfrank LR, et al. eds. Goldfrank's toxicologic emergencies. 6th ed. Norwalk, Conn: Appleton & Lange, 2004: 627-35.

4. Mechem CC. Toxicity, Isoniazid. e-Medicine Journal (serial online) web site. Available from: http://www.emedicine.com/emerg/topic287.htm. Accessed: 06.03. 2009 [CrossRef]

5. Romero J, Kuczler F. Isoniazid overdose: recognition and management. Am Fam Physician 1998; 57: 749-52.

6. Knapp JF. Seizures in a 13 year old girl. Paediatr Emerg Care Company 2003; 19: 38-40.

7. Alvarez FG, Guntupalli KK. Isoniazid overdose: four case reports and review of the literature. Intensive Care Med 1995; 21: 641.

8. Sullivan EA, Geoffroy P, Weisman R, Hoffman R, Frieden TR. Isoniazid poisonings in New York City. J Emerg Med 1998; 16: 57-9.

9. Morrow LE, Wear RE, Schuller D, Malesker M. Acute isoniazid toxicity and the need for adequate pyridoxine supplies. Pharmacotherapy 2006; 26: 1529-32.

10. Steinmann RA, Rickel MK. A 23-year-old with refractory seizures following an isoniazid overdose. J Emerg Nurs 2002; 28: 7-10.

11. Topcu I, Yentur EA, Kefi A, Ekici NZ, Sakarya M. Seizures, metabolic acidosis and coma resulting from acute isoniazid intoxication. Anaesth Intensive Care 2005; 33: 518-20.