Antidepresan ilaçlarin gastrik ülser üzerine etkileri/The effects of antidepressants on gastric ulcer

Headnote

ÖZET

Psikiyatri hekimleri günlük uygulamalarinda hastalarinin psikiyatrik bozuklarinin yaninda sik sik mide ile ilgili sikayetleri ile karsilasirlar. Ülser basta depresyon olmak üzere psikiyatrik hastaliklara eslik eden hastaliklardan biridir. Antidepresanlarin bir yandan gastrointestinal (GI) kanamalari da dahil olmak üzere kanamalari alevlendirebildigi diger yandan ise ülser iyilesmesine yardimci etkisinin olabildigi gösterilmistir. Bu derlemede antidepresan ilaçlarin ülser tedavisi üzerindeki olumlu ya da olumsuz etkileri hakkinda yapilan çalismalar incelenmistir. Buna göre trisiklik antidepresanlardan opipramol, amitriptilin, imiprami-nin ülserin iyilesmesine yardimci oldugu anlasilmistir. Selektif Serotonin Gerialim Inhibitörleri grubu ilaçlarin genel olarak ülseri alevlendirdigi, fluvoksaminin ve fluoksetinin istisnai olarak ülseri azalttigi, Monoamin oksidaz inhibitör-lerinden olan moklobemidin ve atipik antidepresanlar olan tianeptin ve mirtazapinin ülserin iyilesmesine yardimci etkileri oldugu belirtilmistir. Ülseri olan psikiyatri hastalarina uygun antidepresan seçiminde dikkatli olmak hem ülserin hem de depresyonun seyri açisindan önemlidir.

Anahtar kelimeler: Peptik ülser, depresyon, antidepresan ilaçlar

ABSTRACT

In their daily practice, psychiatrists often experience gastric complaints in patients beside psychiatric disorders. Peptic ulcer is one of the diseases, which accompany to psychiatric disorders including mainly depression. It is shown that antidepressants can inflame the bleedings including gastrointestinal (GI) bleedings, while they have positive effect on ulcer healing. In this review, studies, which conducted about the positive or negative effects of antidepressant drugs on ulcer treatment were examined. Accordingly; it was found that opipramol, amitriptyline, imipramine that of tricyclic antidepressants was found to be helpful in healing of the ulcer. It was stated that Selective Serotonin Reuptake Inhibitors generally inflamed ulcers, exceptionally fluvoxamine and fluoxetine reduced ulcer; moclobemide that of monoamine-oxidase inhibitor and tianeptine and mirtazapine that of atypical antide-pressants had positive effect in ulcer healing. To be careful in choosing the appropriate antidepressant in psychiatric patients with gastric ulcer is important in the prognosis of both ulcer and depression.

Key words: peptic ulcer; depression; antidepressant drugs

GIRIS

Ülser hekimlerin günlük uygulamalarinda; psikiyatrik hastaliklari tedavi ederken sik karsilastiklari bir bedensel hastaliktir. Ülserin psikiyatrik hastaligi olanlarda daha sik görüldügü ve daha agir seyrettigi gösterilmistir. Bu birliktelik tedavinin düzenlenmesinde ve ilaç seçiminde önem tasir [1].

Canli, kendinden veya çevreden kaynaklanan bir güçlükle karsilastiginda kendi dengesini (homeostazis) saglama geregi duyar. Homeostazisi saglayamamasi durumunda belirli bir süre sonunda stres (zorlanma) gelisir. Strese bagli olarak semptomlarin olusmasi; stres yapici faktörlerden daha çok canlinin stres faktörlerini sezinleyebilme ve kontrol ede-bilme yetenegine baglidir [2, 3]. Stresin otonom ve endokrin sitem üzerindeki etkileri basta depresyon olmak üzere psikiyatrik hastaliklari tetiklerken diger yandan da bedendeki periferal organlari etkiler. Bu organlardan biriside midedir. Yani stres hem psikiyatrik hastaliklara hem de gastrointestinal has-taliklara öncülük edebilmekte, bu iki grup hastalik da birbirini alevlendirebilmektedir. Sariyildiz ve ark. bazi depresif semptomlarin gastrointestinal sis-temde (GIS) pek çok faktörle iliskili olabilecegini (dispne, gastroözafagal reflü, ülser vb) bildirmistir [4]. Antidepresan ilaçlar psikiyatrik hastaliklarda en çok kullanilan ilaçlardandir. Bu ilaçlar ayrica 1950'lerden beri çesitli psikolojik olmayan hasta-liklarda kullanilmislardir [5-7]. Çogu antidepresan ilacin (fluoksetin, bupropion, dotepin, maprotilin, mianserin, trimipramin, idozoxan, monoamin ok-sidaz B inhibitörleri vs.) çesitli ülser modellerinde ülseri önlemeye yardimci etkileri deneysel olarak gösterilmistir [8-12]. Arastirmalarda; sadece deney-sel degil, klinik olarak yapilan çalismalarda da anti-depresanlarin ülseri önlemeye yardimci aktiviteleri oldugu basarili bir sekilde gösterilmistir [13, 14].

Bu bilgiler isiginda amacimiz depresyon teda-visinde kullanilmakta olan ilaçlardan, antidepresan grubuna ait ilaçlarin ülser tedavisi üzerindeki olum-lu ya da olumsuz etkileri hakkinda yapilan çalisma-lari incelemek ve derlemektir.

ÜLSER

Etiyoloji

Amerika'da yaklasik 3.5-7.5 milyon insan ülser has-taligi nedeni ile tedavi görmektedir. Her yil yarim milyon yeni duodenal ülser (DÜ) ve 90 bin gastrik ülser (GÜ) vakasinin tanisi konmaktadir. Tüm in-sanlarin %5-10'unda hayatlarinin bir döneminde peptik ülser gelisir. Sik izlenmesine karsin sik ölüm nedeni degildir [15]. Sinirli epidemiyolojik çalis-malar olan ülkemizde de durumun benzer oldugu izlenimi uyanmakatdir. Ülser insidansi yas, cins ve lokalizasyona göre degismektedir. Erkeklerde kadinlara göre daha siktir [15, 16]. Ülser hastaligi yasla birlikte artar. DÜ hem erkek hem de kadinlar-da, GÜ'den daha sik izlenmektedir. Ülserin en sik nedeni Helicobacter Pylori'dir. Dünya nüfusunun yarisinin Helicobacter Pylori ile enfekte oldugu, ge-lismekte olan ülkelerde bu oranin %70'lere ulastigi bildirilmistir [17]. Helicobacter Pylori eradikasyonu ülser tedavisinde en önemli basamagi olusturmakta-dir [18, 19]. Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAII) da ülsere neden olan etmenler arasinda-dir. Son 30 yildir DÜ insidansinin belirgin olarak azalmasina karsin, muhtemelen NSAII'larin yaygin kullanimina bagli olarak GÜ insidansinda artis bil-dirilmektedir [15, 20].

Fizyopatogenez

Gastrointestinal mukozada muskularis mukozayi asan hasar ülser olarak tanimlanir. Ülserler genel-likle mide, pilor ve bulbusta izlenir. Ancak özefagus ve postbulber doudenumda da görülebilir. Zollin-ger Ellison Sendromu (ZES) gibi asit sekresyonu-nun çok asiri oldugu durumlarda, distal jejunum ve ileumda da ülser gelisebilir [20, 21].

Ülser olusumunda gastrointestinal mukozayi koruyucu faktörler ile saldirgan faktörler arasinda-ki dengenin bozulmasi rol oynar. NSAII, stres ve çesitli çevresel faktörlerle meydana gelen oksidatif hasar da ülser olusumunda edinsel saldirgan faktör-lerden biridir [16]. Normalde gastrik mukoza, hasar verici faktörlere karsi koruyucu faktörlerle cevap verir. Fiziksel ve psikolojik stresin hem mide asit sekresyonunu artirarak hem de mukozal savunma-yi bozarak ülser olusumunda rol oynadigi düsünül-mektedir [16, 22,23].

Tedavi

Gastrointestinal sistemde meydana gelen ülserlerin veya mukozal hasarlarin tedavisinde en çok kulla-nim alani bulan ilaçlar; H. Pylori'yi eradike etme-ye yönelik ajanlar, mukozayi koruyucu ajanlar, H2 reseptör antagonistleri, H+/K+-ATPaz inhibitörleri gibi ilaçlardir [24]. Tedavide basari sansi yüksek ol-makla birlikte tedaviye direnç ve yüksek tekrarlama oranlarinin varligi arastirmacilari baska arayislara itmistir.

ANTIDEPRESAN ILAÇLAR

Antidepresanlar basta depresyon olmak üzere bir-çok psikiyatrik hastaligin tedavisinde kullanilmak-tadir. Bazi hasta ve hastaliklarda yillarca hatta ömür boyu kullanim gerekebilmektedir. Bu durumda an-tidepresan seçerken hastanin psikiyatrik tanisina eslik eden bedensel hastaliklari, uzun sürede ortaya çikabilecek sonuçlari göz önünde bulundurmak ge-rekir. Antidepresanlarin siniflamasi Tablo 1 de gös-terilmistir [25].

Antidepresan Ilaçlarin Mide Ülserinde Kullanimi

1) Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO)

MAO inhibitörleri ilk olarak gelistirilen antidepre-sanlardir, MAO-A ve MAO-B adli enzimleri inhibe ederler (fenelzin, pargilin gibi non-selektif inhibi-törler). Antidepresan olarak kullanilan moklobemid seçici inhibitördür ve MAO-A'yi inhibe eder ve özellikle serotonin ve noradrenalin yikimi azalir; bunlarin sinapstaki etkinligi artar. Dopaminerjik asirimi da güçlendirir [25].

Moklobemid

Moklobemidin ülser iyilesmesine yardimci etki-sinin oldugu bilinmektedir. Moklobemidin ülseri önlemeye yardimci etkisinin mekanizmasinda ok-sidatif stresin baskilanmasi ve endojen antioksidan mekanizmalarin aktivasyonu rol oynamaktadir. Moklobemidin ülseri önlemeye yardimci etkisinin bulunmasi, ülseri olan depresyonlu hastalarin te-davisinde ilk tercih olabilecek ve yeni bir kullanim alani saglayacaktir [26]. Bu bilgiler isiginda mok-lobemidin ülserli depresyon hastalarinda tercih edi-lebilecegi ve güvenle kullanilabilecegi söylenebilir.

2) Trisiklik antidepresanlar (TCA)

Bu grup ilaçlar moleküllerinde uçta iki benzen hal-kasi ve ortada azotlu heterosiklik bir halka içerirler. Ortadaki halkanin yapisina ve azota bagli radikal-lere göre çesitli alt-gruplara ayrilirlar. Bu grup ilaç-lardan en fazla kullanilanlar imipramin ve türevleri (desipramin ve klomipramin), amitriptilin, nortrip-tilin ve opipramoldür [27]. Bu grup ilaçlardan imip-ramin, desipramin ve nortriptilin esas olarak no-radrenalin gerialimini; klomipramin ve amitriptilin serotonin gerialimini bloke ederler [27]. Oldukça güçlü antikolinerjik etki yaparlar [28].

Trisiklik antidepresanlarin ülseri önlemeye yar-dimci etkileri uzun zamandan beri arastirilmakta ve bilinmektedir. Bazi trisiklik antidepresanlar sinirli olarak antimuskarinik etki gösterirler. Gastrik ülser-de bu özellik doksepin ve trimipiraminin temel etki-sinin degistirilerek kullanilmasiyla ortaya çikmistir [29]. Ayrica bazi kaynaklara göre, hastanin hiçbir depresif sikayeti olmadan, bazi peptik ülser hasta-lari depresyon ilaçlariyla tedavi edilmistir [30]. Ül-seri iyilestirme çalismalarda trimipramin gibi birkaç trisiklik antidepresan kullanilmistir. Klotiazepam ve dothiepin gibi ilaçlarin da farkli ülser modellerin-de önemli ülseri önlemeye katkida bulunan etkiye sahip olduklari görülmüstür. Dotiepinin ülseri ön-lemeye katkida bulunan aktivitesi 5-lipooksijenaz yolagi ve yag kökenli eikozanoidlerden birine etki-siyle olusmustur [11,31,32].

Amitriptilin

Amitriptilin sedatif etkileri olan bir antidepresandir. Noradrenerjik sinir uçlarindaki serotonin seviyesi-ni yükseltir ve nörepinefrini inhibe eder. Merkezi sinir sisteminde antimuskarinik asetilkolin resep-tör antagonisti olarak islev görür ve periferde H1 ve ?1 adrenoreseptörleri bloke eder [33]. Yapilan bir çalismada hem indometazin hem de aspirin ile indüklenen ülserde amitriptilin kullanilmistir ve ülseri önlemeye katkida bulunan etki bulunmustur [34]. Ayni çalismada etanolle indüklenmis mide mukozasindaki hasara karsi amitriptilinin önemli ölçüde korudugu görülmüstür [35]. Amitiptilinin soguk stresle indüklenen ülseri de inhibe etmesinin açiklamasi ilacin hem merkezi hem de periferde etki etmesinden kaynaklaniyor olabilir [36]. Amitriptilinin pilor bölgesi baglanmis ratlardaki mide salgisi üzerindeki etkileri ilacin önemli ölçüde toplam asit ve protein içerigini azaltmasindan kaynaklaniyor olabilir [37]. Baska bir deneyde amitriptilin mide hacmini azaltmistir, pilor ligasyonundan sonra alkol ile beraber hasta hayvanlarda toplam asit ve protein içerigi azalmistir [38]. Literatürlerde amitriptilinin soguk stres, indometazin ve alkol ile indüklenmis ülser modellerinde güçlü bir ülseri önlemeye katkida bulunan etkiye sahip oldugu açiklanmistir [11]. Benzer sekilde amitriptilin pilor bölgeleri baglanmis ratlarda pH, toplam asit ve protein içerigi kontrolü dotepinden daha aktiftir [11]. Ratlarda stres ile indüklenen ülserde kullanilan antidepresan tipki L-sülfirid gibi ülser önleyici etki gösterir [39].

Imipramin

Trisiklik antidepresan olan imipramin doza bagli olarak çesitli ülser modellerinde mide ülserini önlemistir [40, 41]. Imipraminin aktif metaboliti olan desimipramin ülser modellerinde mide salgisini inhibe edip mide koruyucu özellikte etkiler üretmistir [6,7].

Opipramol

Bir baska trisiklik antidepresan olan opipiramol serotonin ya da noradrenalinin gerialim inhibisyon özelliklerini azaltan bir bilesiktir [42]. Yapilan bir çalismada indometazin ile indüklenmis ülserde opipiramolün etkileri incelenmis ve hasarli mide dokusunda opipiramolun etkileri oksidan ve antioksidan parametrelerle degerlendirilmistir. Opipiramolun tüm dozlari indometazin ile indüklenmis ülseri doza bagimli sekilde azaltmistir. Opipiramol gibi atipik anksiyolitik ve antidepresif ilaçlar gerialim inhibisyon özelligi göstermeyen trisiklik bilesiklerdir. Buna ragmen, D2,5-HT2, ve H1 reseptörleri sigma reseptörlerine yüksek afinite ve potansiyel blokaji tasirlar. Kontrol edilmis son deneylerde hem anksiyolitik hem antiiskemik etkiler gözlenmistir. Serbest oksijen radikallerinden kaynaklanan oksidatif stres indometazinle indüklenmis ülserde birincil faktör olarak söylenebilir. Yukarida bahsedilen çalismada, opipiramol verilen grupta sadece indometazin verilen grubu göre glutatyon peroksidaz (GSH), süperoksit dismutaz (SOD) ve nitrik oksit (NO) seviyeleri daha yüksektir. tGSH (total glutatyon peroksidaz ) seviyesindeki azalma mide hasarina yol açarken tGSH seviyesinin artmasi mide ko-ruyucu etki gösterir. Opipiramolün ülseri önlemeye yardimci etkisi doza paraleldir [42].

Sonuç olarak hem klinik çalismalar hem deney-sel çalismalar trisiklik antidepresan ilaçlarin ülseri önlemeye yardimci etkilerinin oldugunu göstermis-tir [36,43]. Bu bilgiler isiginda antikolinerjik yan etkilerine bagli olarak ülseri önlemeye yardimci et-kiler de gösteren trisiklik antidepresanlarin ülserli hastalarda kullanilmasi tedaviye yeni bir bakis açisi kazandirmistir. Böylelikle trisiklik antidepresanla-rin ülserli hastalarda güvenle kullanilabilecegi söy-lenebilir.

3) Selektif Serotonin Gerialim Inhibitörleri (SSRI)

Bu ilaçlar oldukça sik kullanilan bir alt grubu olus-tururlar. Fluoksetin, serotonin gerialimini seçici olarak bloke eden ilaçlarin prototipidir ve yarilan-ma ömrü birkaç gün olan aktif bir metaboliti vardir. Diger ilaçlar olan paroksetin, sertralin, sitalopram, essitalopram ise uzun etkili aktif metabolit olustur-mazlar [25].

SSRI'lar hakkinda genel kani, gastrointestinal sistemde asiri derecede kanama yaptiklarindan ül-serli hastalarda kullanilmalarinin uygun olmadigi seklindedir. Yapilan arastirmalarda SSRI ilaçlarin gastrointestinal sistemdeki kanamayi artirdigi gös-terilmistir. NSAII'lar ile birlikte kullanildiginda daha fazla artis göstermislerdir [44]. Bununla bir-likte SSRI ilaçlarin ülseri önleyici etkilerde vardir.

Fluvuksamin

Fluvoksamin, CYP 1A2 enzimini inhibe eder [45] ki bu enzim reaktif oksijen radikalleri (ROS)'nin çogalmasina sebep olur. [46]. ROS seviyesindeki artis hem stres hem de indometazin ile indüklenmis ülserde benzer mekanizmalari göstermistir [47]. Elde edilen bilgilere göre serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidaz enzimi akut mide lezyonlarin-da önemli rol oynarlar ki, indometazin gibi NSAI ilaçlar bu serbest oksijen radikallerinin olusumunu indükleyerek mide lezyonlarini arttirirlar [48, 49]. Bazi SSRI grubu ilaçlarin gastrointestinal sistem kanamasini NSAI ilaçlar ile beraber kullanildikla-ri zaman arttirdiklari kaynaklarla ifade edilmistir [50-52], ancak Dursun ve ark. tarafindan yapilan çalismada fluvoksamininin indometazin ülserini doza bagimli olarak azalttigi ve bu etkisine mide üzerinde olusturdugu antioksidan etkinin aracilik ettigi bildirilmistir [53]. Sonuç olarak, fluvoksamin gastrointestinal hastaliklarinda CYP 1A2 enzimini inhibe ederek yarar gösterebilir ve oksidatif hasari engelleyebilir.

Fluoksetin

Bir çalismada fluoksetinin farelerde stresle, indo-metazin ile rezerpin ile olusturulan ülseri ve kana-mayi düzettigi ancak bu etkinin amitiriptilin, dulok-setin ve mirtazapine göre daha az oldugu gösteril-mistir [54]. Fluoksetinin erkek farelerde daha etkin bir anti ülser etkiye sahip oldugunu gösteren, kronik strese bagli ülserde belirgin düzelme olusturdugunu gösteren çalismalar mevcuttur [1, 55]. Ancak tüm SSRI'lar gibi fluoksetin de özellikle NSAII'lerle kullanildiginda bilhassa üst gastrointestinal sistem kanamalarina yol açabilecegi birçok çalismada gös-terilmistir [44].

Paroksetin

Paraoksetin de diger SSRI'lar gibi bilhassa NSA-II'lerle birlikte kullanildiginda kanama riskini ar-tiran ilaçlar arasindadir. Bir çalismada tek uygula-manin degil ama tekrarlayan paroksetin uygulama-larinin ülseri iyilestirmeye yardimci etki gösterdigi tespit edilmis bu durum uzun vadede stresi azaltiyor olmasina baglanmistir [56].

Sertralin

Sertralin SSRI'larin temsilcisi ilaçlardandir. Anti-koagülanlarla, NSAII'lerle, antiplatelet ajanlarla kullanildiginda cerrahi ve gastrointestinal kana-malari artirdigi tekrar tekrar gösterilmistir, antiül-ser ilaçlarla birlikte kullanimin riski azalttigi tespit edilmistir [44]. Molekülün ülseri önlemeye katkida bulunan etkisine ait bir kanit bulunmamakla birlikte uzun vadede depresyonun neden oldugu stresi azal-tarak yardimci olabilecegi düsünülebilir.

Bu bilgiler isiginda her ne kadar fluoksetin ve fluvoksaminin ülseri önlemeye ve iyilestirmeye yar-dimci etkileri bildirilmis olsa da, genel kani SSRI grubu antidepresanlarin ülseri artirdigi yönünde oldugundan peptik ülserli hastalarda antidepresan seçiminde SSRI kullanimi için iki kere düsünülmesi gerektigi söylenebilir.

4) Noradrenerjik (α2 antagonizmasi yoluyla) ve Serotonerjik Antidepreanlar

Diger antidepresanlardan farklari, serotonin ve no-radrenalin düzeylerini monoaminleri veya monoa-min geri alim pompalarini inhibe etmeden arttirma-laridir. Bu sinifta olan mirtazapinin, antidepresan özelliklerine ek olarak serotonin 2C ve H1 antihis-taminerjik özellikleri anksiyolitik ve sedatif-hipno-tik etkilerini açiklayabilir. Mianserin de mirtazapin gibi ?2 antagonistidir.

Mianserin

Mianserin amitiptilin, trimipramin, maprotilini kar-silastiran bir çalismada etanolle olusan gastrik mu-kozal hasari önlemede amitriptilin, mianserin ve maprotilin, simetidinden (antiülser ilaç) daha etkili olarak bulunmustur [8]. Baska bir çalismada ise mi-anserin pentagastrin ile tetiklenen gastrik asit sal-ginsi %37 oraninda azalttigi tespit edilmistir [57].

Mirtazapin

Bir çalismada, ratlarda indometazin ile indüklenmis ülserde mirtazapinin etkisi arastirilmis ve hasarli dokuda mirtazapinin etkilerini oksidan ve antioksi-dan parametreler ile degerlendirilmistir. Güçlü bir H2 reseptör antagonisti olan famotidin pozitif kontrol grubu ve mirtazapin ile ülseri önlemeye katkida bulunan etkileri karsilastirilarak bu çalismada kullanilmistir. Sonuçlara göre 30 mg/kg mirtazapin famotidin gibi mide ülserini azaltmis, 60 mg/kg dozda mirtazapin diger dozlara oranla daha büyük etki saglamistir [58]. Mirtazapin yan etkileri az olan ve optimum antidepresan etki gösteren yeni gelistirilmis bir antidepresandir. Mirtazapinin etki mekanizmasi trisiklik antidepresanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri ve selektif seratonin gerialim inhibitörlerinden farklidir. Mirtazapin merkezi sinir sisteminde presinaptik ?2 adrenoreseptörü bloke eder. Bu mirtazapinin antiülser etkisinin sebebi olabilir [59]. SSRI ilaçlarinin midedeki yan etkileri raporlastirilmistir. Literatürlerdeki kayitlara göre SSRI'lar ve NSAII'lerin kombine kullanimi mide kanamasina yol açmistir [60]. Bu yan etkilerden seratoninin 5HT2 ve 5HT3 reseptörleri sorumludur. SSRI ilaçlar 5HT2 ve 5HT3 reseptörlerinin uyarilmasina ve ekstrasellüler seratonin artisina sebep olurlar [61]. Mirtazapin 5HT2 ve 5HT3 reseptörlerini bloke eder bu yüzden bu ilaç SSRI'larin yan etkileri karsisinda güvenlidir [62]. Bu reseptörlerin blokajina neden olan mirtazapin ülseri önlemeye katkida bulunan etki gösterir [63]. Serbest oksijen radikalleri lipid peroksidasyonuyla indometazin ile indüklenen ül-serde önemli bir faktör olarak görülür [64-66]. Bu yüzden arastirmalarda mirtazapinin GSH, katalaz (CAT), SOD, myeloperoksidaz (MPO), malondial-dehit (MDA) üzerinden indometazin ile indüklenen ülser seviyelerinde ülseri önlemeye katkida bulunan etki mekanizmalari siralanmistir. Sonuçlar mirtaza-pinin siçan midesinde GSH seviyesini ve SOD akti-vitesini artirdigini, MPO aktivitesi ve MDA seviye-lerini azalttigini göstermistir [67-70].

5) Seçici Noradrenerjik Gerialim Inhibitörleri

Reboksetin

Etkinlik açisindan diger antidepresanlarla benzerdir. Bir çalismada strese yanit olarak intestinal kalsiyum transportundaki bozulmayi 4 haftalik kullanimdan sonra düzelttigi tespit edilmis olsa da ülseri iyiles-tirmeye yardimci etkinligi gösterilmemistir [71]. Ayrica SSRI'larla birlikte plataletlerin kollajen ve fibronojene yapismasini azaltip kanamali hastalarda dikkatli kullanilmasi gerektigi vurgulanmistir [72].

6) Noradrenalin ve Dopamin Gerialim Inhibitörleri) (NDRI)

Bupropion

Çalismalarda dopamin antagonistlerinin ülseri tetik-ledigi, dopamin agonistlerinin (bupropion, bromok-riptin) ise iyilesmeye yardimci oldugu gösterilmis olsa da bupropion ile ilgili çalisma sayisi kisitlidir [73].

7) Serotonin ve Noradrenalin Gerialim Inhibitörleri (SNRI)

Ikili serotonerjik ve noradrenerjik geri alim inhi-bitörleri olarak adlandirilan bu sinif, benzer klinik etki profili olan TCA'lardan farkli olarak diger re-septör sistemlerini etkilememektedirler. Dolaysiyla yan etkileri daha azdir. Bu sinifta venlafaksin, mil-nasipran yer almaktadir [25].

Venlafaksin, Trazadon

Bir çalismada tianeptin, trazodon ve venlafaksinin ratlarda ülseri önleme ve iyilestirmeye katkida bu-lunan etkileri degerlendirilmis; tianeptinin ratlarin mide dokularinda enzimatik ve non-enzimatik anti-oksidan parametrelerle ülseri önleme ve iyilestime-ye yardimci aktivitenin bulundugu gösterilmistir. Deneysel sonuçlar trazodon ve venlafaksinin indo-metazin ile indüklenmis ülseri önlemedigi gösteril-mistir. Bununla birlikte tianeptin atipik antidepre-san ilaç olaraktan indometazin ile indüklenen ülser-de tüm dozlari kullanilmis ve ülserde kayda deger azalma gözlenmistir [74].

Milnasipran

Milnasipran bir çalismada farelerde indometazin ile verildiginde ülseri siddetlendirirken tek basina kullanildiginda böyle bir etkisinin olmadigi gözlen-mistir. Ayni çalismada fuvoksamin ve paraoksetin de bir NSAII olan indometazin ülserini tetiklemis, maprotilin ve imipramin ayni etkiyi göstermemistir [75].

8) Serotonerjik ilaçlar (Serotonin 2A Antagonistle-ri/Serotonin Gerialim Inhibitörleri)

Bu grup hem serotonin 2A reseptörlerini hem de se-rotonin gerialimini inhibe eder. Nefazodon ve trazo-don belirgin olarak bu ikili özellikleri tasimaktadir. Nefazodon karacigere olan toksik etkileri nedeniyle kullanimdan çekilmistir [25].

Tianeptin

Bilinen antidepresan ilaçlarin aksine serotoninin geri aliminda presinaptik artisa yol açar ancak et-kinlik yönünden diger antidepresan ilaçlara benzer bir etkinlik gösterir.

Tianeptinin indometazin ile indüklenen ülser-de farkli dozlari kullanilmis ve her dozda ülserde kayda deger azalma gözlenmistir [74]. Tianeptinin ülseri önlemeye katkida bulunan etkisi doza ba-gimlidir [74]. Tianeptin trisiklik antidepresanlar ve SSRI gibi antidepresanlardan farklidir çünkü klasik trisiklik antidepresanlar ve SSRI'lar seratonin ge-rialimini seçici olarak inhibe ederler fakat tianep-tin seratonin gerialimini arttirir. Suleyman ve ark. tarafindan yapilan bu çalismada, tianeptinin mide-de GSH miktarini ve SOD aktivitesini artirdigini, MPO aktivitesi ve MDA miktarini azalttigi göste-rilmistir [76].

Bu bilgiler isiginda atipik antidepresanlardan mirtazapin ve tianeptinin ülserli hastalarda güvenle kullanilabilecegi, hatta bu hastalarda ilk tercih ola-bilecegi söylenebilir.

SONUÇ

Bu derlemede antidepresanlarin ülseri önleme ve iyilestirmeye yardimci etkileri incelenmistir. Buna göre trisiklik antidepresanlardan opipramol, amitriptilin, imipraminin ülseri önlemeye yardimci oldu-gu bulunmustur. SSRI grubu ilaçlarin genel olarak ülseri alevlendirdigi, fluvoksamin ve fluoksetinin istisnai olarak ülseri azalttigi, MAO inhibitörlerin-den olan moklobemidin, ve atipik antidepresanlar olan tiyaneptin ve mirtazapinin ülseri iyilestirme ve önlemeye yardimci etkilerinin oldugu belirtilmistir. Bu bilgiler isiginda ülserli depresyon hastalarinda bilhassa fluoksetin ve fluvoksamin disindaki SSRI grubu ilaçlar seçilirken dikkatli olunmasi gerektigi, trisiklik antidepresan ilaçlarin ise daha güvenle kul-lanilabilecegi söylenebilir. Atipik antidepresanlar olan mirtazapin ve tianeptin de ülserli depresyon vakalarinda uygun durumlarda tercih edilmelidir.

References

KAYNAKLAR

1. Zhang S, Xu Z, Gao Y, et al. Bidirectional crosstalk between stress-induced gastric ulcer and depression under chronic stress. PloS One 2012;7:e51148.

2. Chrousos GP, Loriaux DL, Gold PW. Mechanisms of Physi-cal and Emotional Stress. Advances in Experimental Medi-cine and Biology. 245. New York: Plenum Press; 1988.

3. Chrousos GP. Basic Mechanisms and Clinical Implications (Annals of the New York Academy of Sciences). 771. New York: New York Academy of Sciences; 1996.

4. Sariyildiz MA, Batmaz I, Budulgan M, et al. Depressive symptoms in patients with systemic sclerosis: Association between clinical variables, functional status and the quality of life. Dicle Medical Journal 2013;40:62-67.

5. Hano J, Bugajski J, Wantuch C. The effect of drugs interfer-ing with biogenic amines metabolism on gastric secretion and reserpine-ulcers development in rats. Pol J Pharmacol Pharm 1978;30:501-511.

6. Nobrega JN, Wiener NI. Effects of catecholamine agonist and antagonist drugs on acute stomach ulceration induced by medial hypothalamic lesions in rats. Pharmacol Bio-chem Behav 1983;19:831-838.

7. Pare W, Redei E. Depressive behavior and stress ulcer in Wi-star Kyoto rats. J Physiol Paris 1993;87:229-238.

8. Fernandez de la Gandara F, Casas Carnicero J, Velasco Mar-tin A. Effects of antidepressants on alcohol-induced gastric mucosal injury in rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1989;11:635-639.

9. Gabry K, Chrousos G, Rice K. Marked suppression of gastric ulcerogenesis and intestinal responses to stress by a novel class of drugs. Mol Psychiatry 2002;7:474-483.

10. Keshavarzian A, Wibowo A, Gordon JH, Fields JZ. MPTP-induced duodenal ulcers in rat. Prevention by reuptake blockers for serotonin and norepinephrine, but not dopa-mine. Gastroenterology 1990;98:554-560.

11. Sen T, Abdulsalam C, Pal S, et al. Effect of amitriptyline on gastric ulceration. Fundam Clin Pharmacol 2002; 16:311-315.

12. Utkan T, Ulak G, Yildiran H, et al. Investigation on the mechanism involved in the effects of agmatine on eth-anol-induced gastric mucosal injury in rats. Life Sci 2000;66:1705-1711.

13. Andersen O, Bergsaker-Aspoy J, Halvorsen L, Giercksky K. Doxepin in the treatment of duodenal ulcer. A double-blind clinical study comparing doxepin and placebo. Scand J Gastroenterol 1984;19:923-925.

14. Shrivastava R, Siegal H, Lawlor R, et al. Doxepin therapy for duodenal ulcer: a controlled trial in patients who failed to respond to cimetidine. Clin Ther 1985;7:319-326.

15. Ashley S, Evoy D, Daly J. Stomach. In: Schwartz SI, Shires TG, Spencer FC, editors. Principles of Surgery Seventh Edition. New York: McGraw-Hill;1999; 933-997.

16. Silen W, Merhav A, Simson N. The pathophysiology of stress ulcer disease. World J Surg 1981;5:165-174.

17. Dogan E, Kefeli A, Nazligül Y, et al. Helicobakter pilori ile enfekte duodenal ülser ve fonksiyonel dispepsi hastalarinda anti-CagA pozitifligi ve eradikasyon tedavi basarisina etki-si. Dicle Tip Dergisi 2011;38:7-11.

18. Vale DJ. Peptic ulcer disease and related disorders. In: Braunwald E, Hauser SL, Faucci AS, editors. Harrison's 15 th edition Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill; 2001.

19. Dogan E, Kefeli A, Nazligül Y, et al. Anti-CagA positivity in duodenal ulcer and functional dyspepsia patients infected with Helicobacter pylori and its effect on the outcome of eradication treatment. Dicle Medical Journal. 2011; 38:7-11.

20. Gönen Ö, Dicle O, Ilter T. Gastrointestinal Sistem Hastaliklari. In: Iliçin G, Ünal S, Biberoglu K, editors. Temel Iç Hastaliklari. Ankara: Günes Kitabevi; 1996;923-1066.

21. Pappas T. The stomach and duodenum. In: Sabiston D, Lyerly H, editors. Textbook Of Surgery. New York: WB Sounders. 1999;847-860.

22. Jiang P, Chang L, Tang S, et al. Protective role of metallo-thionein in stress-induced gastric ulcer in rats. World J Gas-troenterol 2005;11:2739-2743.

23. Magni G, Salmi A, Paterlini A, et al. Psychological distress in duodenal ulcer and acut gastroduodenitis, A controlled study. Dig Dis Sci 1982; 27:1081-1084.

24. Kayaalp OS. Peptik Ülser Tedavisinde Kullanilan Ilaçlar. In: Ozdemir O, Topal G, Yildirim A, Kayaalp O, editors. Akilcil Tedavi Yönünden Tibbi Farmakoloji. 13 ed. Anka-ra: Pelikan Kitabevi; 2012;1409-1422.

25. Örsel S. Depresyonda Tedavi: Genel Ilkeler ve Kullanilan Antidepresan Ilaçlar Klinik Psikiyatri 2004;4:17-24.

26. Albayrak A. Moklobemidin siçanlarda antiülser ve antiok-sidan aktivitesinin arastirilmasi. Erzurum: Atatürk Üniver-sitesi; 2008.

27. Dalgic H, Papak O. Trisiklik Antidepresanlarin Analjezik/ Antinosiseptif Etki MEkanizmalari. Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2003;25:98-103.

28. Kerr GW, McGuffie AC, Wilkie S. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emergency medicine journal : EMJ. 2001;18:236-241.

29. Guldahl M. The effect of trimipramine (Surmontil) in masked depression in patients with duodenal ulcer. A double blind study. Scan J Gastroentrol 1975;43:27-31.

30. Olden KW. The use of antidepressants in functional gastrointestinal disorders: new uses for old drugs. CNS spectrums 2005;10:891-896.

31. Aguwa C, Ramanujam T. Antiulcer effects of trimipramine using various laboratory models. Jap J Pharmacol 1984;36:125-129.

32. Haga K, Osuga K, Nakanishi A, Tsumagari T. Antiulcer activity of clotiazepam in rats. Jpn J Pharmacol 1984;34:381-387.

33. Synder SH, Yamamura H. Antidepressants and the muscarinic acetylcholine receptor. Arch Gen Psychiatr 1977;34:236-239.

34. Rainsford KD. Inhibition by leukotriene inhibitors, and calcium and platelet-activating factor antagonists, of acute gastric and intestinal damage in arthritic rats and in cholinomimetic-treated mice. JPharm Pharmacol 1999;51:331-333.

35. Neilson ST, Beninati L, Chang J. REV 5901 and Ly 171,883 protect rat gastric mucosa against ethanol-induced damage. Agents Actions 1987;21:320-322.

36. Ogle C, Cho C. The protective mechanism of FPL 55712 against stress-induced gastric ulceration in rats. Agents Actions 1987;26:350-354.

37. Parmar NS, Tariq M, Ageel AM. Gastric cytoprotection: a critical appraisal of the concept, methodology, implica - tion, mechanisms and future research. Agents Actions 1987;22:114-121.

38. Bickel M. Antiulcer effects of nomifensine, a new antidepressant, on stress-induced ulcers in the rat. Arzneimittel-Forschung. 1980; 30:69-73.

39. Alanko JR, Riutta A, Vapataalo H. Effects of catecholamines on eicosanoid synthesis with special reference to prostanoid ? leukotriene ratio. Free Rad Biol Med. 1992;13:677-688.

40. Hernandez DE, Xue BG. Imipramine prevents stress gastric glandular lesions in rats. Neurosci Lett. 1989; 103:209-212.

41. Hernandez DE, Arredondo ME, Xue BG. Imipramine prevents gastric lesions induced by centrally administered thyrotropin-releasing hormone (TRH) in rats. Neurosci Lett 1990;111:339-343.

42. Dursun H, Albayrak F, Bilici M, et al. Gastroprotective and antioxidant effects of opipramol on indomethacin-induced ulcers in rats. Yakugaku Zasshi 2009;129:861-869.

43. Ruud T, Hoff G, Tonder M, Holter O. Doxepin and cimetidine in the treatment of duodenal ulcer: an open clinical and endoscopic study. J Clin Psychiatry 1982;43:56-60.

44. Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry 2010;71:1565-1575.

45. Spina E, Santoro V, D'Arrigo C. Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther. 2008; 30:1206-1227.

46. Schlezinger JJ, White RD, Stegeman JJ. Oxidative inactivation of cytochrome P-450 1A (CYP1A) stimulated by 3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl: production of reactive oxygen by vertebrate CYP1As. Mol Pharmacol 1999;56:588-597.

47. Itoh M, Guth PH. Role of oxygen-derived free radicals in hemorrhagic shock-induced gastric lesions in the rat. Gastroenterology 1985;88:1162-1167.

48. Jainu M, Devi CS. Gastroprotective action of Cissus quadrangularis extract against NSAID induced gastric ulcer: role of proinflammatory cytokines and oxidative damage. Chem Biol Interact 2006;10:262-270.

49. Bayir Y, Odabasoglu F, Cakir A, et al. The inhibition of gastric mucosal lesion, oxidative stress and neutrophil-in-filtration in rats by the lichen constituent diffractaic acid. Phytomedicine 2006;13:584-590.

50. Lewis JD, Strom BL, Localio AR, et al. Moderate and high affinity serotonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal toxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:328-335.

51. Ma J VR, Boddam R, Auger S, Sampalis J. Association between antidepressant use and prescribing of gastric acid suppressants. Can J Psychiatry 2006; 51:178-184.

52. Yamaguchi T, Hidaka N, Suemaru K, Araki H. The coadministration of paroxetine and low-dose aspirin synergistically enhances gastric ulcerogenic risk in rats. Biol Pharm Bull 2008;31:1371-1375.

53. Dursun H, Bilici M, Albayrak F, et al. Antiulcer activity of fluvoxamine in rats and its effect on oxidant and antioxidant parameters in stomach tissue. BMC Gastroenterology 2009;9:36.

54. Ji CX, Fan DS, Li W, et al. Evaluation of the anti-ulcerogenic activity of the antidepressants duloxetine, amitriptyline, fluoxetine and mirtazapine in different models of experimental gastric ulcer in rats. Eur J Pharmacol 2012;691:46-51.

55. Abdel-Sater KA, Abdel-Daiem WM, Sayyed Bakheet M. The gender difference of selective serotonin reuptake inhibitor, fluoxetine in adult rats with stress-induced gastric ulcer. Eur J Pharmacol 2012;688:42-48.

56. Takahashi T, Suzuki G, Nibuya M, et al. Therapeutic effect of paroxetine on stress-induced gastric lesions in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012; 36:39-43.

57. Wilson JA, Read JR, Boyd EJ, Wormsley KG. Inhibition of pentagastrin-stimulated and overnight gastric secretion by mianserin. Br J Clin Pharmacol 1983;15:329-333.

58. Frazer A. Antidepressant drugs. Depression 1994;2:1-19.

59. Rudorfer MV, Manji HK, Potter WZ. Comparative tolerability profiles of the newer versus older antidepressants. Drug Saf 1994;10:18-46.

60. de Jong JC, van den Berg PB, Tobi H, de Jong-van den Berg LT. Combined use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects. Br J Clin Pharmacol 2003;55:591-595.

61. Ferguson JM. SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2001;3:22-27.

62. de Boer T. The effects of mirtazapine on central noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Int Clin Psychopharmacol 1995;10:19-23.

63. Bilici M, Ozturk C, Dursun H, et al. Protective effect of mirtazapine on indomethacin-induced ulcer in rats and its relationship with oxidant and antioxidant parameters. Dig Dis Sci 2009;54:1868-1875.

64. Dubovsky SL. Beyond the serotonin reuptakeinhibitors: rationales for the development of new serotonergic agents. J Clin Psychiatry 1994;55:34-44.

65. Agargun MY, Ebrinc S. Mirtazapin: Bir gözden gecirme. Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 1998;8:59-68.

66. Naito Y, Yoshikawa T, Yoshida N, Kondo M. Role of oxygen radical and lipid peroxidation in indomethacin-induced gastric mucosal injury. Dig Dis Sci 1998;43:30-34.

67. Hirota M, Inoue M, Ando Y, et al. Inhibition of stress-induced gastric injury in the rat by glutathione. Gastroenterology 1989;97:853-859.

68. Robert A, Eberle D, Kaplowitz N. Role of glutathione in gastric mucosal cytoprotection. Am J Physiol 1984;247:296-304.

69. Talas DU, Nayci A, Polat G, et al. The effects of dexamethasone on lipid peroxidation and nitric oxide levels on the healing of tracheal anastomoses: an experimental study in rats. Pharmacol Res 2002;46:265-271.

70. Demircan B, Celik G, Suleyman H, Akcay F. Effect of indomethacin, celecoxib and meloxicam on glutathione; malondialdehyde and myeloperoxidase in rat gastric tissue. Pain Clin Ther 2005;17:25-31..

71. Charoenphandhu N, Teerapornpuntakit J, Lapmanee S, et al. Duodenal calcium transporter mRNA expression in stressed male rats treated with diazepam, fluoxetine, reboxetine, or venlafaxine. Mol Cell Biochem. 2012; 369:87-94.

72. Hallback I, Hagg S, Eriksson AC, Whiss PA. In vitro effects of serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors on human platelet adhesion and coagulation. Pharmacol Rep 2012;64:979-983.

73. Glavin GB, Dugani AM. Effects of dopamine agonists and antagonists on gastric acid secretion and stress responses in rats. Life Sci 1987;41:1397-1408.

74. Suleyman H, Cadirci E, Albayrak A, et al. Comparative study on the gastroprotective potential of some antidepressants in indomethacin-induced ulcer in rats. Chem Biol Interact 2009;180:318-324.

75. Takeuchi K, Tanaka A, Nukui K, et al. Aggravation by paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor, of antral lesions generated by nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rats. J Pharmacol Exp Therapeutics 2011; 338:850-859.

76. Suleyman H, Akcay F, Altinkaynak K. The effect of nimesulide on the indomethacin- and ethanol-induced gastric ulcer in rats. Pharmacol Res 2002;45:155-158.