Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedavi/Long-term Treatment in Bipolar Disorder

Headnote

ÖZET

Bipolar bozuklukta uzun dönemde koruyucu tedavinin öneminin tartisilmazligina ragmen bunun nasil yapilacagi ve tedavi yanitinin nasil degerlendirilecegiyle ilgili tartismalar sürüp gitmektedir. Etkin bir koruyucu tedavi mortalite ve morbiditeyi düsürür ve hastalarin yasam kalitesini önemli ölçüde artirir. Koruyucu tedavinin etkinligini ölçerken ayni zamanda hastalik seyriyle iliskili olan ideal yanit kavrami da açik olarak tanimlanmalidir. Bu yazida günümüzde koruyucu sagaltimin etkinligini belirleyen geçerli, güvenilir, duyarli ölçütlerimiz ve yöntemlerimizin olup olmadiginin degerlendirilmesi ve sunulan veriler çerçevesinde klinisyenlerin farmakolojik korumada kullanilan ilaçlar hakkinda genel olarak bilgilendirilmesi amaçlanmistir.

Anahtar Sözcükler: Bipolar Bozukluk, Koruyucu Tedavi, Uzun Dönem, Tedavi

ABSTRACT

Although the importance of long-term prophylactic treatment is certain in bipolar disorder, there is stil debate on how to which patients and evaluate the treatment response. Efficacious long-term treatment can reduce morbidity and mortality significantly and improve quality of life of bipolar patients. The concept of ideal response should also be defined very clearly in order to discuss the difficulties of measuring the effectiveness of the prophylactic treatment. The aims of this paper are to determine whether our currently methods and criteria are valid, reliable and sensitive evaluating the efficacy of the treatment response and to briefly inform the clinicians about the drugs used in pharmacologic prophylaxis in accordance with relevant data.

Keywords: Bipolar Disorder, Long-term, Treatment, Maintenance, Prophylaxis

(Psikiyatride Güncel Yaklasimlar-Current Approaches in Psychiatry 2010; 2(2):206-236)

Çevrimiçi adresi/ Available online at: www.cappsy.org/archives/vol2/no2/

Çevrimiçi yayim tarihi / Online publication date: 22 Subat 2010 / February 22, 2010

Bipolar Bozukluk kronik seyir gösteren, ciddi ve sürekli tedavi gerektiren ve yasam boyu süren bir hastaliktir. Yüksek morbidite ve özkiyim riski nedeniyle yüksek mortaliteye sahip oldugu ve tahmin edilenden çok daha sik görüldügü için önemli bir halk sagligi sorunudur. Hasta ve çevresindekilerin yasamini olumsuz yönde etkiler ve belirgin yeti yitimine neden olur.[1] Yapilan arastirmalarda bipolar I bozuklugun prevalansi (yayginligi) %1.6 olarak saptanmistir. Diger bipolar bozukluk tipleri de dahil edildiginde bu rakam %3'e dek yükselmektedir.[2-4] Bipolar bozuklugun erkeklerde görülme sikligi 9-15/100.000, kadinlarda 7.4-30/100.000'dir.[5-7]

Ilk psikiyatriste basvuru sirasinda bu hastalarin %69'una tani konamamaktadir.[8] Ek tanili durumlarin fazla olmasi tani koymayi güçlestiren en önemli faktörlerden biridir. Belirtilerin baslangicindan tani konana kadar ortalama yaklasik 10 yillik bir süre geçmektedir.[9-10] Hastalik hastalarin büyük bir kisminda (kadinlarin %75'i erkeklerin %67'si) bir depresyon atagi ile baslar. Ilk tanisi majör depresyon olan hastalarin %5-10 kadari 6-10 yil sonra bir manik atak yasarlar. Hastaligin yikici etkileri her atakla daha da belirginlesir ve hasta is, aile ve sosyal yasantisinda ciddi sorunlarla karsi karsiya kalabilir.

Hastaligin tedavisinde en az akut dönem tedavisi kadar önemli olan bir diger basamak da koruyucu tedavidir. Depresme ve yinelemelerin önlenmesi, esikalti belirtilerin ortadan kaldirilmasi ve hastalarin hastalik öncesi islevsellik düzeylerini sürdürmesi koruyucu tedavinin temel hedefleridir. Bu amaçla lityum ve bazi antiepileptikler (valproik asit, karbamazepin, lamotrijin) duygudurum düzenleyici olarak kullanilmaktadir. Son dönemde atipik antipsikotikler de koruyucu tedavide klinisyenler tarafindan tercih edilmeye baslanmistir. Tedavi seçeneklerinin çogalmasi özellikle dirençli durumlar ya da yan etki gibi olumsuzluklara çözüm sunsa da her ilacin ayni olguda ayni düzeyde etkinlik saglamayacagi bir gerçektir.

Bipolar bozuklugun uzun dönemdeki koruyucu tedavisinde çogu zaman duygudurum düzenleyiciler ya da benzer etki gösteren antipsikotik ilaçlar tek basina kullanilmamakta, kombinasyon tedavisi siklikla hastalara uygulanmaktadir. Bu yazida bipolar bozukluk koruyucu tedavisinde kullanilan ilaçlarin etkinlikleriyle ilgili bir degerlendirme yapmak ve tedavi seçenekleri konusunda klinisyenleri aydinlatilmasi amaçlandigindan, daha çok adi geçen ilaçlarin tek baslarina kullanildiklarindaki etkinlikleri ve koruyucu tedaviye katkilari ele alinmistir. Ilgili bölümler degerlendirilirken kombinasyon tedavilerinin de önemli bir tedavi seçenegi oldugu akilda bulundurulmalidir.

Koruyucu Tedavinin Önemi

Insanlik tarihi kadar eski olan bu hastaligin tanimlanmasi sonrasi tedavi yöntemleri de zaman içerisinde degisiklik göstermistir. 1899'da Kraepelin'in bipolar bozukluk ve depresyon kavramlarini ortaya atmasini, 1970'lerde bipolar bozuklukla ilgili klinik ve epidemiyolojik çalismalar ve tedavi önerileri izlemistir. Hastaligin kendine özgü manik ve depresif dönemlerinin taninmasi ve ayristirilmasi arastirmalari özellikle hastaligin duygudurum yönüne dogru kaydirmistir. Hastaligi gruplama çabalari bipolar bozukluk I ve II seklinde baslamis ardindan bipolar spektrum bozuklugu kavramiyla genisleyerek devam etmistir. Bipolar spektrum kavrami; aslinda hastaligin sadece klasik mani ve depresyon döngülerinden ibaret olmadigi, çesitli duygudurum dönemlerinin karisimi ve bu dönemler arasindaki karmasik iliskiler ve geçislerle karakterize oldugunu göstermistir.

Bipolar bozuklugun akut döneminin baskilanmasi sonrasinda hastaligin kisa ya da uzun vadede seyrini en azindan kötülestirmeyen tedavi yollari izlenmelidir. Ataklarin tekrarlamasi, özkiyim riski, ataklarin doguracagi psikososyal sonuçlar ve eslik eden bozukluklar (alkol ve madde kullanim bozukluklari) nedeniyle koruyucu tedavinin gerekliligi tartisilmaz bir durumdur.[ 11,12] Hastalik yineleyici özelliktedir, bu nedenle öngörülebilir ve engellenebilir bir durumdur. Geçirilen her atak yeni bir atak geçirme riskini artirir. Hastaligin neden oldugu yeti yitimi ve kayiplar her atakla birlikte agirlasir. Bu durum özellikle koruyucu hekimlik açisindan da hastalarin yikici ataklardan korunmasini gündeme getirir. Koruyucu tedavinin temel hedefi rekürrensin (yinelemenin) ve özkiyim girisimlerinin önlenmesi, ataklar arasi dönemde islevselligin artirilmasi, esikalti belirtilerin azaltilmasi, ataklar arasi sürenin uzatilmasi ve duygudurum dalgalanmalarinin önlenmesidir.

Tedavide önemli bir basamak sayilan koruyucu tedavinin önemi ancak 1970 sonrasi yapilan çalismalarla anlasilmistir.[13,14] Angst [15] tarafindan yapilan bir çalismada; hastaneye yatirildiktan sonra 18 yil süreyle izlenen bipolar bozukluk hastalarinin %95'nin hastaliklarinin yineledigi ve ortalama 4 atak geçirdikleri saptanmistir. Hastaligin yol açtigi maddi kayiplar da son derece yüksektir. bipolar bozukluk hastalarinin saglik harcamalari genel tibbi hastaliga sahip hastalarin, diyabet hastalarinin ve depresyon hastalarinin harcamalarinin iki katidir.[16] 1991 yilinda Amerika Birlesik Devletleri'nde (A.B.D) yapilan kesitsel bir çalismada bipolar bozukluk hastalari için toplam 45 milyon dolar harcandigi saptanmistir.[17] Yasamboyu kayiplar göz önüne alindiginda 25 yasinda hasta olan bir kadinin yasam beklentisinden 9, üretkenliginden 14 yil kaybettigi belirlenmistir. Tedavi ile bu süreler 6.5 ve 10 yila gerilemistir. Bu nedenle bipolar bozuklukta koruyucu tedavinin en önemli amaci depresmelerin ve yinelemelerin önlenmesidir.

Koruyucu Tedavi Uygulama Ölçütleri

Aslinda hastalarin büyük bir kismi bipolar bozukluk tanisi almadan önce birkaç atak geçirdikleri için koruma tedavinine ihtiyaç duyarlar. Bu noktada klinisyenler koruma tedavinine kimlerin alinacagi, hasta uyumu, koruma tedavinine baslama zamani, süresi, ilaç seçimi, ilaç yan etkileri gibi pek çok sorunla karsi karsiya kalir. Koruyucu tedaviye kimlerin alinacagiyla ilgili kesin ölçütler ortaya konmamistir ve konuyla ilgili pek çok farkli görüs söz konusudur. Bu görüs ve öneriler Tablo.1.'de gösterilmistir.

Koruyucu tedavinin kimler için gerekli oldugu kadar kimler için gerekli olmadigi da tartisilan diger bir konudur. Özellikle, tek atak, hafif atak geçirenlere ve atak aralari uzun olanlara koruyucu tedavi baslanmamasi gerektigi düsünülmektedir.[27]

Koruyucu tedavi biçimi saptanirken hastaligin süresi, geçirilmis ataklarin sayisi ve niteligi, döngü sikligi, ani baslangiçli olup olmadigi, mevsimselligi, eslik eden bedensel hastaliklar ve bunlar için kullanilan ilaçlar, tibbi kontrendikasyonlar, daha önce koruyucu tedavi uygulanip uygulanmadigi, koruma tedavinine verdigi yanitlar, yineleme özellikleri, ailede bipolar bozukluk öyküsü ve tedavi yanitlari, hastanin ve ailenin isbirligi potansiyeli, hastanin yasam kosullari saptanmalidir. Koruma tedavinine genellikle hasta ikinci duygudurum dönemini geçirdikten sonra baslanir. Çünkü hastaligin dogal seyri bireyler arasinda farkliliklar gösterebilir. Bu yolla klinisyen iki dönem arasindaki saglikli kalinan süreyi dogal olarak gözler ve koruyucu ilacin basarisiyla ilgili fikir sahibi olur. Ancak hasta özellikleri göz önüne alinarak ilk ataktan sonra da koruyucu tedavi önerilebilir.

Koruma tedavisinde ilk basamak hastanin ve yakin çevresinin bilgilendirilmesidir. Bilgilendirmenin, ataklarin öncü belirtilerinin taninmasi ve ataklar siddetlenmeden önlem alinmasini saglayici katkisi vardir. Düzelme döneminde hastaligin dogasi ve yüksek yenileme riskinin oldugu anlatildiginda hastanin koruyucu tedavisi kabullenmesi daha kolay olacaktir.

Koruyucu tedavi sirasinda karsilasilan en büyük sorunlardan biri ilaç uyumudur. Colom ve arkadaslari ilaç uyumsuzlugunun bipolar bozukluk hastalari arasinda %64'lere vardigini ve tedavi sirasinda en sik yineleme nedeni oldugunu bildirmistir.[28] Ilaç uyumsuzlugunun pek çok farkli nedeni olabilir. Bunlardan bazilari; kisinin süregen seyirli bir hastaligi oldugunu reddetmesi, duygularini kontrol eden bir ilaci kullanmak istememe ve ilaç yan etkileridir.[29] Agir ataklar yasayan, sik hastaneye yatan ve kisilik bozuklugu ek tanisi olmayan hastalar koruyucu tedaviye daha sicak bakarken, genç eriskinler, mani/hipomani dönemini daha iyi olarak algilayan ve yan etkilere hassas olan hastalarin koruyucu tedavi fikri konusunda daha dirençlidir.

Ilaçla korumanin haricinde kisinin de stres faktörlerinin azaltma, düzenli bir yasam tarzini benimseme, uyku düzenini saglama, alkol ve madde kullanimindan kaçinma gibi ataklari engelleyici koruyucu önlemler alabilecegi hastayla konusulmalidir. Koruyucu tedaviye karar verirken atak sayisi ve siddeti yaninda bir önceki atagin dogurdugu sonuçlar gözden geçirilmeli ve hastanin koruma tedavisi için istekli olup olmadigi degerlendirilmelidir.[30] Sürdürüm tedavisindeki ilaçla koruyucu tedaviye baslanilmali, koruma tedavisi olabildigince yalinlastirilmalidir. Koruyucu tedavi belirli bir süre için degil, hastanin çok kararli kesim talep ya da gerekçesi olmadikça, yasam boyu uygulanacak gibi planlanmalidir. Hastayi ne olursa olsun koruma tedavinine zorlamak yerine, hastalikla ilgili tüm riskler ortaya konmali ve son karar hastaya birakilmalidir.

Koruyucu Tedavi Yanitinin Degerlendirilmesi

Ideal Yanit

Koruyucu tedavide her zaman hedef "ideal yanit" olmalidir. Ideal yanit, hastanin ilaci kullandiktan sonra hiçbir atak ya da belirti yasamamasidir. Ancak su an kullanimda olan duygudurum düzenleyicilerin hiç biri bu sartlarin hepsini karsilamamaktadir. "Altin standart" kabul edilen lityumun bile zaman içersinde yan etkilerinin ne kadar çok oldugu ve etkinligi tartisilir olmustur.[31] Koruyucu tedaviye ideal yanit orani son derece düsüktür. Klinik uygulamada en sik "kismi yanit" ile karsilasilmaktadir. Kismi yanit, koruyucu tedavi ile atak siddetinde azalma ve atak süresinin kisalma ile karakterizedir.[21]

Bipolar bozuklugun ortaya çikisi ve seyri kadar tedavi yanitinin degerlendirilmesi de karmasik bir süreçtir. Unipolar depresyon için tanimlanan tam düzelme (remisyon) kavrami gibi bir iyilesme kavrami bipolar bozukluk için henüz tam olarak tanimlanamamistir. Bipolar bozukluk; major depresyon, mani ve hipomani ataklari, dirençli depresif, irritabl ve anksiyöz belirtiler ve islevsellikte genel bir kayipla karakterizedir. Iyilesmeden söz edebilmek için sayilan tüm bu klinik durumlarin düzelmesi gereklidir. Dolayisiyla iyilesmenin olup olmadigi ancak bu klinik durumlarin sistematik bir ölçümle degerlendirilmesiyle karar verilebilir.[32]

Yanit Ölçümünün Önemi

Psikiyatrik girisimlerin etkinligini arastiran randomize kontrollü çalismalarin yapilmasi, hastalara tani koymada ve klinik izlem sirasinda sabit ve tutarli yöntemler kullanmayi gerekli kilmistir. Ardindan hastalarin kendini ve hekimlerin hastayi degerlendirdigi ölçekler kullanilmasi önerilmistir. Degerlendirme ölçekleri, klinik çalismalar sirasinda yaygin olarak kullanilmasina ragmen pek çok klinisyen tani ve hastalik gidis degerlendirmesini hastadan aldigi öykü ve klinik gözlemleri çerçevesinde yapmaktadir.[32]

Hastalari degerlendirirken sadece degerlendirme puanlarina bagli kalmak hastayi yok saymak, ölçek uygulamamak da hastayi eksik verilerle degerlendirmek demektir. Belirtileri ölçme klinik yaklasima esneklik, hassasiyet, uzun seyirli gidisi degerlendirme, kayitlari kolay anlama, hasta ve bakimverenlerle yeterli iletisimi saglama imkani sunar.Ancak standart ölçüm yöntemleri kullanmanin da bazi riskleri söz konusudur. Hastalarin ölçeklerden yüksek puanlar almasi yaniltici olabilir. Hastalarin kendilerini degerlendirdikleri ölçeklerde alinan puanlar subjektiftir. Hiçbir hastalik tanisi yalnizca ölçek puanlariyla konmamaktadir. Ayrica degerlendirme ölçekleri rutin kullanildiginda görüsmedeki uyumu bozabilir ve ek zaman gerektirir. Sadece hasta öyküsü ve klinik gözlemlere bagli kalmak modern ölçüm yöntemleri kullanmamak bipolar bozukluk'un karmasik seyrini anlamayi önemli ölçüde zorlastirir, tedaviye alinan yaniti ve degisiklik ihtiyaci gerekip gerekmedigini saptamayi zorlastirir.[32]

Yaniti Ölçmede Kullanilan Belirteçler

Koruyucu tedaviye yanitin belirlenmesinde ilacin sadece yeni ataklari ve diger uca kaymayi engellemesi yetersizdir. Bazi belirtiler hasta iyilesme dönemindeyken bile subsendromal düzeyde sürer, kisinin sosyal yasamini olumsuz yönde etkiler ve bakimverenlerin yükünü artirir.[32]

Literatürde koruyucu tedavinin etkinligi çok farkli yöntemlerle örnegin paralel grup çalismalari, ayna imgelemli çalismalar, dogal izlem çalismalari ve kesitsel arastirmalar ile incelenmistir. En sik ayna imgelemli çalisma yöntemi kullanilmis, ayni hastalarin ilaç öncesi ve sonrasi dönemleri çesitli özellikleri açisindan karsilastirilmistir.[33] Tedavi yanitini ölçen ve farkli yöntemler kullanan çalismalarin her birinin kendine has kisitliliklari mevcuttur. Dogal izlem çalismalarinin çogu özgül bir ilaci inceledigi için diger ilaçlarla ilgili bilgi saglamamaktadir. Ilaç uyumsuzlugunun etkisinin bilinmemesi ve çalismalarda tanisal ölçütlerin, yapilandirilmis görüsmelerin kullanilmamasi da yanitlarin degerlendirilmesini zorlastirmaktadir. Çalisilan hasta gruplarinin sadece hastanede yatan ya da sadece ayaktan takip edilen hastalar seklinde daraltilmasi ya da sadece belirli tanilara sahip hasta gruplariyla çalisilmasi bu çalismalarin sonuçlarinin genellenmesine engel olmaktadir.[32,33]

Koruyucu tedavi amaciyla kullanilan bir ilacin etkinligini kusursuz bir sekilde degerlendiren ölçekler mevcut degildir. Tedavi basarisini degerlendirmede en büyük güçlük ilaç korumasi olmadigi zaman hastaligin nasil bir seyir göstereceginin bilinmemesidir. Özellikle toplam atak sayisi düsük olan, ataklar arasi dönemi uzun olan, düzensiz ataklar yasayan ve ataklari psikososyal streslerle tetiklenen hasta gruplarinda ilaçla müdahale edilmediginde seyrin nasil olacagi belirsizdir. Bu durumda koruyucu tedavinin ne denli basarili oldugu da tartismaya açiktir.

1990'li yillarda yapilan çalismalarda koruyucu tedavinin degerlendirilmesinde, koruma öncesi ve sonrasi dönemlere ait bazi belirteçlerin karsilastirilmasi yöntemi kullanilmistir; Bu belirteçler arasinda; ilaç kullanimina ragmen yeni ataklarin yasanmasi, ek ilaca gereksinim duyulmasi, belirli bir sürede yasanan atak sayisi, atak siddeti, atak süresi, hastalikla geçirilen süre oranlari ve belirti örüntüsünde degisiklik sayilabilir. Bunlara ek olarak ataklararasi süre ortalamalari, döngü uzunlugu, atak sayisi, yas, ve atak süresinin de koruyucu tedavinin basarisini etkileyebilecegi kanisina varilmistir.[33] Son yillarda yapilan çalismalarda ise daha farkli yanit ölçütleri olup olmadigi sorusuna yanit aranmistir. Bowden ve arkadaslari, lityum ve valproik asitin etkinligiyle ilgili yaptiklari randomize, kontrollü çift kör bir çalismada; koruma altindayken ilk ataga kadar geçen süreyi, koruyucu tedavide kalma süresini, erken ilaç kesme oranini ve relaps (depresme) nedeniyle ilaç kesme oranini gidis ölçütü olarak kullanmistir.[34]

Bipolar bozuklugun manik ve depresyon alevlenme dönemlerine klinik müdahale erken dönemde yapilir. Ancak koruyucu tedavi dönemi için genellikle ayni özen gösterilmemektedir. Koruyucu tedavinin ertelenmesi ise hastayi hastaligin yikici tekrarlarina karsi savunmasiz birakir. Özkiyim girisimlerinin hastaligin baslangiç yillarinda ve koruyucu tedavi öncesinde gerçeklesme olasiligi artmaktadir. Hastalik süresinin uzun olmasi, geçirilmis atak sayisinin fazla olmasi, döngüselligi ve atak sürelerinin uzamasini artirarak hastalik seyrini olumsuz etkiler. Tedavinin gecikmesinin sonraki dönemde koruyucu tedavinin etkisini sinirlayip sinirlamadigi da yanitlanmasi gereken diger bir sorudur. Tedavisiz kalinan sürenin uzun olmasi veya geçirilmis atak sayisinin fazla olmasi lityuma yanitin iyi olmayacagiyla ilgili bir kani uyandirabilir. Ancak arada böyle bir iliskinin olup olmadigi belirsizdir.[35,36]

Hastaligin ilk belirtilerinin basladigi dönemden duygudurum düzenleyici ilaçlarin kullanilmaya baslandigi döneme kadar geçen süreye "latans"( latency) denir. Latans süresinin ve tedavi öncesi atak sayisinin koruyucu tedaviye yaniti etkileyip etkilemedigiyle ilgili yapilan bir çalismada, bu iki faktörün koruma altindayken ilk ataga kadar geçen süre, tedavi sirasindaki morbidite (yillik atak orani) ve yillik hastalik yüzdesi ile iliskili olup olmadigi arastirilmistir. Sonuçta tedavi latansinin ve koruyucu tedavi öncesindeki atak sayisinin hastalik morbiditesiyle iliskisiz oldugu saptanmistir.[37] Ayni arastirmacilar cinsiyetin koruyucu tedavi üzerine etkisini sorguladiklari bir çalismada koruyucu tedavisi degerlendirme ölçütü olarak; yilda toplam atak orani, yilda mani orani, yilda depresyon orani, hastane yatis sayisini ve ilk ataga kadar geçen süreyi kullanmistir. Yanit ölçütü olarak daha çok hastalarin hastaligin aktif oldugu dönemler baz alinmis; bir yil boyunca hastane yatisi (%hastane yatisi), hastalik süresi (%hastalik süresi), mani süresi (%mani süresi) ve depresyon süresi (%depresyon süresi) yüzde olarak degerlendirilerek tedavi yanitlari degerlendirilmeye çalisilmistir.[38]

Günümüzde koruyucu tedaviye yaniti somut olarak ölçen ölçeklerden biri Grof ve arkadaslari tarafindan gelistirilen Koruyucu Tedaviyi Degerlendirme Ölçegidir.[39] Bu ölçek koruyucu tedavinin hastalik seyri üzerindeki iyilestirici etkisini (A ölçütü) klinik faktörleri (B ölçütleri) de hesaba katarak degerlendiren bir ölçektir. A ölçütü koruyucu tedavi sirasinda geçirilen duygudurum atak sikligini, 5 maddeden olusan B ölçütü ise koruyucu tedavi öncesi atak sayisini (B1), atak sikligini (B2), koruyucu tedavi süresi (B3), koruyucu tedaviye uyum (B4), ve ek tedavi kullanimi ve düzelmenin ek tedaviyle iliskisini degerlendirir. B ölçütünün toplam puani her maddeden alinan puanlari toplamiyla saptanir. Ölçegin toplam puani B ölçütünden alinan puanin A ölçütünden alinan puandan çikarilmasiyla saptanir. Toplam puan maksimum 10, minimum 0 olabilir. A ölçütünün 5'ten fazla olmasi sagaltima %50 yanit verme olarak kabul edilirken toplam puanin 7 ve üstü olmasi tam yanit kabul edilmektedir. Ölçegin geçerlik ve güvenilirligi son derece yüksek bulunmustur.

Koruyucu Tedavide Duygudurum Düzenleyiciler

Koruyucu tedavi temelde duygudurum düzenleyiciler ile yapilmaktadir. "Duygudurum düzenleyici" kavrami ilk kez 1980'lerde gündeme gelmis ve genel olarak kabul görmüstür. Ilk tanimlamasi; bipolar bozuklugun en azindan bir yönüne etki eden (mani, depresyon, döngü sikligi, dönem sayisi, esikalti belirtiler) ve hastaligin diger yönlerini daha kötü hale getirmeyen ilaçlar seklindedir.[40] Aslinda ideal bir duygudurum düzenleyici ilaç, hastaligin her iki ucuna kaymayi engelleyen, yan etkisi az, güven araligi genis, ilaç-ilaç etkilesimi olmayan, her yas grubunda kullanilabilen, etkin ve ucuz olmalidir. Günümüzde ise duygudurum düzenleyici kavrami hastaligin bir ucuna karsi etkin olan ve diger uca kaymayi da engelleyebilen ilaçlar için kullanilmaktadir.[41]

Lityumun bir grup hastada beklenen etkiyi göstermemesi ve yan etkileri nedeniyle kullanilamamasi yeni ilaçlarin duygudurum düzenleyici olup olamayacagi tartismasini gündeme getirmistir. Karbamazepin, valproat, lamotrijin, gabapentin, topiramat gibi antiepileptikler ve atipik antipsikotikler hizla klinisyenlerin kullanimina sunulmustur. Yeni ilaçlarin kullanima girmesinde özellikle manik ataklarin önlenmesi fikri etkili olmustur. Mani, bipolar bozuklugun seyri sirasinda görülen en dramatik tablolardan biridir. Siklikla hastane yatislariyla sonuçlanan ve acil önlem alinmasi gereken bir durumdur. Ancak bipolar bozuklugun depresyon ucu görmezlikten gelinmemelidir. Hastalar mani/hipomani belirtilerini yasadiklari sürenin üç kati süre depresif dönemde kalirlar.[42] Sonuçta hastaligin bu karmasik seyri tedavi yöntemlerini de karmasik bir hale getirmistir.

Lityum

Lityum, 1800lü yillarin basinda Isveçli Arfvedson tarafindan kesfedilmis ve ardindan bazi böbrek hastaliklarinin tedavisinde kullanilmistir. Psikiyatrik hastaliklarda özellikle depresyonun akut ve koruyucu tedavisinde etkin oldugu ilk kez 1886 yilinda fark edilmis ancak bu alanda çalisma yapilmamistir. Psikiyatri alaninda ilk kullanimi 1950'larda baslamis olsa da gerçek anlamda kullanimi 1970li yillara kadar uzanir. 1949'da Cade, deney hayvanlarinda lityum üratin yüksek dozlarda letarji olusturdugunu fark etmis ve sonrasinda lityum karbonatin etkin bir antimanik ajan oldugunu saptamistir.[43] Çözünürlügü yüksek olan ve pek çok iyonun yerine geçip kimyasal süreçlere katilabilen bir alkali metaldir. Lityum en yaygin olarak karbonat tuzu seklinde kullanilir. Agiz yoluyla alindiginda gastrointestinal sistemden tama yakin oranda emilir. 2-4 saatte plazmada en yüksek düzeye ulasir. Serumda proteinlere baglanmaz, aktif metaboliti yoktur. Yarilanma süresi 18-24 saattir, kararli-durum düzeyine 4-6 günde ulasilir. Vücut sivilarinda ve dokularda heterojen olarak dagilir. Beyinde özellikle hipofizer dokuda birikir.

Büyük bölümü böbrekler yoluyla, çok azi da feçes, tükrük, sperm, anne sütü ve terle atilir. Böbrekten atilan lityumun büyük bir kismi proksimal tübüllerden geri emilir. Alinan lityum ilk 12 saatte böbreklerden hizli, sonraki 12 saatte yavas olarak atilir yaklasik %90'indan fazlasi 48 saatte atilmaktadir. Tek doz alindiginda dahi 1-2 hafta sonra idrardan atilir. Lityum klerensi kreatin klerensinin yaklasik beste biridir. Böbrek yetersizligi, yaslilik ve lohusalikta lityumun renal klerensi azalir, gebelikte artar. Tremor, bulanti, istahsizlik, diyare, poliüri, polidipsi, nefrojenik diabetes insipidus, guatr, hipotiroidi ve kilo artisi en sik görülen yan etkilerdendir.[43]

Lityum hücre zari, ikincil haberciler, nörotransmitter sistem ve hücre çekirdegi üzerinde çesitli mekanizmalarla degisikliklere yol açar ancak depresif ve manik epizodlar üzerindeki olumlu etkisinin düzenegi henüz tam olarak anlasilamamistir.[44,45] Antimanik etkinligi antidepresan etkinliginden daha fazladir. Antimanik etkinlik yaklasik 1-3 haftada ortaya çikar. Akut dönemde yüksek doz lityum (kan düzeyinin ortalama 1,5 oldugu) tedavisi ile daha kisa sürede daha iyi yanitlar alinabilecegini gösteren çalismalar vardir.[44] Akut mani tedavisinde lityum monoterapisi uygulanan hastalarin %70-80'i iyi yanit verirken karma atak, hizli döngülü seyir, psikotik mani, madde kötüye kullanimi ile birliktelik ve serebral patolojilerin varliginda lityuma yanit orani düser.[46] Yüksek doz ilaç kullanimiyla ortaya çikan yan etkiler ve antimanik etkinligin uzun sürede ortaya çikmasi lityumun mani tedavisinde tek basina kullanimini engellemektedir. Bu dönemde lityum benzodiyazepinler ve antipsikotik ilaçlarla birlikte kullanilabilir ancak antipsikotik ilaçlarin tardif diskinezi riski unutulmamalidir. Lityumun antidepresan etkisi antimanik etkisinden daha geç (3-6 hafta) ortaya çikmaktadir. Antidepresan etkinliginin gözlenmesi için yüksek dozlarda kullanimi önerilmektedir.[ 47]

Koruyucu Tedavide Lityum

Lityum, bipolar bozuklugun koruyucu tedavisinde halen ilk akla gelen ilaçtir. Duygudurum düzenleyici olarak ilk piyasaya çikan ilaç olmasi, çok uzun yillardir kullaniliyor olmasi, hakkinda pek çok çalisma yapilmis olmasi, yan etki profilinin az çok biliniyor olmasi nedeniyle tedavi kilavuzlarinda koruyucu tedavi için ilk basamak ilaç olarak önerilmektedir.

Lityum bipolar bozukluk I olan hastalarda duygudurum dönemlerinin önlenmesinde en iyi sekilde çalisilmis ilaç olmayi sürdürmektedir. Ilk kullanima girdigi 1960'larda yapilan gözlemlerde lityumun atak yinelemesini önlemede çok etkin oldugu düsünülmüstü.[48] Lityumun koruyucu etkinligini gösteren ilk sistematik çalisma Schou ve arkadaslari tarafindan yapilmistir.[49] En az 2 atak geçirmis 88 hastanin 6 yil süren izlem çalismasinda lityum kullanan hastalarin yillik ortalama atak sayisinin %87 oraninda azaldigini gösterilmistir. 1970'li yillarda yapilan çalismalardan elde edilen veriler ayni güçte olmasa da lityumun koruyucu etkinliginin devam ettigini desteklemistir.[50-53] 1960 ve 1970'lerde yapilan kontrollü çalismalarda yanit oranlari %70-80 arasinda degismektedir. Bu çalismalarin büyük bir çogunlugunda ilaç kesme yöntemi kullanilmistir. Hastalar sabit doz lityum kullanirken rastgele seçilenlerin ilaçlari kesilip plaseboya geçilmistir. Bu sekilde ilaç kesmenin mani ve depresyonun erken depresmesine (relaps) neden oldugu daha sonraki yillarda yapilan çalismalarla da gösterilmistir.[54] 1960'li ve 1970'li yillarda yürütülmüs olan randomize, plasebo kontrollü çalismalardan alinan birlesik veriler lityumun 6. ayda ve 1. yilda plaseboya kiyasla alevlenme riskini 4 kat azalttigini göstermistir. [55]

1980'lere gelindiginde lityumun koruyucu degeriyle ilgili iyimserlik azalmistir. O dönemde genellikle küçük hasta gruplariyla yapilmis çalismalar mevcuttur. Bu çalismalardan birinde 22 bipolar bozukluk II hastasi 6 aylik remisyon döneminde izlenmis, ve süreçte lityum, imipramin, lityum+ imipramin ve plasebo gruplarina rastgele ayrilmislardir. Bu çalismanin sonuçlarina göre; lityumun relapsi önledigi ve Imipraminin herhangi bir grup üzerine belirgin etkisinin olmadigi saptanmistir.[56] Kontrollü klinik çalismalarda dogal izlem çalismalarina göre daha düsük düzeyde koruyucu etkinlik saptanmasi, araliksiz lityum kullanimina ragmen bir grup hastada koruyucu etkinligin zamanla azalmasi, tüm lityum kullanan olgularin ancak üçte birinde tam koruma saglanmasi lityuma olan inanci sarsmistir.[57-59] Markar ve Mander,[57] iki yillik izlem çalismalari sonucunda lityum alan ve almayan hastalarin hastaneye yatis oranlari arasinda fark olmadigini bildirmistir. Büyük, açik dogal izlem çalismalarindan birinde bir yillik gidislerinin benzer oldugu, lityum kullanan hastalarda manik atak riskinin %40 oldugu, diger çalismada ise lityum kullananlarin ilk 32 haftada yeni bir atak geçirme oranlarinin düsük oldugu, sonraki (33-96. hafta) dönemde ise aralarinda belirgin bir fark olmadigi gösterilmistir.[60,61]

1990'li yillara gelindiginde bipolar bozukluk kavraminin sinirlari genisletilmis ve lityum çok yaygin kullanilan bir ajan haline gelmisti. Bu genis hasta popülasyonu içinde dogal olarak azimsanmayacak oranda lityuma yanitsiz bir grup bulunmaktaydi. 2000'li yillarda lityumun etkinligiyle ilgili yapilan randomize kontrollü çalismalar yeniden gözden geçirilmis, lityumun herhangi bir duygudurum bozuklugu atagini ve manik ataklari önlemede plasebodan üstün oldugu gösterilmistir.[62] On plasebo kontrollü çalismada kapsanan 514 hastanin verileri incelendiginde yineleme orani plasebo kullanan hastalarda %81 iken lityum kullanan hastalarda %34 olarak saptanmistir.[63] Ardindan lityumun hastaligin her iki ucuna karsi koruyucu etkisinin olup olmadigi arastirilmistir. Literatürde erken dönemde yapilan plasebo kontrollü çalismalar lityumun hem maniye hem de depresyona karsi koruyucu etkisinin oldugu yönündedir.[64-67] Son dönemde yapilan çalisma sonuçlari ise lityumun maniyi önlemede etkili oldugu ancak depresyonu önlemede yetersiz oldugu seklindedir.[34,68-72] Meta-analiz sonuçlarina göre lityumun maniye karsi seçici koruyucu sanilmasinin sebebi ilaç kesme yönteminin sonuçlari yaniltmasidir.[73]

2004 yilinda yapilan bir çalismada koruyucu amaçli kullanimda lityum kullananlarda ortalama depresme riski %40 iken, plasebo için bu oran %60 olarak saptanmistir.Manik atak göz önüne alindiginda plasebo grubunda depresme riski ortalama %24, lityumlu grupta %14'tür. Bu fark istatistiksel olarak anlamlidir. Ancak depresif atak yönünden lityum kullananlarda depresme riski %25 iken plasebo kullananlarda %32'dir ve fark istatiksel olarak anlamli degildir.[74]

Lityumlu randomize kontrollü çift kör 2 çalismada hastalarin manik atak sonrasinda yeniden bir atak yasayana kadar geçen süreleri degerlendirilmis. Ilk çalismada 1 yillik izlem süresinde lityumun plasebo ile karsilastirildiginda yeniden manik atak geçirilene kadar geçen süreyi %55 uzattigi saptanmistir.[75] Ikinci çalismada ise manik atak geçiren hastalar 18 ay boyunca izlenmis. Plasebo ile karsilastirildiginda lityum yeni bir manik atagin ortaya çikmasina kadar geçen süreyi belirgin olarak uzatmistir. Maninin yineleme orani plasebo kullananlarda %41 iken lityum kullananlarda %17 olarak bildirilmistir.[76] Her iki çalismada lityumun depresyona giris süresini degistirmedigini ve ilk çalismada depresyonun esikalti belirtilerini kötülestirdigi saptanmistir. Bu iki çalisma modern yöntemlerin kullanildigi ve indeks bir manik ataktan sonra takibe alinmis hastalarin izlendigi ilk çalismalardir.

Esik alti belirtiler islevsellik kaybiyla ve depresmelerle yakindan iliskilidir. Lityumun koruyucu dönemde her iki uca ait esikalti belirtilere karsi etkili bir ajan oldugunu gösteren çalismalar vardir. Frye ve arkadaslari,[77] bipolar bozukluk I hastalariyla yapilan çift kör, plasebo kontrollü, 18 aylik iki çalismanin post hoc analizi sonucunda esikalti belirtilerin tüm görüsmelerin %25'inde saptandigini, hem lityumun hem de lamotrijinin esikalti belirtileri önlemede ve yeni bir ataga kadar geçen süreyi uzatmada plasebodan üstün oldugunu göstermistir.

Lityumla ilgili degisik sekillerde tasarlanmis pek çok çalisma vardir. Bu çalisma türlerinin her birinin kendisine göre sinirliliklari mevcuttur. Karma ve küçük gruplarla yapilan çalismalari, küçük randomize olmayan plasebo ile yapilmis vaka-kontrol çalismalari, küçük çapraz geçis desenli çalismalari ve ilaç kesme çalismalari yorumlamak oldukça güçtür.[51,78-90] Özellikle ilaç kesme çalismalarini yorumlamak, çalisma süresinin kisa olmasi ve lityuma ara vermenin direnç gelisimiyle iliskilendirilmesi gibi pek çok nedenden dolayi daha da güçtür. Ancak lityumun etkinligiyle ilgili yapilan ilk çalismalarin çogu lityum kesildiginde hastaligin yineledigini gösterme amaciyla bu sekilde planlanmistir.

Lityuma alternatif olan ilaçlarla ilgili fikir sahibi olmak için yine lityum yol gösterici olmustur ve bu çalismalarda biribirinden çok farkli sonuçlar elde edilmistir. Plasebo kolu olmayan randomize çalismalarda, lityum diger ilaçlarla karsilastirilmistir. Bu çalismalarin birinde olanzapin manik ve karma ataklari önlemede lityumdan üstün, depresif ataklari önlemede lityuma esit bulunmustur.[91] Hizli döngülü hastalarin koruyucu tedavisinde valproat kadar etkin bulunmustur.[92] Bipolar depresyonlari engellemede antidepresanlara eklendiginde valproik asitten daha az etkin oldugu da gösterilmistir.[93]

Lityum korumasinin uzun süreli etkinligi konusunda farkli görüsler mevcuttur. Bunlardan ikisi lityum tedavinine zamanla direnç gelistigi ve lityum kesildikten sonra direnç gelistigidir. Post ve arkadaslarinin olgu bildirimleri etkin lityum koruma tedavisi kesildikten sonra ortaya çikan ataklarda lityumun etkili olmadigi seklindedir.[94] Bu çalismada lityuma ara veren hastalarin %15'inde direnç gelistigi bildirilmistir. Ancak bunun aksine uzun süre lityum kullanimi sonucunda ilacin koruyucu etkinliginde azalma olmadigini bildiren çalismalar da mevcuttur.[95] Meta-analiz sonuçlari lityum korumasi sonlandirildiktan sonra ilk 5 ayda hastalarin %50'sinde, 2 yilin sonunda %80'inde yineleme oldugunu göstermistir.[96] Bu nedenle koruma amaçli lityum tedavininin ne kadar sürmesi gerektigiyle ilgili de görüsbirligi yoktur. Bu süreç hastaligin gidis özellikleri, zamanla ortaya çikan yan etkiler ve diger tibbi sorunlar göz önünde bulundurularak karar verilmesi gereken bir süreçtir.

Lityumun koruyucu etkisinin doz bagimli olup olmadigi da ciddi tartisma konularindan biridir. Gelenberg ve arkadaslari lityum korumasindaki hastalari lityum serum düzeylerinin standard aralik (0.8-1.0 mmol/L) ve düsük aralik (0.4-0.6 mmol/L) olarak hedeflendigi 2 gruba ayirmislar.[97] Düsük serum lityum grubunun yüksek gruba göre 2.6 kat daha fazla yineleme riskinin oldugunu saptamislar. Lityumun koruyucu etkisinin çalismaya girmeden önce 2 ya da daha az atak yasamis olan hastalarda daha belirgin oldugunu gözlemislerdir. Ayni çalismada saptanan diger önemli bir ayrinti da yüksek serum lityum düzeyinin yüksek yan etki ve düsük hasta uyumuyla iliski olmasidir.

Lityumun etkinliginin yetersiz oldugu ile ilgili tartismalar kombinasyon tedavilerini gündeme getirmistir. Ancak kombinasyon tedavilerinin ve lityumun etkililik açisindan karsilastirildigi çalisma sayisi son derece azdir. Solomon ve arkadaslari 12 hastada 1 yil boyunca lityum monoterapisinin etkililigi ile lityum ve divalproeks kombinasyonunu karsilastirmislardir.[98] Küçük bir örneklemle yapilan bu çalismada kombinasyon grubunda daha fazla yan etki bildirilmesine ragmen anlamli derecede daha az sayida alevlenme oldugu gözlenmistir.

Literatürde bipolar bozukluk türünün ve cinsiyetin lityum tedavisine verilen yanitla iliskisini arastiran çalismalar da yapilmistir. Bipolar bozukluk II'un kadinlarda daha çok görülmesi ve kadinlarin tedaviye uyumunun daha fazla olmasi lityuma daha iyi yanit verdiklerini kanisini uyandirmaktadir. Yapilan arastirmalar bipolar bozukluk II hastalarin lityum korumasina bipolar bozukluk I hastalara benzer ve bir miktar daha iyi yanit verdigi ve bu durumun cinsiyetten bagimsiz oldugu göstermistir.[99] Viguera ve arkadaslari cinsiyetin lityum yanitini nasil etkiledigi sorusuna yanit aramis ve yeterli dozda kullanildiginda lityumun kadin ve erkeklerde koruyucu tedavide etkili bir ilaç oldugu sonucuna ulasmistir. Bipolar bozukluk II belirtilerinin daha silik olmasi taninin daha çok atlanmasina ve kadinlarda koruyucu tedaviye daha geç baslanmasina yol açmaktadir.[100]

Lityuma yaniti olumsuz etkiledigi düsünülen psikotik özelliklerin baskin olmasi, karma durumlar, hizli döngülülük, depresyon-mani-ötimi döngüsüyle ilgili veriler net degildir. Lityum klasik seyirli, duygudurumla uygunsuz psikotik belirtilerin ve ek tanilarin eslik etmedigi bipolar bozukluk hastalarinda ilk tercihtir ve bipolar bozukluk tedavisinde "altin standard" olmaya devam etmektedir.[101]

Valproat

Valproat yag asidi ve karboksilik asitten olusan bir antiepileptiktir. Amid ve ester türevleri de asil molekül gibi antiepileptik aktiviteye sahiptir. Primer amidine "valpromid" denir ve valproik asitten iki kat daha potenttir. Valproat preparat olarak sodyum tuzu ya da asit olarak bulunur. Divalproeks, valproik asitle ve sodyum valproatin belli oranda karisimindan olusmustur.[102]

Valproat gastrointestinal sistemden hizla emilir. Iki saat içinde plazmada en yüksek düzeye ulasir. Divalproeks sodyum ise barsaktan daha yavas emilir ve ancak 3-8 saatte plazmada zirve seviyesine ulasir. %90 oraninda proteinlere baglanir. 14 günde kararli-durum düzeye ulasir. Ilacin serbest kismi kan-beyin bariyerini asarak beyin omurilik sivisina (BOS) geçer. Yari ömrü yaklasik 10-16 saattir. Karaciger mikrozomal enzim sisteminin oksidasyonuyla yikilir ve atilir.

Valproatin antiepileptik ve duygu durum düzenleyici etkilerinin düzenegi kesin olarak bilinmemektedir. Beyinde inhibitör bir nörotransmitter olan GABA (Gama aminobutirik Asit)'nin etkinligini artirir. Limbik kindlingi önleyerek manik belirtileri ve epileptik nöbetleri engeller. Hayvan deneylerinde GABA düzeyinde azalmaya paralel olarak saldirganlik ve irritabilitenin arttigi gösterilmistir.[102] Bulanti, kusma, hazimsizlik, diyare, ataksi, tremor, sedasyon, ensefalopati, letarji, saç dökülmesi, agranülositoz, hemoraji, ödem, asit ve polikistik over sendromu sikça görülen yan etkilerindendir.

Valproat, plasebo kontrollü randomize 2 çalismada monoterapi olarak üstün etkililigine dayanilarak akut bipolar maninin tedavisi için Amerikan Gida ve Ilaç idaresinin (Food Drug Association-FDA) onayini lityumdan sonra alan ikinci ilaçtir.[103,104] Valproat bipolar bozukluk'ta manik atak sikligini azaltir. Etkili kan düzeyi saglandiktan birkaç gün sonra antimanik etki ortaya çikmaya baslar.[103] Özellikle hizli döngülü bipolar bozukluk, karma mani, geç baslangiçli mani ve organik hastaliklarin eslik ettigi manilerde ortalama %60 oraninda etkilidir.[105] Bipolar bozukluk depresif ataklardaki etkisi manik ataklardaki kadar yeterli degildir.[106] Ancak bipolar bozukluk I'in depresyon ataginda kullanildiginda depresyon ve anksiyete belirtilerini azalttigi ile ilgili randomize plasebo kontrollü çalismalar mevcuttur. [107,108]

Koruyucu Tedavide Valproat

Tedaviye direnç, ilaç yan etkileri, ilaç-ilaç etkilesimleri ve daha birçok nedenden dolayi lityumun kullanilamadigi durumlarin söz konusu olmasi, zamanla klinisyenleri lityum disinda bir seçenegin olup olmadigini arastirmaya itmistir. Lityumun koruyucu etkinligiyle ilgili sorgulamalarin da artmasindan sonra, valproatin asitin lityuma alternatif bir seçenek olup olamayacagi tartisilmistir. Valproat 1966 yilindan beri bipolar bozukluk tedavisinde sinirli olarak kullanilmaktadir.

Koruyucu etkinlikle ilgili yapilan çalismalarda çok farkli sonuçlar elde edilmistir. Bu çalismalarin çogunda lityumla karsilastirilmistir. Literatürde valproatla ilgili iki adet randomize, çift kör plasebo kontrollü çalisma mevcuttur. Bu çalismalardan biri olumsuz sonuçlariyla dikkat çekicidir. Bowden ve arkadaslarinin yaptigi 12 aylik takibin degerlendirildigi çift kör randomize plasebo kontrollü çalismada valproatin birincil koruyucu etkinliginin (herhangi bir atagi önleyici etkisinin) plasebodan ve lityumdan farksiz oldugu bildirilmistir.[109] Ayrica valproatin, herhangi bir duygudurum atagi ve depresyonun tedavisinde plasebodan üstün oldugu gösterilmistir. Yine ayni çalismada yan etkiler nedeniyle hastalarin valproik asiti birakma oranlari (%22) lityumdan (%35) daha düsük olarak saptanmistir. Ancak karma atak geçiren hastalar hem valproati hem de lityumu plaseboya göre daha fazla birakmaktaydi. Özellikle bu çalismaya dayandirilan valproat sürdürüm tedavisi üzerine çalismalarini degerlendiren Cochrane gözden geçirmesinde "plasebo ve liyuma kiyasla valproatin bipolar bozukluk sürdürüm tedavisinde etkililigi ve kabul edilebilirligi herhangi bir güven derecesinde degildir" sonucuna varilmistir.[110]

Bir randomize açik çalismada hastalar 18 ay boyunca izlenmis ve valpromid kullanan hastalarin lityum kullanan hastalara göre %20 oraninda daha az atak geçirdikleri gösterilmis.[111] Calabrase ve arkadaslarinin yaptigi plasebo kolu olmayan randomize bir çalismada valproatin koruyucu olarak etkinliginin lityumla esit oldugu gösterilmistir.[112] Ayni ekip valproatin tek ya da lityumla kombine edildiginde hizli döngülü olgularda da etkin oldugunu bildirmistir.[113] Lityum+Valproat kombinasyonu ile dengede olan hastalarda tek basina lityum ya da valproatin etkinligi birbirinden farksizdir.[114] Bir çalismada koruyucu tedavi sirasinda antipsikotik ilaçlara Valproat eklemenin klinik seyiri olumlu etkiledigi bildirilmistir (%70'e karsilik %46).[115] Baska bir çalismada valproatin antidepresan ilaçlara eklendiginde lityum veya plasebodan üstün oldugu gösterilmistir.[116] Yan etki profili digerlerinden daha iyi oldugu için çocuk, ergen ve yaslilarda rahatlikla kullanilabilecegi bildirilmektedir.[105]

Tüm bu bulgular valproik asitin koruyucu etkisinin lityumla karsilastirilabilecek ölçüde iyi oldugunu göstermektedir. Bu nedenle hemen tüm tedavi kilavuzlarinda lityuma alternatif ilk seçenek olarak yer almaktadir.

Karbamazepin

Ilk kez 1957 yilinda sentezlenmis, 1960'li yillarda temporal lob epilepsisinde 1980'lerden sonra bipolar bozukluk'ta yaygin sekilde kullanilmaya baslanmistir. Imipramine benzer bir moleküler yapiya sahiptir.[117]

Karbamazepin barsaklarindan yavas emilir, 2-8 saat içinde plazmada en yüksek düzeye çikar. Sitokrom P450 sistemi tarafindan metabolitlerine dönüsür ve antikonvülzan etkisi ortaya çikar. %70-80 oraninda plazma proteinlerine baglanir. Ilacin serbest kismi kan-beyin bariyerini asarak BOS'a geçer. Yari ömrü yaklasik 18-54 saattir. Karacigerde P450 sistemi ile metabolize olur.10,11-epoksid metaboliti ana molekül kadar nörotoksiktir, glukoronidlere dönüstürülür ve idrarla atilir. Karbamazepin de konjugasyon ve hidroksilasyon ile inaktive olur. Çogunlugu böbrekten idrar yolu ile, %1'i safra ile atilir. Karbamazepinin baslica yan etkileri; bulanti, kusma, mide rahatsizliklari, kabizlik, ishal ve istahsizlik bas dönmesi, ataksi, sedasyon, aplastik anemi, agranülositoz, hepatit, eksfoliyatif dermatit, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizdir.[117]

Karbamazepinin etkinligi tedaviye baslandiktan 2-3 hafta sonra baslar ve %50-70 oraninda etkindir. Lityuma cevap vermeyen, hizli döngülü, disforik manili hastalarda ve ailesinde duygu durum bozuklugu öyküsü olmayanlarda da kullanilir. Karbamazepinle yapilmis ilk çalismalardan birinde karbamazepin kullanan bipolar bozukluk hastalarina plasebo verildiginde yinelemelerin ortaya çiktigi, 600-1600 mg/gün dozunda uygulanip kan düzeyi terapötik araliga ulastiginda da klinik düzelme oldugu gözlenmistir.[117]

Koruyucu Tedavide Karbamazepin

Karbamazepinle koruyucu tedavideki etkinligi tam olarak anlasilamamistir. [117] Karbamazepinin koruyucu tedavideki etkinligiyle ilgili yapilmis sadece bir adet randomize plasebo kontrollü çalisma vardir. Okuma ve arkadaslari [119], 22 hastayi inceledikleri çalismada, karbamazepin alan hastalarin %60'inin, plasebo alanlarin %22,2'sinin tedaviye iyi yanit verdigini saptamistir. Yapilan randomize açik çalismalarda ise klasik mani tedavide lityumun karbamazepinden hafifçe ancak belirgin olmayan bir derecede üstün oldugu gösterilmistir. [120-122] Greil ve ark.'nin [123] yaptigi bir çalismada lityuma yanit vermeyen, duygudurumu hastalikla uyumsuz, karma, estanili bazi hastalarin ve bipolar bozukluk II tanili hastalarin karbamazepine oldukça iyi yanitlar verdigi de gösterilmistir. Karbamazepin lityumla karsilastirildiginda bipolar spektrum bozukluklarinin uzun dönem tedavisinde etkinligi lityumdan üstünken klasik bipolar bozukluk'un uzun dönem tedavisinde etkinligi lityumdan daha azdir. Çapraz çalismalar da karbamazepinin koruyucu tedavide lityumdan daha az etkili oldugunu göstermistir. [118, 124] Manik atakta kalinan sürenin orani karbamazepin kullananlarda %25'ten %19'a, lityum kullananlarda %9'a düsmüstür. Depresif atakta geçen sürenin orani ise degismemistir.(tedavi öncesi:%32, karbamazepin kullananlarda:%26, lityum kullananlarda %31) [118]

Lamotrijin

1994 yilindan beri antiepileptik olarak kullanilan bir feniltrazin türevidir. Ilaç barsaklardan hizli emilir, oral yolla alindiktan 2-4 saat sonra kanda en yüksek düzeye ulasir. Plazma proteinlerine %55 oraninda baglanir. Glukronik konjugasyon yolu ile metabolize olur. Böbrek ve karaciger yetmezliginde klerensi azalir. Yari ömrü ortalama 13 saattir, böbrek yoluyla atilir. Diger ilaçlarin yari ömrünü etkilemez. Valproik asitle kullanildiginda yari ömrü uzar, karbamazepinle kullanildiginda yari ömrü kisalir. Yan etkileri arasinda bas dönmesi, bulanti, kusma, ataksi, somnolans, bas agrisi, çift görme, bulanik görme, ras, Stevens-Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekrolizis yer alir.[125]

Lamotrijin bipolar bozukluk hastalarinin manik, depresif ve koruma dönemlerinde kullanilabilir.[125,126] Hastaligin özellikle depresif ataklarinin yineleme fazla olmasi ve lamotrijinin öncelikle depresif atak profilaksisinde öne çikmasi 2003 yilinda bipolar bozukluk tedavisinde FDA onayi almasina yol açmistir.

Koruyucu Tedavide Lamotrijin

Lamotrijinin, bipolar depresyonu etkin bir sekilde önledigini gösteren üç ana çalisma mevcuttur. Bu çalismalarin birinde manik atak yasayan veya son atagi mani olanlar digerinde ise depresif atak yasayan veya son atagi depresyon olan hastalar çalismaya dahil edilmistir.[125,127] Her iki çalismada lamotijin yeni bir depresif ataga kadar geçen süreyi uzatmistir. Ilk plasebo kontrollü çalismada 50-400 mg/gün dozunda kullanilan lamotrijinin daha önce bir manik ya da hipomanik dönem yasamis hastalarda yeni bir atak gelismesini önleme gücü lityuma esit, plasebodan üstündür. Plasebo ile karsilastirildiginda lamotrijin, depresif atagin ortaya çikis süresini uzatmada üstün; lityum ise manik, hipomanik ya da karma atagin ortaya çikis süresini uzatmada üstündür.[127]

Calabrase ve arkadaslarinin yaptigi çalismalar bipolar hastalarda lamotrijin kullaniminin daha çok depresyondan, lityum kullaniminin ise daha çok maniden korudugunu göstermistir.[128,129] Yirmialti haftalik çift kör plasebo kontrollü bir çalismada hizli döngülü bipolar bozuklukta lamotrijinin plaseboya göre etkinlik yönünden bir üstünlügünün olmadigi, ancak bipolar bozukluk II hastalarda bipolar bozukluk I'lere göre lamotrijin kullanim süresinin daha uzun oldugu gösterilmistir. Bipolar bozukluk II tanisi almis hastalar daha hafif manik belirtiler yasamaktadirlar. Dolayisiyla daha çok depresif atak geçiren bipolar bozukluk II hastalarin daha uzun süre lamotrijin kullanimi, lamotrijinin depresyonu önleyici etkisini destekleyen bir gösterge olarak yorumlanmistir.[130] Bu özelligi nedeniyle lamotrijin siklikla kaymalari tetiklemez, siklastirmaz ya da hastaligin seyrini bozmaz.[131,132] Tüm bipolar kontrol çalismalarinda önemli bir yan etki olarak degerlendirilen manik kaymayi tetikleme orani lamotrijin için %5, lityum için %3 ve plasebo için %4 olarak bildirilmistir.[133]

Koruyucu Tedavide Antipsikotik Ilaçlar

Olanzapin

Thienobenzodiazepin türevidir. Oral alimdan 5-8 saat sonra kanda en yüksek düzeye ulasir. Karacigerden ilk geçisi sirasinda %40 oraninda metabolize olur, %93 oraninda plazma proteinlerine baglanir. Karacigerde CYP1A2 ve CYP2D6 enzimleri ile metabolize olur. 10 N-Glukoronid metaboliti kan-beyin bariyerini geçemez. Kararli durum düzeyine 5-7 günde ulasilir.

Beyinde striatal bölgeden çok mezolimbik bölgeye etkilidir. Serotonin reseptörlerini (5HT-2A, 5HT-2C, 5HT-3, 5HT-6) güçlü oranda bloke eder. Daha düsük oranda dopamin 1 ve dopamin 2 reseptörlerinde blokaj yapar. Ayrica adrenerjik alfa-1, histamin-1 ve muskarinik reseptörleri de bloke eder. Yari ömrü erkekte 27-29 saat, kadinda 39 saattir. Plazma kararli konsantrasyonuna 5-7 günde ulasilir. Intramüsküler formu ise hizla emilir, 15-45 dakika içinde kanda en yüksek düzeye ulasir.[134] Böbrek ve karaciger yetmezligi durumlarinda klerensi degismez. Sigara kullananlarda klerensi %40 artar. Yan etkileri; sedasyon, uykuya egilim, kilo artisi, tip II diyabete egilim, antikolinerjik yan etkiler, hipotansiyon ve hiperprolaktinemidir.

Atipik antipsikotikler arasinda bipolar bozukluktaki etkinligi en çok arastirilmis olan ilaçtir. Tohen ve arkadaslarinin yaptigi bir çalismada psikotik özellikleri olan ve olmayan manik hastalarda etkin oldugu gösterilmistir. [135] 5-20 mg/gün dozunda kullanildiginda, bu hastalarin %61'i tam düzelme göstermistir.

Koruyucu Tedavide Olanzapin

Bipolar bozuklukta uzun dönemdeki koruyucu etkinligiyle ilgili yapilmis randomize plasebo kontrollü bir çalismada; 48 hafta sonra olanzapin kullanan grupta depresme orani (%46.7) plasebo grubundan (%80.1) anlamli derecede düsük bulunmustur. Manik, karma ve depresif ataklari önlemede de plasebodan üstün bulunmustur.[136]

Olanzapinin diger duygudurum düzenleyicilerle etkinliginin karsilastirildigi çalismalar da mevcuttur. Manik ve karma ataklarin önlenmesinde lityumdan üstün, depresif ataklarin tedavisinde lityuma esit bulunmustur.[137] Yapilan bir post-hoc analizde bipolar bozuklugun erken dönemlerinden itibaren olanzapin kullaniminin koruyucu tedavi olarak lityum kullanimindan daha yararli oldugu gösterilmistir.[138]

Valproik asitle karsilastirildiginda manik ataklari önlemede valproik asitle benzerlik gösterdigi saptanmistir.[139] Lityuma ya da valproata olanzapin eklenmesi seyri olumlu etkiler ve özkiyim riskini azaltir.[140-142] Özellikle son dönem yapilan çalismalarda daha çok manik ataklarin baskin oldugu hastalarda daha yararli oldugu bildirilmektedir.[143,144]

Aripiprazol

Aripirazolün akut manide etkinligiyle ilgili alti randomize plasebo kontrollü çalisma vardir. Bunlardan ikisi 15-30 mg aripiprazolün manik ve karma ataklarin tedavisinde plasebodan %10-20 oraninda daha üstündür.[145, 146] Meta-analitik çalismalar da aripiprazolün akut manide etkin oldugunu desteklemistir.[147] Keck ve arkadaslarinin,[148,149] yaptigi diger çalismalarda manik depresmeleri önleyici etkisinin oldugu ancak depresif ataklarin depresmesini önlemede plasebodan farksiz oldugu gösterilmistir.

Ketiyapin

Ketiyapinin 800 mg/gün'e kadar olan dozlarinin akut mani tedavisinde plasebodan üstün oldugu gösterilmistir. Bir çalismada, 21 gün sonunda ilaç yanitlari degerlendirildiginde ketiyapin için %53.3, plasebo için %27.4 olarak saptanmistir.[150] Birincil etkinlik ölçütü olarak kullanilan Young Mani Degerlendirme Ölçegi puanlari incelendiginde ise lityumun ketiyapinden üstün oldugu saptanmistir.[150] Literatürde Ketiyapinin tek basina koruyucu etkinligiyle ilgili henüz yayinlanmis plasebo kontrollü bir çalisma bulunmamaktadir. Ancak lityum ve valproik asite eklendiginde olumlu etkisi oldugunu bildiren iki çalisma mevcuttur. Koruyucu tedavi sirasinda ketiyapinin bir duygudurum düzenleyiciye eklenmesinin, indeks atak ne olursa olsun manik ve depresif atak yinelemesini önlemede plasebodan üstün oldugu gösterilmistir.[151,152]

Diger Antipsikotikler

Diger antipsikotiklerin koruycu tedavide tek basina etkin oldugunu gösteren çalisma yoktur. Ancak duygudurum düzenleyicilerle kombine kullanimlari ve bu alanda yapilmis bazi çalismalar söz konusudur.[153]

Sonuç

Genelde ikinci atak sonrasinda koruyucu tedavi önerilse de, pek çok hasta erken dönem baslanan koruyucu tedaviden çok yarar görmektedir. Koruyucu tedaviye olabildigince erken ve etkin baslanmasi son derece önemlidir. Ilaç seçimi; hastaligin uzun dönem seyri, baskin atak türü, atak özellikleri, yan etkiler ve hastalikla ilgili daha pek çok faktör göz önünde bulundurularak hasta bazinda yapilmalidir. Gün geçtikçe siklikla kullanilan duygudurum düzenleyicilerin etkinlikleri daha çok sorgulanmakta ve bu alanda yeni kullanima giren ilaçlara karsi ilgi artmaktadir. Ancak yillardir kullandigimiz ve çok yakindan tanidigimiz lityumla ilgili bile her geçen gün yeni seyler ögrendigimiz düsünülürse, yeni ilaçlarin özellikle antipsikotiklerin bipolar bozuklugun koruyucu tedavisindeki etkinligiyle ilgili görüs bildirmek için daha çok sayida çalismaya ve tecrübeye gereksinimimiz oldugu açiktir.

Sidebar

Tablo.1. Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedaviye Alma Ölçüt Önerileri

1. Montgomery, Cassano [18]

Bipolar bozukluk I hastalar için:

* Ara dönemler göz önüne alinmaksizin 3 mani ya da depresyon ataginin bulunmasi

* Bes yil içinde 2 mani ya da depresyon atagi

* Ailede bipolar bozukluk I ya da ciddi hastalik öyküsünün olmasi ve 2 atagin bulunmasi

Bipolar bozukluk II hastalari için:

* Ara dönemler göz önüne alinmaksizin 3 hipomanik ya da depresif atagin bulunmasi

* Bes yil içinde 2 hipomani ya da depresyon atagi

2. Ulusal Ruh Sagligi Enstitüsü (National Instute of Mental Health; NIMH) uzlasma konferansi [19]

1. Üç ya da daha fazla mani-depresyon-ötimi dönemlerinin birbirini izledigi bipolar hastalar

2. Iki kez mani-depresyon-ötimi dönemi ve

3. Asagidakilerden birisinin bulunmasi

a. Bir ya da daha fazla birinci derece akrabada bipolar bozukluk öyküsü olanlar

b. Sürdürüm tedavininin kesilmesinin ardindan bir yil içinde atak yinelemesi olanlar

c. Aile öyküsünde yineleyen mani-depresyon-ötimisi olanlar

d. hastaligi 20 yasindan önce baslayanlar

e. Son 3 yil içinde ani baslayan, agir ve yasami tehdit eden depresyon ve mani ataklari olanlar

3. Dünya Saglik Örgütü (World Health Organization) [20]

* Ikinci ataktan sonra

4. Goodwin ve Jamison [21]

* ilk atagi mani olanlar,

* erkekler,

* ani baslangiçli ataklari olanlar,

* otuz yas üzerinde baslayanlar,

* siddetli ve psikotik özellikli ataklari olanlar,

* özkiyim riski olanlar,

* dis etkenlerden bagimsiz atak geçirenler,

* aile destegi yetersiz olanlar,

* ergenlikte baslangiç,

* genetik yüklülük varsa

5. Amerikan Psikiyatri Birligi'nin Uygulama Kilavuzu [22]

* Ilk manik atak sonrasi

6. Türk Psikiyatri Dernegi'nin Iki Uçlu Duygudurum Bozukluklari Tedavi Kilavuzu [23]

* Atak siddetinin agir ya da psikotik olmasi

* Atak sirasinda hastanin sergilemis oldugu davranislarin, yasamsal ya da psikososyal alanlarda agir sonuçlar yaratabilecek potansiyelde olmasi

* Hastanin sosyal açidan kritik bir yasam döneminde bulunuyor olmasi (örn.okul ya da is yasamindaki kosullarin, bir yineleme durumunda onarilamaz kayiplar riskini içermesi)

* Ailede bipolar bozuklugu öyküsü bulunmasi

* Ilk dönemden sonra yasam kalitesi bozulmus ya da hastalik öncesi döneme geri dönmemis olmasi

* Hastanin kendisinin korumayi talep ediyor olmasi ilk ataktan sonra koruyucu tedavi baslanmasinda önemli faktörlerdir.

7. Ingiliz Psikofarmakoloji Birligi (British Association of Psychopharmacology) Bipolar Bozukluk Tedavi Kilavuzu [24]

* Ilk manik atak sonrasi

8. Kanada Duygudurum Bozukluklari ve Anksiyete Bozukluklari Tedavi Kilavuzu (CANMAT) [25]

* Ilk manik atak sonrasi

9. Ingiliz Ulusal Saglik ve Klinik Uygulama Enstitüsü (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) [26]

* Ciddi sonuçlar doguran bir manik atak sonrasi

* Iki ya da daha fazla atak geçirmis Bipolar bozukluk I hastalari

* Sik atak geçiren ya da özkiyim riski olan Bipolar bozukluk II hastalari

Tablo.2. Tedavi Yanitinin Degerlendirilmesinin Avantajlari [32]

Ölçmenin avantajlari

* Verilerin kesitsel ve boylamsal tam olarak elde etme

* Klinisyenin sistematik olmasini kolaylastirma ve ihmalden kaynaklanan hatalari engelleme

* Bellege bagliligi azaltma

* Klinisyenin otoritesi ile hastanin otonomisini kaynastirma

* Tekrarlanan olaylarda hastayla hekimin ortak karar vermesini artirma

* Hastayi tüm belirtilerin dagilimi konusunda bilgilendirme

References

Kaynaklar

1. Angst J, Sellaro R.. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000; 48:445-457.

2. KesslerRC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R Psychiatric disorders in the United States. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:8-19.

3. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord 1998; 50:143-151.

4. Szadoczky E, Papp Z, Vitrai J, Rihmer Z, Furedi J. The prevalence of major depressive and bipolar disorders in Hungary J Affect Disord 1998; 50:153-162.

5. Akiskal HS, Bourgeois ML, Angst J , Post R, Möller H, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalance of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders. J Affect Disord 2000; 59:5-30.

6. Bebbington P, Ramana R. The epidemiology of bipolar disorder. Soc Psychiatry Psychiatr Epid 1995; 30:279-292.

7. Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C. The epidemiology of DSM III-R Bipolar I disorder in a general population survey. Psychol Med 1997; 27:1079-1089.

8. Akiskal HS. Classification, diagnosis and boundaries of bipolar disorders: A review. In Bipolar Disorders. WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry (Eds M Maj, HS Akiskal, JJ López-Ibor, N Sartorius): 1-50. Chichester, Wiley, 2002.

9. Luborsky L. Clinicians' judgements mental health. Arch Gen Psychiatry 1962; 7:407- 417.

10. Begeley CE, Annegers JF, Swann AC, Lewis C, Coan S, Schnapp WB et al. The lifetime cost of bipolar disorder in the United States: an estimate based on incidence and course of illness. Pharmacoeconomics 2001; 19:483-495.

11. Simpson SG, Jamison KR. The risk of suicide in patients with bipolar disorders. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 2):53-56.

12. Brady KT, Sone SC. The relationship between substance abuse and mood disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56(suppl 3):19-24.

13. Coppen A, Noguera R, Bailey J, Burns BH, Swani MS, Hare EH et al. Prophylactic lithium in affective disorders: Controlled trial. Lancet 1972; 2:275-279.

14. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MNE. Prophylactic lithium in recurrent disorders. Lancet 1972; 1:1044-1046.

15. Angst J. Comorbidity of mood disorders: A longitudinal prospective study. Br J Psychiatry 1996; 30:31-71.

16. Simon GE, Unutzer J. Health care utilization and costs among patients treated for bipolar disorder in an insured population. Psychiatr Serv 1999; 50:1303-1308.

17. Wyatt RJ, Henter I. An economic evaluation of manic-depressive illness: 1991. Soc Psychiatry Epidemiol 1995; 30:213-219.

18. Montgomery SA, Cassano G. Management of Bipolar Disorder. Londra, Martin Dunitz Ltd, 1996.

19. Consensus Development Panel: NIMH/NIH Consensus Development Conference Statement. Mood Disorders: Pharmacologic prevention of recurrence. Am J Psychiatry 1985; 142:469-476.

20. WHO Mental Health Colloborating Centres. Pharmacotherapy of depressive disorders: A consensus statement. J Affect Disord 1989; 17:197-198.

21. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness. New York, Oxford University, 1990.

22. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002; 159:1-50.

23. Vahip S, Yazici O, Oral T. Iki Uçlu Duygudurum Bozukluklari Tedavi Kilavuzu, 1.baski. Istanbul, Türkiye Psikiyatri Dernegi, 2003.

24. Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17:149-173.

25. Yatham LN, Kennedy SH, O'Donovan C, Parikh S, MacQueen G, McIntyre R et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder:consensus and controversies. Bipolar Disorders 2005; 7(suppl 3):5-69.

26. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents in primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 38. London, British Psychological Study and Gaskell, 2006.

27. Goodnick PJ. Predictors of Treatment Response in Mood Disorders. Washington DC, American Psychiatric Press, 1996.

28. Colom F, Vieta E, Martínez-Arán A, Reinares M, Benabarre A, Gastó C. Clinical factors associated with treatment noncompliance in euthymic bipolar patients. J Clin Psychiatry 2000; 61:549-555.

29. Schumann C, Lenz G, Berghöfer A, Müller-Oerlinghausen B. Non-adherence with long-term prophylaxis: a 6-year naturalistic follow-up study of affectively ill patients. Psychiatry Res 1999; 89:247-257.

30. Prien RF, Potter WZ. NIMH workshop report on treatment of bipolar disorder. Psychopharmacology Bull 1990; 26:409-427.

31. Rybakowski JK, Chlopocka-Wozniak M, Suwalska A.The prophylactic effect of longterm lithium administration in bipolar patients entering treatment in the 1970s and 1980s. Bipolar Disord 2001; 3:63-67.

32. Nierenberg AA, Ostacher MJ, Borrelli DJ, Iosifescu DV, Perlis RH, Desrosiers A et al. The integration of measurement and management for the treatment of bipolar disorder: A STEP-BD model of collaborative care in psychiatry. J Clin Psychiatry 2006; 67(suppl 11):3-7.

33. Vahip S. Koruyucu tedavide yanitin belirlenebilirligi üzerine. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji (3P) Dergisi 2000; 8(ek 2):19-22.

34. Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Waasef A, Petty F et al. A randomized, placebo-contolled 12- month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintanence Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481-489.

35. Ghaemi SN, Boiman EE, Goodwin FK. Kindling and second messengers:an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder. Biol Psychiatry 1999; 45:137- 144.

36. Solomon DA, Keitner GI, Miller IW, Shea MT, Keller MB. Course of illness and maintenance treatments for patient with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56:5-13.

37. Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Floris G. Latency and episodes before treatment: response to lithium maintenance in bipolar I and II disorders. Bipolar Disord 1999; 2:91-97.

38. Viguera AC, Baldessarini RJ, Tondo L. Response to lithium treatment in bipolar disorders:comparison of women and men. Bipolar Disord 2001; 3:245-252.

39. Grof P, Duffy A, Cavazzoni P, Grof E, Garnham J, MacDougall M et al. Is response to prophylactic lithium a familial trait? J Clin Psychiatry 2002; 63:942-947.

40. Sachs GS. Treatment-resistant bipolar depression. Psychiatr Clin North Am 1996; 19:215-236.

41. Goodwin GM, Young AH. The British Association for Psychopharmacology guidelines for treatment of bipolar disorder: a summary. J Psychopharmacol 2003; 17(suppl 4):3-6.

42. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solomon DA et al. The longterm natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:530-537.

43. Schou M. Lithium treatment at 52. J Affect Disord 2001; 67:21-32.

44. Jefferson JM, Greist JH. Lithium. In Comprehensive Textbook of Psychiatry (Eds BJ Sadock, V Sadock ): 2377-2390. Baltimore, USA, Lippincott William Wilkins, 2000.

45. Rapoport SI, Basselin M, Kim HW, Rao JS. Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers. Brain Res Rev 2009; 61:185-209.

46. Schou M. Fourty years of lithium treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:9-13.

47. Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. Long term outcome of lithium prophylaxis in bipolar disorder: A 5 year prospective study of 402 patients at a lithium clinic. Am J Psychiatry 1998; 155:30-35.

48. Baastrup PC. The use of lithium in manic-depressive psychoses. Compr Psychiatry 1964; 5:396-408.

49. Schou M, Baastrup PC. Lithium treatment of manic depressive disorder. Dosage and control. JAMA 1967; 201:696-698.

50. Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, Thomsen K, Amdisen A. Prophylactic lithium: Double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent depressive disorders. Lancet 1970; 2(7668):326-330.

51. Melia PI. Prophylactic lithium: A double blind trial in recurrent affective disorders. Br J Psychiatry 1970; 116:621-624.

52. Coppen A, Noguera R, Bailey J, Burns BH, Swani MS, Hare EH et al. Prophylactic lithium in affective disorders: Controlled trial. Lancet 1971; 2(7719):275-279.

53. Prien RF, Caffey EM, Klett CJ. Prophylactic efficacy of lithium carbonate in manic depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 28:337-341.

54. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082-1088.

55. Keck PE Jr, Welge JA, Strakowski SM, Arnold LM, McElroy SL. Placebo effect in randomized controlled maintenance studies of patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000; 47:756-761.

56. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:1065- 1069.

57. Markar HR, Mander AJ. Efficacy of lithium prophylaxis in clinical practice. Br J Psychiatry 1989; 155:993-1000.

58. Maj M, Pirozzi R, Magliano L. Late non-response to lithium prophylaxis in bipolar patients: Prevalence and predictors. J Affect Disord 1996; 39:39-42.

59. Maj M. The effect of lithium in bipolar disorder: a review of recent research evidence. Bipolar Disord 2003; 5:180-188.

60. Harrow M, Goldberg JF, Grossman LS, Meltzer HY. Outcome in manic disorders: A naturalistic follow up study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:665-671.

61. Coryell W, Winokur G, Solomon D, Shea T, Leon A, Keller M. Lithium and recurrence in a long term follow up bipolar affective disorder. Psychol Med 1997; 27:281-289.

62. Smith LA, Cornelius V, Warnock A, Bell A, Young AH. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of bipolar disorder: A systematic review of randomized controlled trials. Bipolar Disord 2007; 9;394-412.

63. Sachs GS, Thase ME. Bipolar disorder therapeutics: Maintenance treatment. Biol Psychiatry 2000; 48:573-581.

64. Dunner DL, Fleiss JL, Fieve RR. The course of development of mania in patients with current depression. Am J Psychiatry 1976; 133:905-908.

65. Glen AI, Johnson AL, Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: A randomized, double blind controlled trial. Psychol Med 1984; 14:37-50.

66. Prien RF. NIMH report. Five center study clarifies use of lithium imipramine for reccurent affective disorders. Hosp Community Psychiatry 1984; 35:1097-1098.

67. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB, Voss CB et al. Drug therapy in the prevention of reccurences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1096- 1104.

68. Bowden CL, Calabrase JR, Sachs G, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:392-400.

69. Calabrase JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:1013- 1024.

70. Calabrase JR, Goldberg JF, Ketter TA, Suppes T, Frye M, White R et al..Reccurence in bipolar I disorder: A post hoc analysis excluding relapses in two double-blind maintenance studies. Biol Psychiatry 2006; 59:1061-1064.

71. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrase JR, Grunze H, Kasper S, White R et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-months trials lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:432-441.

72. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo-controlled comparison. . Arch Gen Psychiatry 1982; 39:1065- 1069.

73. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3:CD003013.

74. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161:217-222.

75. Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F et al. Divalproeks maintenance study group:A randomized plasebo controlled 12 month trial of Divalproeks and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder.Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481-489.

76. Calabrase JR, Bowden CL, DeVeaugh-Geiss J, Earl NL, Gyulai L, Sachs GS et al. Lamotrigine demonstrates long-term mood stabilization in manic patients in 2001. Psychiatric Association Annual Meeting. Washington DC, American Psychiatric Association, 2001; p110.

77. Frye MA, Yatham LN, Calabrase JR, Bowden CL, Ketter TA, Suppes T et al. Incidence and time course of subsyndromal symptoms in patients with bipolar I disorder: An evaluation of 2 placebo-controlled maintenance trials. J Clin Psychiatry 2006; 67:1721-1728.

78. Fieve RR, Kumbaraci T, Dunner DL. Lithium prophylaxis of depression in bipolar I, bipolar II and unipolar patients. Am J Psychiatry 1976; 133:925-929.

79. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MN. Prophylactic lithium in recurrent affective disorders. Lancet 1972; 1:1044-1046.

80. Klein HE, Broucek B, Greil W. Lithium withdrawal triggers psychotic states. BrJ Psychiatry 1981; 139:255-256.

81. Prien RF, Klett CJ, Caffey EM Jr. Lithium carbonate and imipramine in prevention of affective episodes: A comparison in recurrent affective illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 29:420-425.

82. Margo A, McMahon P. Lithium withdrawal triggers psychosis. Br J Psychiatry 1982; 141:407-410.

83. Persson G. Lithium prophylaxis in affective disorders. Acta Psychiatr Scand 1972; 48:462-479.

84. Mander AJ, Loudon JB. Rapid reccurence of mania following abrupt discontinuation of lithium. Lancet 1988; 2(8601):15-17.

85. Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, Thomsen K, Admisen A. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive disorders. Lancet 1970; 2(7668):326-330.

86. Christodoulou GN, Lykouras EP. Abrupt lithium discontinuation in manic-depressive patients. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:310-314.

87. Cundall RL, Brooks PW, Murray LG. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. Psychol Med 1972; 2:308-311.

88. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MN. Prophylactic lithium in recurrent affective disorders. Lancet 1972; 1(7759):1044-1046.

89. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Pleak RR, Alvir JM. Lithium treatment of acute mania in adolescents: A placebo controlled discontinuation study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43:984-993.

90. Small JG, Small IF, Moore DF. Experimental withdrawal of lithium in recovered manicdepressive patients: a report of five cases. Am J Psychiatry 1971; 127:1555-1558.

91. Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM, et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12 month randomized double-blind controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2003; 162:1281-1290.

92. Calabrase JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstorm EA, Jackson K, Bilali S et al. A 20- month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152-2161.

93. Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, Calabrase JR, Petty F, Swann AC et al. Maintanence efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1374-1382.

94. Post RM, Leverich GS, Althuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation-induced refractoriness. Am J Psychiatry 1992; 149:1727-1729.

95. Baldessarini RJ, Tondo L. Reduced morbidity after gradual discontinuation of lithium treatment for bipolar II: A replication study. Am J Pschiatry 2000; 154:551-555.

96. Suppes T, Baldessarini R, Faedda G, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082-1088.

97. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, Lavori P, Rosenbaum JF, Cole K et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989; 321:1489-1493.

98. Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI. A pilot study of lithium carbonate plus divalproex sodium fort he continuation and maintenance treatment of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:95-99.

99. Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J, Floris G. Lithium maintenance treatment: Depression and mania in bipolar I and II disorders. Am J Psychiatry 1998; 155:638- 645.

100. Viguera AC, Baldessarini RJ, Tondo L. Response to lithium treatment in bipolar disorders:comparison of women and men. Bipolar Disord 2001; 3:245-252.

101. Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G. Long-term clinical effectiveness of lithium maintenance treatment in types I and II bipolar disorders. Br J Psychiatry 2001; 41(suppl): s184-s190.

102. Shiloh R, Nutt D, Weizman A. Psikiyatrik Farmakoterapi Atlasi (Çeviren. S Kirli). Istanbul, Yelkovan Yayincilik, 2000.

103. Pope HG, McElroy SL, Keck PE, Hudson JI. Valproate in the treatment of acute mania: A placebo controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:62-68.

104. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA 1994; 271:918-924.

105. Emrich HM, Wolf R. Valproate treatment of mania. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16:691-701.

106. Calabrase JR, Woyshville ML, Kimmel SE, Rapport DJ. Predictors of valproate response in bipolar rapid cycling. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:280-283.

107. Davies LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: A placebo controlled study. J Affect Disord 2005; 85:259-266.

108. Ghaemi SN, Gilmer WS, Goldberg JF, Zablotsky B, Kemp DE, Kelley ME et al. Divalproex in the treatment of acute bipolar depression: A preliminary double-blind, randomized placebo controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2007; 68:1840-1844.

109. Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Waasef A, Petty F et al. A randomized, placebo-contolled 12- month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintanence Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481-489.

110. Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3:CD003196.

111. Lambert PA, Venaud G: Comparative study of valpromide versus lithium as prophylactic treatment in affective disorders. Nervure 1992; 5:57-65.

112. Calabrase JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstorm EA, Jackson K, Bilali S et al. A 20- month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152-2161.

113. Calabrase JR, Delucchi GA. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147:431-443.

114. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbery R, Gracious BL, Reed MD et al. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44:409-417.

115. Muller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn FA, Giedke H, Walden J. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized double-blind, placebo-controlled, multicenter study. European Valproate Mania Study Group. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:195-203.

116. Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, Calabrase JR, Petty F, Swann AC et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1374-1382.

117. Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic depressive illness: A new treatment. Am J Psychiatry 1980; 137:782-790.

118. Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO, Leverich GS, Post RM. Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:470-478.

119. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S, Sarai K, Takahashi R, Hazama H et al. A preliminary double blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manicdepressive illness. Psychopharmacology 1981; 73:95-96.

120. Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Schochlin C, Schmidt S, Engel RR et al. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar disorders-a randomised study. J Affect Disord 1997; 43:151-161.

121. Kleindienst N, Greil W. Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. Results of the MAP study. Neuropsychobiology 2000; 42(suppl 1): 2-10.

122. Hartong EG, Moleman P, Hoogduin CA, Broekman TG, Nolen W. A Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. J Clin Psychiatry 2003; 64:144-151.

123. Greil W, Kleindienst N, Erazo N, Muller-Oerlinghausen B. Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:455-460.

124. Stromgren LS. The combination of lithium and carbamazepine in treatment and prevention of manic-depressive disorder: A review and a case report. Compr Psychiatry 1990; 31:261-265.

125. Calabrase JR, Rapport DJ, Kimmel SE, Shelton MD. Controlled trials in bipolar I depression: Focus on switch rates and efficacy. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9(suppl 4):109-112.

126. Berk M, Segal J, Janet L, Vorster M. Emerging options in the treatment of bipolar disorders. Drugs 2001; 61:1407-1414.

127. Bowden CL, Calabrase JR, Sachs G, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:392-400.

128. Calabrase JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:1013- 1024.

129. Calabrase JR, Goldberg JF, Ketter TA, Suppes T, Frye M, White R et al. Recurrence in bipolar I disorder: A post hoc analysis excluding relapses in two double-blind maintenance studies. Biol Psychiatry 2006; 59:1061-1064.

130. Calabrase JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs G, Swann AC, McElroy SL et al. A doubleblind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000; 61:841-850.

131. Calabrase JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(suppl 2):s57-s66.

132. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrase JR, Grunze H, Kasper S, White R et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-months trials lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:432-441.

133. Bowden CL, Asnis GM, Ginsberg LD, Behtley B, Leadbetter R, White R. Safety and tolerability of lamotrigine for bipolar disorder. Drug Saf 2004; 3:173-184.

134. McElroy SL, Keck PE. Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of antimanic and mood-stabilizing medications. J Clin Psychiatry 2002; 63(suppl 4):3-11.

135. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG et al. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: A double-blind, placebo-controlled study. The Olanzapine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:841-849.

136. Tohen M, Calabrase JR, Sachs GS, Banov MD, Dekte HC, Risser R et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiatry 2006; 163:247-256.

137. Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder:a 12 month randomized, double blind controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.

138. Ketter TA, Houston JP, Adams DH, Risser RC, Meyers AL, Williamson DJ et al. Differential efficacy of olanzapine and lithium in preventing manic or mixed recurrence in patients with bipolar I disorder based on number of previous manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 2006; 67:95-101.

139. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, Frye M, Altshuler L et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: A 47 week study. Am J Psychiatry 2003; 160:1263-1271.

140. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA, Calabrase JR, Bowden CL et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:62-69.

141. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Baker RW, Zarate CA, Bowden CL et al. Relapse prevention in bipolar I disorder:18 month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 2004; 184:337-345.

142. Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ, Tohen M, Baldessarini RJ. Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex. J Clin Psychiatry 2006; 67:1246- 1252.

143. Colom F, Vieta E, Daban C, Pacchiarotti I, Sanchez-Moreno J. Clinical and therapeutic implications of predominant polarity in bipolar disorder. J Affect Disord 2006; 93:13- 17.

144. Rosa AR, Andreazza AC, Kunz M, Gomes F, Santin A, Sanchez-Moreno et al. Predominant polarity in bipolar disorder: Diagnostic implications. J Affect Disord 2008; 107:45-51.

145. Keck Jr. PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A et al. A placebocontrolled double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160:1651-1658.

146. Keck PE Jr, Orsulak P, Cutler A, Sanchez R, Torbeyns A, Marcus R et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized placebo and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112:36-49.

147. Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A 3rd, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107:145-154

148. Keck PE Jr, Calabrase JR, McIntyre RS, McQuade RD, Carson WH, Eudicone JM et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder:a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68:1480-1491.

149. Keck Jr. PE, Calabrase JR, McQuade RD, Carson WH, Carlson BX, Rollin LM et al. A randomized double blind placebo controlled 26 week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67:626-637.

150. Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M et al. A randomized double blind placebo controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66:111-121.

151. Suppes T, Liu S, Brecher M, Paulsson B, Lazarus A. Maintenance treatment in bipolar I disorder with quetiapine concomitant with lithium or divalproex:a placebo controlled randomized multicenter trial (trial 1447C00127). Bipolar Disord 2008; 10(suppl 1):1- 29.

152. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord 2008; 109:251-263.

153. Fountoulakis KN, Vieta E. Treatment of bipolar disorder: A systematic review of available data and clinical perspectives. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:999- 1029.