Cowden Sendromlu Bir Olgu/A Case with Cowden Syndrome

Headnote

Özet

Cowden sendromu üç germ yapraginin tamamindan gelisebilen dokularda çok sayida hamartom ile karakterli otozomal dominant geçisli nadir bir sendromdur. Fasiyal trikilemmoma, akral keratoz, papillomatoz papüller gibi mukokutanöz lezyonlar, makrosefali ve meme, tiroid bezi, endometrial karsinomayi içeren maligniteler hastaligin patognomonik bulgularidir. Burada Cowden sendromu tanisi alan mukokutanöz lezyonlar, gastrointestinal polipler ve makrosefalinin eslik ettigi 47 yasinda erkek hasta sunulmaktadir.

Anahtar kelimeler: Cowden sendromu, intestinal polipozis, makrosefali, papillom, PTEN mutasyon, kalitsal kanser sendromlari

Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir.

Abstract

Cowden syndrome is an autosomal dominant rare inherited disorder characterized by multiple hamartomas in variety of tissues from all three embryonic layers. Mucocutaneous lesions like facial trichilemmomas, acral keratoses, papillomatous papules, also macrocephaly and malignancies including breast, tyhroid and endometrial carcinoma are hallmark of the disease. Here we report a 47-year-old male patient with mucucutaneous lesions, gastrointestinal polyposis and macrocephaly diagnosed as Cowden syndrome.

Key words: Cowden syndrome, intestinal polyposis, macrocephaly, papilloma, PTEN mutation, hereditary cancer syndromes

Conflicts of Interest: The authors reported no conflict of interest related to this article.

Giris

Cowden sendromu her üç germ yapragindan köken alabilen organlarda multipl hamartomlar ile karakterli, gastrointestinal kanalda hamartomatoz polipler ve mukokutanöz lezyonlarin görüldügü otozomal dominant kalitilan nadir bir sendromdur (1). Tümör supresyonunda görevli kromozom 10'da (10q22-q23) yerlesen fosfotaz ve tensin homolog (PTEN) geninde germline mutasyon olgularin %80'inde görülür (2). Görülme sikligi 1/200,000-250,000'dir (3,4). Sendromda özellikle meme, tiroid, endometrium, gastrointestinal sistem ve böbregi içine alan çok sayida organda artmis malignite riski bulunmaktadir (5).

Olgu

Kirk yedi yasinda erkek hasta aksiller ve inguinal bölgelerinde çok sayida et beni bulunmasi sikayeti ile basvurdu. Hastanin yapilan dermatolojik muayenesinde aksiller, inguinal, periorbital bölgede ve boyunda çok sayida deri renginde yumusak fibrom ile ensede kutis vertisis girata, yüzde çok sayida sebase hiperplazi ile uyumlu papüller saptandi (Resim 1). Oral mukaza muayenesinde gingiva ve dilde çok sayida papillomlar ile makroglossi izlendi (Resim 2, 3). Ayrica fizik muayenede makrosefali saptandi.

Hastanin gingivadan alinan biyopsisinin histopatolojik degerlendirmesi skuamöz papillom, aksiller bölgeden alinan biyopsinin histopatolojik degerlendirmesi fibroepitelyal polip, alindan alinan papüllerin histopatolojik degerlendirmesi sebase bez hiperplazisi olarak raporlandi.

Bu bulgular ile Cowden sendromu ön tanisi ile eslik edebilecek diger organ sistemleri tutulumu açisindan tetkik edilen hastanin üst ve alt gastrointestinal endokopisinde mide, duodenum ve kolonda özellikle rektosigmoid bölgede sayilamayacak kadar çok sayida en büyügü 1 cm çapinda polipler saptandi. Hastanin takiplerinde poliplerden alinan biyopsilerin histopatolojik degerlendirmesi adenomatoz, tübüler, hamartomatoz, hiperplastik polip ve mukozal ganglionöroma seklinde sonuçlandi.

Toroko-abdomino-pelvik bilgisayarli tomografisinde (TAP BT) her iki sürrenalde miyelolipomlar, sag böbrekte ise anjiomiyolipom ile uyumlu olusumlar; torakal 9, lumbal 2 ve lumbal 5 vertebra korpuslarinda hemanjiom saptandi. Tiroid bezi ultrasonografisinde (USG) multipl nodüler guatr saptanan hastanin ince igne aspirasyon biyopsi sonucu lenfositik tiroidit olarak sonuçlandi, takiplerde hastaya total tiroidektomi yapildi, histopatolojisi benign multipl nodüler guatr olarak raporlandi.

Kranial manyetik rezonans görüntülemede (MRG) sag serebellar hemisferde kavernöz malformasyon saptandi.

Hastada makrosefali ve mukozal ganglionöroma saptanmasi nedeniyle hasta akromegali, pakidermoperiostoz ve multipl endokrin neoplazi (MEN) tip 2b açisindan endokrinoloji ile fizik tedavi ve rehabilitasyon bölümlerince degerlendirildi. Hastanin tüm kemik sintigrafisi, tüm uzun kemik grafileri, sella spot grafisi, insülin büyüme faktörü 1 (IGF1), somatotropin (STH), açlik kan sekeri, açlik insülin, tiroid uyarici hormon (TSH), luteinize edici hormon (LH), folikül uyarici hormon (FSH), testesteron, prolaktin, alkalen fosfataz (ALP), parathormon (PTH), 25(OH)D3 vitamini, osteokalsin, kemik mineral dansitometrisi (DEXA), 24 saatlik idrarda vanilmandelik asit, normetanefrin ve metanefrin tetkikleri degerlendirildi. Tetkik sonuçlari degerlendirilen hastada agromegali ve MEN 2b düsünülmedi.

Makrosefali, gasrtointestinal kanalda hamartomatöz polipler, multinodüler guatr ve mukokutanöz fibromlar saptanan hastaya Cowden sendromu tanisi konuldu.

Tartisma

Cowden sendromu otozomal dominant geçis gösteren, çesitli malignitelere artmis riskin görüldügü çok sayida hamartomlarin bulundugu bir sendromdur (6). Erken tani, eslik edebilecek kanserlerin erken tanisi nedeniyle önemlidir. Hastaligin klinik görünümü degisken olmasina ragmen kutanöz lezyonlar yaygin ve patognomoniktir. Ancak bulgularin bir kisminin saglikli bireylerde de görülebilmesi nedeniyle tanida zorluklar olabilir (7). Bizim olgumuzda da deri ve zührevi hastaliklar polikliniklerinde siklikla karsilasilan yumusak fibromlar nedeniyle Cowden sendromu tanisina ulasilmistir.

Cowden sendromunun tani kriterleri 1983'te Salem ve Steck tarafindan ortaya konulmus, 2008 yilinda ise yeniden düzenlenmistir (2,4) (Tablo 1). Olgumuzda 1 majör kriter makrosefali; 3 minör kriter gastrointestinal kanalda hamartomatöz polipler, multinodüler guatr, mukokutanöz fibromlar (kutanöz yumusak fibromlar ve oral mukozal papillomatozis) bulunmaktaydi ve bu bulgular ile Cowden sendromu tanisi aldi.

Cowden sendromunda olgularin neredeyse %100'ünde mukokutanöz lezyonlar görülmektedir (8-10). Olgularin %80'inde ise mukozal lezyonlar görülür (11). Mukokutanöz lezyonlarin dogumdan itibaren 46 yasa kadar baslayabildigi bildirilmektedir. Papillomatoz papüller, fasiyal trikilemmoma ve palmoplantar keratoz karakteristik mukukutanöz lezyonlardir. Subkutanöz lipomlar, dermal fibromlar, yumusak fibromlar, hemanjiomlar, akantozis nigrikans, nöromlar, kafeola lekeleri, vitiligo, ksantom, perioral-akral lentiginler ve skrotal dil görülen diger mukokutanöz lezyonlardir (12). Oral papillomlar olgularin %85'inde, yumusak fibromlar ise %16-36'sinda bildirilmektedir (2). Bizim olgumuzda uyumlu olarak gingiva ve dilde çok sayida papillomlar; aksiller, inguinal, boyun, periorbital bölgede çok sayida yumusak fibromlar bulunmaktaydi. Ilginç olarak yakin zamanda yapilan bir çalismada Cowden sendromlu olgularda melanom prevelansi %6 olarak bildirilmistir (13).

Meme lezyonlari Cowden sendromlu kadin olgularin yaklasik %75'inde görülür ve siklikla fibrokistik hastaliktir (14). Meme kanseri Cowden sendromu ile iliskili en yaygin malignitedir. Olgularin %25-50'sinde görülmektedir (15). Tiroid hastaliklari ise en yaygin ekstrakutanöz bulgudur ve olgularin %75'inde görülür (14). Tiroid kanseri ikinci en yaygin malignitedir ve %3-10 oraninda görülmektedir (9). Multinodüler guatr, lenfositik tiroidit, nodüler ve foliküler adenom görülen benign tiroid hastaliklaridir. Bizim olgumuzda da multinodüler guatr bulunmaktaydi. Cowden sendromlu olgularin yaklasik %70-85'inde gastrointestinal sistem tutulumu görülmektedir (1). Gastrointestinal sistemde görülen poliplerin çapi 1 mm ile bir kaç cm arasinda degismektedir. Genellikle kolonda bulunan polipler ince barsak, mide ve özafagusda nadiren görülmektedir. Bizim olgumuzda kolonda polipler bulunmasinin yaninda ince barsak ve midede de polipler saptanmistir (16). Poliplerin histopatolojisi ise hamartomatoz, lipomatöz, fibromatöz, hiperplastik, inflamatuvar ve adenomatöz olabilmektedir. Bizim olgumuzda adenomatoz, hamartomatoz, hiperplastik polipler bulunmasinin yaninda; nadiren bildirilen ganglionöromatoz polip de bulunmaktadir (16,17).

Cowden sendromlu kadin hastalarin %5-10'unda endometrium kanseri görülmektedir (18).Testiküler lipomatoz hamartom, seminom, uterin fibroid, ovaryan kistler, ovaryan malformasyonlar, renal hücreli karsinom ve mesane karsinomu görülen diger genitoüriner sistem anomalileridir (1). Bizim olgumuzda ise daha önce Cowden sendromlu olgularda bildirilmeyen; her iki sürrenalde miyelolipomlar, sag böbrekte ise anjiomiyolipom saptanmistir. Adrenal miyelolipomlar, matür adipoz doku ve adalar halinde dagilan hematopoietik hücrelerden olusan nadir nonfonksiyonel benign tümörlerdir (19). Görüntüleme yöntemlerinin kullaniminin artmasi ile genellikle insidental olarak saptanan miyelolipomlar siklikla unilaterladir ve litertürde 300'den az olgu bildirilmektedir. Renal anjiomiyolipomlar ise kan damarlari, düz kas hücreleri ve matür adipositlerden olusan nadir benign hamartomatöz tümörlerdir (20). Anjiomiyolipomlarin %80'i sporadiktir ve genetik bir hastalik ile iliskili degildir, kalan kismi ise tüberoskleroz ve sporadik lenfanjioleomiyomatozis ile iliskilidir.

Cowden sendromunda nörolojik bulgular da görülebilmektedir. Makrosefali (kafa çevresinin 97 persentilin üzerinde olmasi) olgularin %80'inde bildirilmistir (2). Cowden sendromununerken tanisindaönemli biripucu olabilmektedir. Bizim olgumuzda da makrosefali bulunmaktadir. Tani kriterlerinden majör bulgu olan Lhermitte Duclos hastaligi ise serebellar korteksin hamartomatöz lezyonudur.

Hemanjiom ve arteriovenöz malformasyon gibi vasküler malformasyonlar Cowden sendromlu olgularin %18'inde görülmektedir (21). Bizim olgumuzda da benzer sekilde sag serebellar hemisferde kavernöz malformasyon, torakal ve lumbal vertebra korpuslarinda hemanjiom saptandi.

Cowden sendromunda prognoz ve beklenen yasam süresi altta yatan malignitelere baglidir (22). Özellikle meme, tiroid bezi, genitoüriner ve gastrointestinal sistemlerde artmis kanser riski nedeniyle detayli arastirmalar ve yasam boyu kontrollerin yapilmasi gerekmektedir. Çogunlukla ilk olarak mukokutanöz bulgular ile ortaya çikan, mukokutanöz bulgularin normal popülasyonda da görülebilecek lezyonlara benzer olabildigi sendromda dogru taniyi koymak ve sonrasinda olasi maligniteler açisindan ileri tetkik ve takip önemlidir (Tablo 2) (2).

Nadir görülmesi ve özellikle çok sayida organda malignite gelisebilmesi nedeniyle multipl mukokutanöz papillomlari olan hastalarda Cowden sendromunun akla gelmesi, sistemik tutulum açisindan degerlendirilmeleri ve takibe alinmalari önemlidir. Cowden sendromunun nadir görülmesi, polikliniklerde sik karsilastigimiz yumusak fibromlarin sendromun bir kompenenti olmasi, miyelolipom ve anjiomiyolipomlarin eslik ettiginin daha önce bildirilmemesi nedeniyle olgumuzu sunmayi uygun bulduk.

References

Kaynaklar

1. Farooq A, Walker LJ, Bowling J, Audisio RA. Cowden syndrome. Cancer Treat Rev 2010;36:577-83.

2. Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. J Genet Couns 2009;18:13-27.

3. Mukamal LV, Ferreira AF, Jacques Cde M, et al. Cowden syndrome: review and report of a case of late diagnosis. Int J Dermatol 2012;51:1494-9.

4. Nelen MR, Kremer H, Konings IB, Schoute F, et al. Novel PTEN mutations in patients with Cowden disease: absence of clear genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet 1999;7:267-73.

5. Ha JW. Autosomal Dominant Inherited Cowden's Disease in a Family. Clin Endosc 2013;46:85-90.

6. Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet 2000;37:828-30.

7. Pilarski R, Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2004;41:323-6.

8. Fistarol SK, Anliker MD, Itin PH. Cowden disease or multiple hamartoma syndrome-cutaneous clue to internal malignancy. Eur J Dermatol 2002;12:411-21.

9. Starink TM, Hausman R. The cutaneous pathology of facial lesions in Cowden's disease. J Cutan Pathol 1984;11:331-7.

10. Kovich O, Cohen D. Cowden's syndrome. Dermatol Online J 2004;10:3.

11. Salem OS, Steck WD. Cowden's disease (multiple hamartoma and neoplasia syndrome). A case report and review of the English literature. J Am Acad Dermatol 1983;8:686-96.

12. Tabanlioglu Onan D, Melikoglu B, Alli N. Cowden sendromlu bir olgu sunumu. Türkiye Klinikleri J Dermatol 2009;19:165-9.

13. Bubien V, Bonnet F, Brouste V, Hoppe S, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2013;50:255-63.

14. Porto AC, Roider E, Ruzicka T. Cowden Syndrome: report of a case and brief review of literature. An Bras Dermatol 2013;88:52.

15. Nusbaum R, Vogel KJ, Ready K. Susceptibility to breast cancer: hereditary syndromes and low penetrance genes. Breast Dis 2006;27:21-50.

16. Coriat R, Mozer M, Caux F, Chryssostalis A, et al. Endoscopic findings in Cowden syndrome. Endoscopy 2011;43:723-6.

17. Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, et al. Colonic ganglioneuromatous polyposis and metastatic adenocarcinoma in the setting of Cowden syndrome: a case report and literature review. Hum Pathol 2012;43:601-4.

18. Blumenthal GM, Dennis PA. Germline PTEN mutations as a cause of early-onset endometrial cancer. J Clin Oncol 2008;26:2234.

19. Nabi J, Rafiq D, Authoy FN, Sofi GN. Incidental detection of adrenal myelolipoma: a case report and review of literature. Case Rep Urol 2013;2013:789481.

20. Lienert AR, Nicol D. Renal angiomyolipoma. BJU Int 2012;110 Suppl 4:25-7.

21. Starink TM, van der Veen JP, Arwert F, de Waal LP, et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients. Clin Genet 1986;29:222-33.

22. Tutluer S, Tanriover MD, Guven GS. Cowden syndrome: a major indication for extensive cancer surveillance. Med Oncol 2012;29:1365-8.