Çocukluk çaginda akut dissemine ensefalomiyelit: Tek merkez deneyimi/Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: Single center experience

Headnote

ÖZET

Amaç: Çocuklarda akut dissemine ensefalomyelitin (ADEM) epidemiyolojik, klinik, nöro-görüntüleme ve laboratuvar bulgulari ile tedavi ve sonuçlarinin arastirilmasi amaçlandi. Yöntemler: Selçuk Üniversitesi Pediatrik Nöroloji Bilim Dalinda Ocak 2004-Ocak 2010 araligindaki alti yillik zaman diliminde ADEM tanisi ile takip edilen on dört hastanin öyküleri, klinik özellikleri, laboratuar ve radyolojik bulgulari kaydedildi.

Bulgular: Olgularimizin onu erkek, dördü kiz idi. On hastanin basvuru mevsimi kis ya da ilkbahar ayi idi. Hastalarin büyük kisminda (%64,2) geçirilmis akut atesli hastalik öyküsü vardi. En sik görülen basvuru semptomlari yürüme bozuklugu (%71,4) ve bilinç durumunda degisiklik (%57) idi. Detayli laboratuvar incelemelerine ragmen sadece dört hastada mikrobiyolojik ajan gösterilebildi. Kranial magnetik rezonans görüntülemede (MRG) kortikal ve subkortikal beyaz cevher tutulumu özellikle frontal (%57) ve temporal (%42) tutulum saptandi. On hasta kortikosteroid, 4 hasta ise intravenöz immunglobülin tedavisi aldi. Ebstein-Barr virüs ve mikoplazma serolojisi pozitif olan hastalara gansiklovir ve klaritromisin tedavisi verildi. Onüç hastada tedavi ile nörolojik sikayet ve bulgular tamamen kayboldu.

Sonuç: Bu seride çocuklarda ADEM'in esas olarak kis ve ilkbahar aylarinda ve bir üst solunum yolu enfeksiyonunu takiben ortaya çiktigi bulundu.

Anahtar kelimeler: Akut dissemine ensefalomiyelit, çocukluk çagi, MRG

ABSTRACT

Objective: To describe the epidemiologic, clinical, neuroimaging, and laboratory features; treatment; and outcome in a cohort of children with acute disseminated encephalomyelitis (ADEM).

Methods: Clinical features, laboratory and radiological findings of 14 patients with the diagnosis of ADEM were recorded in 2004-2010 in the range of 6-year follow-up time period in Pediatric Neurology Department of Selçuk University.

Results: Ten patients were boys and four were girls. Ten patients presented either in winter or in spring. The majority of patients (64.2%) had as history of acute febrile illness. Patients presented most often with gait disturbances (71.4%) and secondly with altered consciousness (57%). Despite rigorous microbiologic testing, a definite microbiologic diagnosis was established only in four patients. Brain magnetic resonance imaging (MRI) identified lesions in the cortex and, or in subcortical white matter, especially in the frontal (57%) and temporal (42%) regions. Ten patients were treated with corticosteroids, and four were treated with intravenous immunoglobulin. Ganciclovir and clarithromycin were administered in patients with Epstein-Barr virus and mycoplasma according to the serology. In 13 patients, all neurologic signs and symptoms resolved after treatment.

Conclusion: The present series demonstrates that acute disseminated encephalomyelitis in children occurs predominantly in winter and spring and often follows an upper respiratory tract illness.

Key words: Acute disseminated encaphalomyelitis, childhood, MRI

GIRIS

Akut dissemine ensefalomyelit (ADEM), asilama ya da sistemik bir enfeksiyondan 1-3 hafta sonra gelisen beyin parankimi ve spinal kordun yaygin demiyelinizasyonu ile seyreden inflamatuar bir hastaliktir [1]. Klinik basvuru genellikle ates, bas agrisi, miyalji, bulanti, kusma gibi sistemik bulgulari takiben hizli gelisen bilinç düzeyinde degisiklik, nöbet, kraniyal sinir felçleri ve fokal nörolojik bulgular seklinde olur. Hastaligin etiyolojisi ve patofizyolojisi henüz tam anlasilamamistir, ancak otoimmun mekanizmalarla ortaya çiktigi ve enfeksiyon ya da asilamanin myelin basic proteine karsi otoimmun yaniti tetikledigi düsünülmektedir [2]. Viral ajanlardan en sik rubella, herpes simplex asilardan ise hepatit B, difteri ve tetanoz asilari sorumlu tutulmaktadir. Bakteriyel enfeksiyonlardan en sik mikoplazma sonrasi görülür. Tipik nörogörüntüleme bulgulari spinal kord, serebral hemisferler, serebellum, beyin sapi ve bazal ganglionlarda subkortikal ve santral beyaz cevher, kortikal gri cevher-beyaz cevher birlesme yerlerini tutan yamasal tarzda çok sayida demiyelinizan lezyonlardir. Periventriküler beyaz ve gri cevher, talamus da tutulabilir [3].

Bu çalismada merkezimizde ADEM tanisi ile izlenen hastalarin klinik, mikrobiyolojik ve nöro-görüntüleme bulgulari ile tedavi ve sonuçlari arasindaki iliskinin arastirilmasi amaçlandi.

YÖNTEMLER

Selçuk Üniversitesi Meram Tip Fakültesi Pediatrik Nöroloji Bilim Dalinda Ocak 2004-Ocak 2010 yillari arasinda ADEM tanisi ile izlenen ondört hastanin kayitlari geriye yönelik incelendi. ADEM tanisi hizli baslangiçli nörolojik sikayet ve bulgularla birlikte manyetik rezonans görüntülemede (MRG) FLAIR ve T2 agirlikli görüntülerde multifokal hiperintens lezyonlarin varligi durumunda konuldu. Her hastaya bakteriyel viral enfeksiyon açisindan detayli laboratuar tetkikleri yapildi. Tani zamaninda C-reaktif protein (CRP), eritrosit sedimentasyon hizi (ESH), tam kan sayimi, biyokimya, serum immunglobulin G, beyin omurilik sivisi (BOS) incelemesi (hücre sayisi, tipi, protein, glukoz degerleri, Herpes simpleks polimeraz zincir reaksiyonu, oligoklonal bant, immonglobulin G) ve serumda serolojik testler (salmonella, brusella, borreliozis ve mikoplazma pnömonia, sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüs ve Herpes simpleks virüs) çalisildi. Hastalarin bütün fizik ve nörolojik muayene ve takipleri hastanemizde ayni pediatrik nörologlar tarafindan yapildi.

Hastalarin tümüne beyin MRG, spinal kord tutulumu süphesi olanlara ise spinal MRG yapildi. Standart tedavi olarak 3-5 gün süre ile 30 mg/ kg intravenöz metilprednizolon, takibinde 2 hafta süresince 1mg/kg dozunda, 2 hafta içinde de azaltilarak kesilme seklinde 1 ay süre ile oral prednizolon tedavisi verildi. Klinik bulgularinda kötülesme olan hastalara 2-5 gün süre ile 2 mg/kg Intravenöz immunglobulin (ivIg) tedavisi verildi. Nöbetler intravenöz fenitoin ile tedavi edildi. Hastalarin klinik ve mikrobiyolojik bulgularina göre uygun antibiyotik ve antiviral tedavi verildi. Bütün hastalar taburcu olduktan sonra 1-3-6. aylarda ayaktan kontrole çagrildi.

Istatistiksel analiz

Istatistiksel analiz SPSS 14.0 (Statistical Package for Social Sciences, SPSS Inc, Chicago, IL) ile yapildi. Tanimlayici degerler sayi ve yüzde olarak verildi.

BULGULAR

Ocak 2004-Ocak 2010 tarihleri arasinda ADEM tanisi ile izlenen 14 hastanin 10'u erkek 4'ü kiz, yas ortalamasi 6.2 ±4.1 yil idi. Sekiz hastanin (%57,2) yasi 6 yasin altinda, 6 (%42,8) hastanin ise 6-12 yas arasinda idi. Hastalar yilin her mevsiminde tani almis olsa da kis ve ilkbahar aylarinda tani alma orani daha fazlaydi. (%42,8 kis, %28,5 ilkbahar, %21,4 sonbahar, %7,3 yaz mevsimi) Hastalarin %64,2'sinde (9/14) basvurudan 2-4 hafta önce üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü, %14,2'sinde (2/14) akut gastroenterit öyküsü saptanirken %21,6'sinda (3/14) ise herhangi bir enfeksiyon öyküsü yoktu. Üç hastada tetikleyici faktör olarak mikoplazma, bir hastada ise Ebstein-Barr virus saptandi. Hastalarin %71.4'ünde ise herhangi bir spesifik ajan gösterilemedi.

Ates, bas agrisi, bulanti ve kusma gibi nonspesifik sikayetler hastalarin %78,5 'inde (11/14) vardi. En sik görülen nörolojik basvuru bulgusu yürüme bozuklugu %71,4 (10/14), bilinç durumunda degisiklik %57 (8/14), hemiparezi %28,5 (4/14), nöbet %14,2 (2/14) idi.

Hastalarin ortalama beyaz küre sayisi 16,7±3,1/ mm3 idi. Lökosit sayisi 12 hastada normal iken bir hastada lökopeni, bir hastada lökositoz saptandi. Eritrosit sedimantasyon hizi 23,3±8,7 mm/saat ve CRP 7,0±3,4 mg/l bulundu. BOS incelemelerinde, hastalarin %71,4'ünde (10/14) BOS'ta hücre saptanmazken, %28,6 'sinda (4/14, >20/μL) lenfosit karakterli hücre artisi vardi BOS'ta protein artisi hastalarin %21,4'ünde (3/14, >40mg/dL) bulunurken, glukoz degerleri tüm hastalarda normal olarak saptandi. Oligoklonal bant 2 hastaya çalisildi ve hepsinde negatif bulundu. Elektroensefalogram 5 (%35,7) hastaya yapildi, 3 hastada jeneralize yavaslama, bir hastada fokal epileptik desarj saptandi, bir hastada ise normal olarak bulundu.

Hastalara ait bulgular ve özellikleri Tablo 1'de verilmistir.

Beyin Bilgisayarli tomografisi (BBT) hastalarin %28'inde (4/14) yapildi ve sadece bir tanesinde supratentorial bölgede bilateral yerlesimli ancak asimetrik dagilim gösteren subkortikal hipodens lezyonlar saptandi. Hastalarin hepsine beyin MRG yapildi ve hepsinde T2/FLAIR agirlikli görüntülerde degisik yerlesim ve boyutlarda multipl hiperintens lezyonlar saptandi. Hastalarin %85'inde (12/14) kortikal ve/veya subkortikal tutulumu vardi. Etkilenen beyin bölgeleri sirasiyla en sik frontal %57 (8/14), temporal %42 (6/14), parietal %35 (5/14) ve oksipital %28,5 (4/14) subkortikal beyaz cevher, bazal ganglion %21,4 (3/14), periventriküler beyaz cevher %14,2 (2/14), talamus 21,4 (3/14) idi. Hastalarin %35,7'sinde (5/14) sadece serebral tutulum saptanirken, %28,5'inde (4/14) beyin sapi, %28,5'inde (4/14) serebellumda lezyonlar saptandi. Sadece iki hastaya spinal MRG yapildi ancak normal olarak degerlendirildi. Hastalarin 8'inde (%57) kontrast tutulumu saptandi. Hastalarin 12'sinde (% 85,7) takip MRG'lerinde lezyonlarin tamamen kayboldugu gözlenirken 2 hastada kismi düzelme oldugu saptandi. Kraniyal görüntüleme bulgulari Tablo 2'de verilmistir.

On (% 71,4) hastaya 5 gün süre ile 30mg/kg intravenöz metilprednizolon, takibinde 2 hafta süresince 1mg/kg dozunda, 2 hafta içinde de azaltilarak kesilme seklinde 1 ay süre ile oral prednizolon tedavisi verildi. 4 hasta intravenöz metilprednizolon tedavisine ek olarak 2 mg/kg intravenöz immunglobulin tedavisi aldi. Sadece bir hastaya antikonvülzan tedavisi verildi. Hastalarin hepsi antibiyotik tedavisi alirken bir hasta gansiklovir tedavisi aldi. Intravenöz immunglobulin tedavisine ihtiyaç duyan hastalarin tümünde beyin sapi tutulumu vardi.

Hastanede yatma süresi ortalama 12,5 gün (728 gün) olarak saptandi.

Hastaneden taburcu edilirken hastalarin %71,4'ünde herhangi bir nörolojik defisit saptanmazken sadece 3 (%21,4) hastada hafif nörolojik defisit vardi. (1 hasta hemiparezi, 2 hasta yürüme bozuklugu). Taburcu edildikten sonra takip süresi ortalama 10 ay idi. Taburcu edilirken nörolojik defisiti olan üç hastanin altinci aydaki kontrollerinde muayenelerinin normal oldugu saptandi.

TARTISMA

Selçuk Üniversitesi Meram Tip Fakültesi Pediatrik Nöroloji Bilim Dalinda 6 yillik sürede toplam 14 hasta ADEM tanisi ile izlendi. ADEM'in literatürde çocuklarda eriskinlerden daha sik gözlendigi ve özellikle prebubertal dönemin en sik gözlenilen dönem oldugu ve erkeklerin kizlardan daha sik etkilendigi bildirilmistir [4,5]. Bizim serimizde de hastalarimizin yas ortalamasi ve cinsiyet dagilimi literatür ile uyumlu bulundu.

ADEM'in mevsimsel degiskenligi infeksiyöz hastaliklarin döngüsel özelliklerine baglanmaktadir. Serimizde de hastalarimizin %71,3'ü kis ve bahar aylarinda basvurmustu. Basvuru mevsiminin ilkbahar ve kis aylarinda yogunlasmasi, bu mevsimlerde çocuklarda üst solunum yolu enfeksiyonlari basta olmak üzere diger viral ve bakteriyel ajanlarla olusan enfeksiyonlarin sik görülmesi ile açiklanabilir. Literatürde ADEM olgularinin büyük çogunlugunda (%72-77) ataktan önce bakteriyel/viral bir enfeksiyon genellikle de nonspesifik bir üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsünün oldugu bildirilmistir [6,7]. Bizim serimizde de hastalarimizin %64,2'sinde ADEM atagi öncesinde üst solunum yolu enfeksiyonu %14,2'sinde akut gastroenterit öyküsü vardi. Ayrica ADEM'li olgularda %2-10 arasinda atak öncesi asilama öyküsü bulunmaktadir [8]. Bizim serimizde hastalarimizin hiçbirinde asilama öyküsü yoktu.

Immun aracili bir hastalik oldugu düsünülen ADEM, viral hastaliklar (kizamik, kizamikçik, suçiçegi influenza, Ebstein-Barr virus, herpes simplex virüs, sitomegalovirüs), bakteriler (mikoplazma, Legionella, Camplyobacter) ile tetiklenebilir [3-8]. Bizim serimizde de spesifik tetikleyici ajan olarak sadece 4 hastada etken gösterildi (%28,5). Detayli laboratuar incelemelerine ragmen literatür ile uyumlu olarak hastalarimizin büyük çogunlugunda herhangi bir etken gösterilemedi.

ADEM'li hastalarin basvuru sikayetleri ile nörolojik bulgularinin sikligi literatürdeki çalismalarda degiskenlik göstermekle birlikte ates, kusma ve basagrisinin en sik basvuru sikayeti oldugu bildirilmistir [9]. Bizim serimizde de ates, kusma ve basagrisi sikayeti hastalarin %78,5'inde vardi. Hastalarimizda en sik gözlenen nörolojik basvuru sikayeti yürüme bozuklugu ve bilinç durumunda degisiklik idi. Kabakus ve arkadaslarinin on hastalik serisinde de en sik basvuru yakinmasi dengesizlik ve konusma bozuklugu olarak belirtilmistir [10].

Hastalarimizin ortalama beyaz küre sayisi, CRP ve ESH degerleri hafif yüksek olarak bulundu. Bu bulgu, bu laboratuar degerlerinin ADEM için sensitif ve spesifik olmadigini gösteren literatür bilgisi ile uyumluydu [11]. Hastalarimizin %28,6'sinda BOS'ta hücre, %21,4'ünde ise protein artisi saptandi. Bizim serimizdeki bulgulara benzer olarak Tenembaum ve arkadaslarinin 84 hastadan olusan serilerinde hiçbir hastada oligoklonal bant pozitifligi saptanmazken, Erol ve arkadaslarinin 15 hastalik serilerinde sadece 1 hastada oligoklonal bant pozitifligi saptanirken [11-12].

ADEM tanisinda beyin MRG'si BBT'den daha degerli bilgiler verir. Bizim serimizde BBT çekilen 4 hastanin sadece bir tanesinde anormal bulgu saptanmasi da bu literatür bilgisi ile uyumludur [13]. Tipik nörogörüntüleme bulgulari sinirlari net belli olmayan bilateral ve asimetrik yerlesimli lezyonlardir. Beyin sapi ve spinal kord tutulumuda sik gözlenir [14,15]. Bizim serimizde sadece 5 hastada izole serebral lezyonlar gözlenirken, 9 hastada beyin sapi [4], serebellum [4] ve talamus [3] tutulumu vardi.

ADEM 'in tedavisinde yüksek doz intravenöz kortikosteroid (20-30 mg/kg/gün 3-5 gün süre ile) ile çok iyi klinik yanit alinir. Ancak steroid tedavisinin etkisiz kaldigi durumlarda tedaviye IVIG (total 2g/kg olacak sekilde, 2-5 gün süre ile) ile devam edilebilir [16,17]. Bizim serimizde de hastalarin büyük çogunlugunun steroid tedavisine yaniti tam iken sadece dört hastada steroid tedavisine ek olark Ivig tedavisine ihtiyaç duyuldu. Ivig tedavisine ihtiyaç duyan hastalarin hepsinde beyin sapi tutulumunun olmasi, beyin sapi tutulumunun steroid+ivig tedavisi için belirleyici faktör olabilecegi seklinde yorumlandi.

Sonuç olarak, bu çalismada ADEM'in çocuklarda kis ve bahar aylarinda ve özellikle üst solunum yolu enfeksiyonlarindan sonra ortaya çiktigi gösterilmistir. Klinik olarak hastaliga özgül olmayan sistemik belirti ve bulgularla birlikte fokal ve ya multifokal nörolojik islev bozukluklari gözlenir. Erken dönemde baslanan steroid tedavisi ile yüz güldürücü sonuçlar alinmasina karsilik beyin sapi tutulumu olan olgularda ivig tedavisine ihtiyaç duyulabilir.

References

KAYNAKLAR

1. Tardieu M, Mikaeloff Y. What is acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)? Eur J Paediatr Neurol 2004; 8: 239-242.

2. Leake AD, Albani S, Kao SA. Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: epidemiologic, clinical and laboratory features. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 756-764.

3. Hynson JL, Kornberg AJ, Coleman LT, Shield L, Harvey AS, Kean MJ. Clinical and neuroradiologic features of acute disseminated encephalomyelitis in children. Neurol 2001; 56:1308-1312.

4. Dale RC, de Sousa C, Chong WK, Cox TC, Harding B, Neville BG. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children. Brain 2000;123:2407-2422.

5. Murtthy SN, Faden HS, Cohen ME, Bakshi R. Acute disseminated encephalomyelitis in children. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):e21.

6. Hung K-L, Liao H-T, Tsai M-L. Postinfectious encephalomyelitis: etiologic and diagnostic trends. J Child Neurol 2000;15:666-670.

7. Stonehouse M, Gupte G, Wassmer E, Whitehouse WP. Acute disseminated encephalomyelitis: recognition in the hands of general paediatricians. Arch Dis Child 2003;88:122-124.

8. Tenembaum S, Chitnis T, Ness J, Hahn JS. International Pediatric MS Study Group. Acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 2007;68:23-36.

9. Brass SD, Caramanos Z, Santos C, Dilenge ME, Lapierre Y, Rosenblatt B. Multiple sclerosis vs acute disseminated encephalomyelitis in childhood. Pediatr Neurol 2003;29:227-231.

10. Kabakus N, Kurt ANÇ. Akut dissemine ensefalomyelit: Klinik seri. Firat Tip Dergisi 2005;10:127-131.

11. Tenembaum S, Chamoles N, Fejerman N. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric patients. Neurology 2002; 59: 1224-1231.

12. Erol I, Ozkale Y, Alkan O, Alehan F. Acute Disseminated encephalomyelitis in children and adolescents: A single center experience. Pediatr Neurol. 2013 Jul 9. doi:pii: S0887-8994(13)00216-6. 10.1016/j.pediatrneurol.2013.03.021. [Epub ahead of print]

13. Rossi A. Imaging of acute disseminated encephalomyelitis. Neuroimaging Clin N Am 2008;18:149-161.

14. Caldemeyer KS, Smith RR, Harris TM, Edwards MK. MRI in acute disseminated encephalomyelitis. Neuroradiology 1994;36:216-220.

15. Kimura S, Nezu A, Ohtsuki N, Kobayashi T, Osaka H, Uehara S. Serial magnetic resonance imaging in children with postinfectious encephalitis. Brain Dev 1996;18:461-5.

16. Pohl D, Waubant E, Banwell B, et al. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants. Neurology 2007;68:54-65.

17. Alper G, Schor NF. Toward the definition of acute disseminated encephalitis of childhood. Curr Opin Pediatr 2004;16:637-640.