Ülkemizden Üç Iatrojenik Wernicke Ensefalopatisi Vakasi: Erken Uyari/Three Iatrogenic Cases of Wernicke's Encephalopathy From Turkey: An Early Warning

Headnote

Özet

Wernicke ensefalopatisi (WE) klasik olarak alkol bagimlilarinda tiamin eksikligine bagli gelisen ve konfüzyon, ataksi ve oftalmoparezi semptomlariyla kendini gösteren beslenme eksikligiyle iliskili bir hastalik olarak bilinir. Son yillarda literatürde alkol bagimlisi olmayan kisilerde de bilinenden daha sik olarak bu hastaligin görülebildigine isaret eden çok sayida vaka ve arastirma yazisi bildirilmistir. Kanser, hiperemesis gravidarum ve bariatrik cerrahi sonrasi gibi durumlarin disinda, hastanede yatmakta olan, enteral beslenmesi bozuk ve total parenteral nütrisyon (TPN) alan hastalarda da multivitamin replasmaninin yapilmamasi nedeniyle iatrojenik WE olgulari bildirilmistir. Iatrojenik vakalar çok sayida ülkeden, genellikle saglik politikalarinda degisikliklerin yasandigi dönemlerde bildirilmistir. Bu yazida uzun süredir hastanede yatmaktayken WE gelistigi tespit edilen 3 vaka sunulmakta ve etiyolojik faktörler tartisilarak erken taniya, tedaviye ve hastaligin önlenmesine yönelik önerilerde bulunulmaktadir.

(Yogun Bakim Derg 2011; 3: 71-5)

Anahtar sözcükler: Wernicke ensefalopatisi, iatrojenik, total parenteral nütrisyon, manyetik rezonans görüntüleme

Gelis Tarihi: 18.06.2011 Kabul Tarihi: 23.11.2011

Abstract

Wernicke's encephalopathy (WE) is classically known as a disease which presents with encephalopathy, ataxia and ophtalmoparesis and is commonly observed in alcoholics due to nutritional deficiency. Recently, an increasing number of case reports and research articles in the literature has shown that this disease may be seen in nonalcoholics much more frequently than previously acknowledged. Apart from patients with cancer, hyperemesis gravidarum and bariatric surgical interventions, long-term hospitalised patients receiving total parenteral nutrition (TPN) without multivitamin supplementation are at risk for iatrogenic WE. Iatrogenic cases have been reported in many countries, especially during periods when changes in national health insurance policies take place. In this report, we present three patients who were diagnosed with iatrogenic WE after long-term hospitalisation and discuss predisposing factors as well as diagnostic and therapeutic issues related to this entity.

(Yogun Bakim Derg 2011; 3: 71-5)

Key words: Wernicke's encephalopathy, iatrogenic, total parenteral nutrition, magnetic resonance imaging

Received: 18.06.2011 Accepted: 23.11.2011

Giris

Wernicke ensefalopatisi (WE) tiamin eksikligine bagli olarak gelisen bir hastaliktir. Uzun süreli alkol kullanimi gibi kronik malnütrisyon durumlarinda görülebildigi gibi, kanser, açlik grevi, hiperemesis gravidarum ve bariatrik cerrahi basta olmak üzere gastrointestinal sistem (GIS) cerrahisi sonrasi gibi durumlarda akut olarak da ortaya çikabilir (1, 2). Literatür bilgileri vakalarin ancak %20'sinin taninabildigini, çogunun gözden kaçtigini göstermektedir (3). Yalnizca yaslilarda veya eriskinlerde degil, çocuklarda da görülebildigi bilinmektedir (4). Son yillarda bildirildigi üzere, hastanede yatmakta olan ve total parenteral nütrisyon (TPN) alan hastalarda multivitamin desteginin yeterli düzeyde yapilmamasi nedeniyle iatrojenik olarak da görülebilmektedir (5). Tipik belirti ve bulgular tanindigi takdirde hastalik erken dönemde tedavi edilebilir iken, gözden kaçirilirsa KorsakoffSendromu (KS) gelisebilmekte ve hatta %20 oraninda mortaliteye neden olabilmektedir (1). Bütün bu nedenlerden dolayi bu hastaligin yasli alkol bagimlisi bireylerde görülen nadir bir hastalik olarak görülmemesi gerekmektedir. Nörologlar disinda özellikle genel cerrahlarin, kadin dogum uzmanlarinin, pediatristlerin, dahiliye uzmanlarinin, radyologlarin ve hastanelerdeki beslenme uzmanlarinin risk altindaki bireyleri taniyabilmeleri, ayrica hastaligin belirti ve bulgularini iyi bilmeleri gerekmektedir. Bu yazida alkol bagimlisi olmayan ve uzun süredir hastanede yatmakta iken WE gelisen üç vaka sunulacaktir.

Olgu Sunumlari

Olgu 1

Otuz yasinda, bilinen baska bir hastaligi veya alkol bagimliligi öyküsü olmayan erkek hastaya WE belirtilerinin ortaya çikisindan 45 gün önce obezite nedeniyle bariatrik cerrahi uygulanmisti. Postoperatif ikinci haftada anastomoz kaçagi gelisen hasta 30 gündür genel cerrahi servisinde TPN ile beslenmekte iken, on gün önce yürüme güçlügü, bes gün önce bas dönmesi ve bu nedenle ayaga kalkamamaktan sikâyetçi olmus, dört gün önce ise uzaga bakarken cisimlerin titredigini, yazisinin bozuldugunu bildirmis, iki gündür olan aralikli konfüzyon ve anlamsiz konusmalari nedeniyle ise nöroloji bölümüne danisilmisti. Nörolojik muayenesinde bilateral horizontal nistagmus ve göz dibi muayenesinde bilateral hemorajiler saptanmisti. Derin duyu muayenesi normal olup, dismetri veya disdiadokokinezi yoktu. Ayaga kalkar kalkmaz agir ataksi nedeniyle tekrar oturmak zorunda kaliyordu. Öyküsü ve muayene bulgularina dayanarak hastaya WE ön tanisiyla intravenöz tiamin tedavisi baslandi. Çekilen kranial manyetik rezonans görüntülemede (MRG) bilateral talamuslarda T2-hiperintens lezyonlar ve vazojenik ödem ile uyumlu difüzyon artisi görülmesi üzerine (Sekil 1) tani kesinlestirildi. Tedaviyi takiben üç gün içinde hastanin tüm belirti ve bulgulari düzeldi. Hasta oral tiamin tedavisi ile taburcu edildi.

Olgu 2

Otuz iki yasinda, baska bir hastaligi veya alkol bagimliligi öyküsü olmayan erkek hasta iki haftalik siddetli bulanti ve kusma sikâyetleri sonrasinda inoperabl mide kanseri tanisi almis, hastanemiz genel cerrahi servisine kabul edilerek ayni hafta TPN ile beslenmeye baslanmisti. Yatisi öncesi de yaklasik iki hafta siddetli bulanti ve kusma nedeniyle yeterli beslenemedigi ögrenilen hasta yatisinin 30. gününde bir gündür olan ve giderek artan konfüzyon, bulanik görme ve bakis kisitliligi sikâyetleriyle nöroloji bölümüne danisildi. Nörolojik muayenede hastanin konfüzyonu vardi, muayeneye koopere olamiyordu ve bilateral horizontal konjüge bakis kisitligi mevcuttu. Serebellar muayene yapilamayan hasta ayaga kaldirildiginda desteksiz duramiyor ve yürüyemiyordu. Iki gün içinde gelisen bu bulgulari WE ile uyumlu kabul edilen hastaya yüksek doz intravenöz tiamin tedavisi baslandi. Çekilen kranial MRG'sinde, WE ile uyumlu olarak, bilateral medial talamuslarda T2-hiperintensitesi ve difüzyon kisitligi tespit edildi (Sekil 2). Hastanin tüm bulgulari tedavinin ikinci günüyle birlikte geriledi. Hastaya yatisi süresince oral tiamin replasmani yapildi.

Olgu 3

Otuz sekiz yasindaki erkek hastaya alti ay önce yerel bir hastanede Cushing Sendromu teshisi konulmus, hipofiz mikroadenomu saptanmasi nedeniyle üç ay önce cerrahi tedavi uygulanmis ve hasta post-operatif üçüncü gün herhangi bir komplikasyon olmaksizin taburcu edilmisti. Kirk bes gün önce siddetli kusma ve ishal sikâyetleri baslamis bu nedenle tekrar ayni hastaneye kabul edilmisti. Yatisi süresince kusma ve ishali devam eden hasta bu süre boyunca yalnizca sivi ve yari kati gidalarla beslenebilmis, etiyolojiye yönelik ayrintili arastirmalar ise sonuç vermemisti. Yatisinin 16. günü vertigo ve disa bakis kisitliligi gelistigi not edilmis, göz hastaliklari ve nöroloji bölümlerinden konsültasyon istenmis, kranial MRG çekilmis (Sekil 3A), sonucu normal rapor edilerek 100 mg/gün asetilsalisilik asit ve mannitol verilmisti. Yatisinin 20. günü anksiyete tablosu gelismis, 22. gün bilinç dalgalanmasi ve deliryum tablosu nedeniyle haloperidol damla verilmis, 23. gün uzagi görme bozuklugu tarif eden hastada bitemporal hemianopsi saptanmis, 24. gün kooperasyon bozuklugu nedeniyle kranial bilgisayarli tomografi(BT) çekilmis ve normal olarak rapor edilmis, ertesi gün lomber ponksiyon yapilmis ve ikinci kez kranial MRG çekilmis (Sekil 3B), her ikisinde de normal bulgular saptanmisti. Bütün bu süreçte hastanin serum biyokimya degerlerinde önemli bir bozukluk saptanmamisti. Otuzuncu gün aniden solunum sikintisi gelisen hasta entübe edilmis, ayni gün bilinci kapanan hastaya tekrar kranial BT çekilmis, etiyoloji saptanamayinca hasta derin koma halinde hastanemiz anestezi yogun bakim ünitesine devredilmisti. Merkezimizde yapilan nörolojik muayenesinde bilinci kapali, santral agrili uyarana yaniti yoktu; primer pozisyonda her iki gözü disa bakiyordu ve okülosefalik refleks muayenesinde tas bebek gözü bulgusu mevcuttu. Laboratuar tetkiklerinde tam kan sayimi ve serum biyokimyasi normaldi. Ayni gün çekilen kranial MRG'sinde periakuaduktal gri cevherde, bilateral talamus medialinde, fornikslerde, mamiller cisimde, hipotalamusta ve bilateral frontal kortekste simetrik T2-hiperintens, yer yer gadolinyum tutan ve kortekste difüzyon agirlikli kesitlerde difüzyon kisitliligi gösteren lezyonlar görülmesi üzerine hastaya WE tanisi konuldu (Sekil 4). Yüksek doz intravenöz tiamin (ilk iki gün 1500 mg/gün, sonraki bes gün 500 mg/gün) tedavisine baslandi. Klinik izleminde ertesi gün bilincinin açildigi, tek basamakli emirlere koopere oldugu, ilerleyen günlerde ise iki basamakli emirlere koopere olabildigi, üst ekstremite motor kuvvetinin 5/5 (MRC ölçegine göre) oldugu, alt ekstremitelerinin ise plejik oldugu gözlendi. Bir ay sonra çekilen kontrol kranial MRG'sinde orta hattaki bir önceki tetkikte izlenen T2-hiperintens lezyonlarin siliklestigi (Sekil 5A-C), kortekste ise önceki lezyonlara karsilik gelen bölgelerin bir kisminda kortikal laminar nekroz gelistigi saptandi. Obezitesi ve solunum sistemindeki hipersekresyonu nedeniyle dekanüle edilemeyen hastaya trakeotomi yapildi. Nörolojik durumu giderek düzelen, mekanik ventilatörden ayrilabilen, oral yolla beslenebilen ancak paraparezik (MRC ölçegine göre 2/5) kalan hasta yatisinin üçüncü ayinda taburcu edildi.

Tartisma

Sunulan üç vaka da uzun süredir hastanede yatan ve enteral beslenemeyen, bu nedenle risk altindaki popülasyona mensup hastalardir. Üçü de tipik klinik ve nöroradyolojik özellikleriyle erken tani alabilecek WE vakalaridir. Ilk vaka semptomlarin baslangicindan yaklasik on gün sonra nöroloji bölümüne danisilmis olup risk faktörlerinin ve klinik belirtilerin taninmasi sayesinde hizla tani alarak tedavi görmüstür. Ikinci vaka, ilk vakadan bir ay sonra ayni serviste görülmüs, semptomlarin ortaya çikisinin ertesi günü nöroloji bölümüne danisilmis ve tedavisi hemen baslanabilmistir. Üçüncü vakada ise hasta 15 gün boyunca WE iliskili belirtiler göstermesine ve bu süreç içinde iki kez MRG çekilmesine ragmen tani konulmasinda gecikilmis, hastanemize nakil edildigi gün çekilen kranial MRG bulgulari ile tani konulabilmis ve acilen baslanan yüksek doz intravenöz tiamin tedavisi ile mortalitenin önüne geçilerek önemli klinik iyilesme saglanabilmistir.

WE tanisinda risk altindaki grubun taninmasinin yani sira klinik belirti ve bulgular en önemli rolü oynar. Ensefalopati, trunkal ataksi ve oftalmoparezi hastaligin karakteristik triadi olarak bilinir. Ancak bu bulgularin üçünün bir arada bulunmasi nadirdir (%17); bazen üçü de bulunmayabilir (%11). Konfüzyon ve diger bilinç degisiklikleri en sik görülen belirti iken (%82), ataksi %23, okülomotor bozukluklar %29, polinöropati %11 oraninda görülür (6). Tanida gecikildigi takdirde üç bulgunun da ortaya çikmasi muhtemeldir. "Islak beriberi" gelisirse kardiyovasküler sistem belirtileri de görülebilir. Belirtilerin baslangicindan tani konulmasina kadar geçen süre bilinç durumundaki bozulma ile dogru orantilidir. Hastanin tiamin rezervine göre degismekle birlikte bu sürenin on gün ve üzeri oldugu durumlarda, üçüncü vakada oldugu gibi, hastalar çogunlukla derin komaya girer (7).

Klinik olarak süphelenildigi anda dekstroz infüzyonundan kaçinilmali, intravenöz tiamin infüzyonuna baslanmali, magnezyum dahil olmak üzere diger elektrolit ve vitamin eksikleri açisindan tetkikler gönderilmelidir. Serum tiamin düzeyi, eritrosit transketolaz aktivitesi gibi laboratuar tetkikleri taniya yardimci olsa da teknik olarak uygulanmalari zordur ve pek çok yerde mevcut degildir. Bunun yerine hemen her vakada görülen tipik kranial MRG bulgulari taniyi dogrulamak için yeterlidir. Erken evrelerde, ilk iki vakada görüldügü gibi, karakteristik olarak T2 ve FLAIR görüntülemede periakuaduktal gri bölge, bilateral medial talamus, mamiller cisimler, hipotalamus gibi üçüncü ventrikül çevresindeki orta hat yapilarinda, bazen de serebellumda sinyal artisi görülür. Bu lezyonlar gadolinyum tutabilir, difüzyon kisitliligi veya artisi gösterebilir (8-10). Üçüncü vakada görüldügü gibi ileri evrelerde ise kortikal tutulum ve kaudat çekirdeklerin tutulumu artik atipik olarak degerlendirilmemektedir (7). Bu vakada daha hafif belirtilerin görüldügü erken evrelerde çekilen iki kranial MRG retrospektif olarak incelendiginde tani koydurucu bulgularin ilk MRG'de dahi mevcut oldugu görülmektedir. Belirtilerin ikinci gün çekilen MRG'de sagital kesitlerde mamiller cisimlerde belirgin kontrast tutulumu ve aksial kesitlerde FLAIR hiperintensitesi görülmektedir. Bu tipik bir bulgu olup, mamiller cisimler, otopsi serilerinde de gösterildigi üzere neredeyse bütün vakalarda etkilenen ilk ve en hassas yapiyi olusturmaktadir (11). Onuncu gün çekilen MRG'de de periakuaduktal ve periventriküler bölgede özellikle bilateral medial talamusta tipik FLAIR-hiperintens lezyonlar görülmektedir. Son vakada oldugu gibi koma ile gelen, hikâyesi yeterince bilinmeyen acil vakalarda, hasta entübe ve mekanik ventilatöre bagli bile olsa MRG için sartlarin zorlanmasi hasta için hayati önem tasir. Bu gibi agir vakalarda olasi bir gecikme halinde mortalite veya agir morbidite kaçinilmazdir.

Saglikli bir insanin vücudunda yalniz 30-50 mg tiamin bulunur. Günlük tiamin ihtiyacinin 1-2 mg/gün oldugu düsünülürse, herhangi bir nedenle enteral beslenemeyen herkes 3-4 hafta içinde bütün tiamin rezervini tüketecek ve WE belirtileri göstermeye baslayacaktir (8). Enerji metabolizmasinda rol aldigi ve kapiller endotel hücrelerinde yogun olarak bulundugu bilinen tiaminin eksikliginde olusan metabolik kriz ve vaskülopatik degisiklikler nedeniyle ilk belirtilerin ortaya çikisindan itibaren 7-10 gün içinde hizli bir klinik kötülesme gözlenir ve derin koma tablosu gelisebilir. Bu süreç içinde intravenöz glukoz verilmesi gidisati hizlandirir. Tedavide, özellikle agir vakalarda, yüksek doz intravenöz tiamin replasmani önerilmektedir. Önerilen doz ve verilis yolu ilk iki gün, günde üç kez 200 mg (alkol bagimlilarina 500 mg t.i.d.), sonraki bes gün 200 mg/gün (alkol bagimlilarina 500 mg/gün), 100 veya 250 cc salin içinde 30 dakikada infüzyon seklindedir (12). Türkiye'de Bemiks Kompoze® ampul mevcut olup, 25 mg tiamin ve diger vitaminleri içerir. Bu nedenle, hedeflenen dozun verilmesi için iki günde üç kez sekizer ampul kullanilmasi gerekmektedir. Bir haftanin sonunda 100 mg/gün oral idame dozuna geçilir.

Ilk iki vakadaki gibi hastanede yatan, parenteral yolla beslenen hastalarda iatrojenik olarak WE görülmesi dikkat çekici bir durumdur. Benzer vakalar Italya, Japonya, Amerika Birlesik Devletleri (ABD) gibi pek çok gelismis ülkede de bildirilmistir (12, 13). Italya'dan bildirilen vakalarda sebep olarak kullanilan TPN torbalarinin cinsinin degisimi sonrasi, hatali olarak, multivitamin eklenmesinin unutulmasi saptanmistir. ABD'de bir dönem multivitamin solüsyonlarinin temininde sikinti çekilmis, bu nedenle oral replasmana geçilmis, bu dönemde WE vakalarinda artis saptanmistir. Japonya'da ise saglik harcamalarinda kisitlamaya gitmek amaciyla saglik sigortasi kapsaminin degistirilmesi sonucu multivitamin preparatlari sigorta kapsamindan çikarilmis, takip eden dönemde post-operatif enteral beslenemeyen hastalarda ve hiperemesis gravidarum gözlenen gebelerde WE sikligi belirgin olarak artmistir. Bizim vakalarimizda ise hastanemiz beslenme bölümüyle görüsüldügünde TPN'ye rutin olarak eklenen liyofilize multivitamin preparatinin hastane stoklarinda tükenmesi ve disaridan temin edilememesi nedeniyle kullanilamadigi ögrenilmistir. Sosyal Güvenlik Kurumu geri ödemelerinde son yillarda yapilan yeni bazi düzenlemeler sonucu özellikle kimi üniversite hastanelerinde çesitli ilaçlarin temininde ciddi sikintilar yasandigi bilinmektedir. Bu nedenle burada sunulan vakalarda da, Japonya'da oldugu gibi, saglik politikalarinin dolayli bir etkisinden söz edilebilecegi düsünülmektedir.

Sonuç

WE'nin klinisyenler, beslenme uzmanlari ve radyoloji uzmanlari tarafindan yeterince bilinmemesi, ayrica saglik politikalarinin dolayli etkisi sonucu hastanelerin ilaç teminindeki sikintilar gibi etkenler nedeniyle tüm dünyada oldugu gibi, ülkemizde de bu hastaligin tahmin edilenden daha sik görülüyor olmasi ve görülmeye devam edecegi kuvvetle muhtemeldir (14, 15). Farkindaligin arttirilmasi ile daha çok sayida vaka erken tani alabilir ve tedavi edilebilir.

Çikar Çatismasi

Yazarlar herhangi bir çikar çatismasi bildirmemislerdir.

References

Kaynaklar

1. Sechi G, Serra A. Wernicke∂s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007;6:442-55. [CrossRef]

2. Basoglu M, Yetimalar Y, Gurgor N, et al. Neurological complications of prolonged hunger strike. Eur J Neurol 2006;13:1089-97. [CrossRef]

3. Azim W, Walker R. Wernicke∂s encephalopathy: a frequently missed problem. Hosp Med 2003;64:326-7.

4. Hahn JS, Berquist W, Alcorn DM, et al. Wernicke encephalopathy and beriberi during total parenteral nutrition attributable to multivitamin infusion shortage. Pediatrics 1998;101:E10. [CrossRef]

5. Sequeira Lopes da Silva JT, Almaraz Velarde R, Olgado Ferrero F, et al. Wernicke∂s encephalopathy induced by total parental nutrition. Nutr Hosp 2010;25:1034-6.

6. UpToDate [online]. Available at: http://www.uptodate.com/contents/wernickes- encephalopathy . Accessed 22.01.2012.

7. Zhong C, Jin L, Fei G. MR Imaging of nonalcoholic Wernicke encephalopathy: a follow-up study. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26:2301-5.

8. Zuccoli G, Pipitone N. Neuroimaging findings in acute Wernicke's encephalopathy: review of the literature. AJR Am J Roentgenol 2009;192:501-8. [CrossRef]

9. Sakurai K, Sasaki S, Hara M, et al. Wernicke's encephalopathy with cortical abnormalities: clinicoradiological features: report of 3 new cases and review of the literature. Eur Neurol 2009;62:274-80. [CrossRef]

10. Cerase A, Rubenni E, Rufa A, et al. CT and MRI of Wernicke's encephalopathy. Radiol Med 2011;116:319-33. [CrossRef]

11. Liu YT, Fuh JL, Lirng JF, et al. Correlation of magnetic resonance images with neuropathology in acute Wernicke's encephalopathy. Clin Neurol Neurosurg 2006;108:682-7. [CrossRef]

12. Galvin R, Brathen G, Ivashynka A, et al. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke encephalopathy. Eur J Neurol 2010;17:1408-18. [CrossRef]

13. Shikata E, Mizutani T, Kokubun Y, et al. 'Iatrogenic' Wernicke's encephalopathy in Japan. Eur Neurol 2000;44:156-61. [CrossRef]

14. Gokce M, Bulbuloglu E, Tuncel D, et al. Nonalcoholic Wernicke's encephalopathy with prominent astasia and optic neuropathy. Med Princ Pract 2005;14:438-40. [CrossRef]

15. Yucebilgin S, Cirpan T, Sanhal CY, et al. Wernicke's encephalopathy: a case report and MRI findings. JBR-BTR 2011;94:24-5.