Daptomisin/Daptomycin

Headnote

Özet

Gram-pozitif etkenlerle olusan infeksiyonlar, tüm dünyada artis göstermektedir. Dirençli Gram-pozitif etkenlerle olusan infeksiyonlarda tedavi seçenekleri sinirlidir. Daptomisin klinik kullanima yeni giren siklik lipopeptid ajanlarin ilk üyesidir. Etki spektrumu metisiline dirençli Staphylococcus aureus, vankomisine orta dirençli S. aureus, vankomisine dirençli S. aureus ve vankomisine dirençli enterokoklar gibi dirençli türler de dahil olmak üzere Gram-pozitif bakterilerdir. Daptomisin komplike deri ve yumusak doku infeksiyonlari, S. aureus'un etken oldugu bakteriyemiler ve sag kalp infektif endokarditi için onay almistir. Önerilen uygulama IV olarak 4-6 mg/kg/gün seklindedir. Böbrek yetersizligi varsa doz düzeltimi gereklidir. Primer toksisitesi geriye dönüsümlü, dozla iliskili myalji ve güçsüzlüktür.

Klimik Dergisi 2010; 23(2): 35-8.

Anahtar Sözcükler: Daptomisin, bakteriyemi, deri infeksiyonu, endokardit, Staphylococcus aureus.

Abstract

Infections due to Gram-positive microorganisms are increasing all over the world. Treatment options in infections caused by resistant Gram-positive bacteria are limited. Daptomycin is the first member of cyclic lipopeptide agents. Its spectrum of activity is the Gram-positive organisms, including resistant species such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-intermediate S. aureus, vancomycin-resistant S. aureus, and vancomycin- resistant enterococci. Daptomycin has been approved for the treatment of complicated skin and soft tissue infections, S. aureus bacteremia and right-sided infective endocarditis. The recommended dosing regimen is 4-6 mg/kg IV once daily. Dose adjustment is necessary in renal failure. Primary toxicity of daptomycin is reversible dose-related myalgias and weakness.

Klimik Dergisi 2010; 23(2): 35-8.

Key Words: Daptomycin, bacteremia, skin infection, endocarditis, Staphylococcus aureus.

Giris

Son yillarda Gram-pozitif bakterilerde metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), vankomisine orta dirençli S. aureus (VISA), vankomisine dirençli S. aureus (VRSA) ve vankomisine dirençli enterokoklar (VRE) gibi dirençli türler tüm dünyada artan bir siklikta görülmeye baslanmistir. Santral ven kateteri olan, hemodiyaliz uygulanan hastalar gibi risk faktörü tasiyanlarda Grampozitif etkenlere bagli bakteriyemi ve endokardit çok sayida hastayi etkilemektedir. Dirençli türlerin mortalitesi ve tedavi maliyeti duyarli türlere göre daha fazladir.

Dirençli Gram-pozitif infeksiyonlarda glikopeptidlerin kullanima girmesi önemli bir tedavi imkani saglamistir. Ancak glikopeptidlerin eradikasyon güçlerinin zayifligi ve yan etkileri nedeniyle daha etkin antibiyotikleri arastirma çalismalari devam etmektedir. Ayrica dirençli stafilokok kökenlerinin minimal inhibitör konsantrasyonlari (MIC) da yükselmektedir (1). MIC degerleri .2 µg/ml oldugunda standard vankomisin uygulama dozlarinin ideal farmakokinetik degerleri yakalayamadigi da bildirilmistir (2). Son yillarda linezolid ve tigesiklin gibi Gram-pozitif bakterilere etkin antibiyotikler ülkemizde kullanima girmistir. Bu antibiyotiklerden biri de son yillarda kullanima giren daptomisindir (3). Daptomisin 1980'li yillarda bulunmustur. O yillardaki klinik çalismalar yüksek doz kullanimina bagli kas toksisitesi nedeniyle durdurulmustur. Klinik çalismalar 1999 yilinda tekrar baslamistir.

Yapi ve Etki Mekanizmasi

Daptomisin Streptomyces roseosporus tarafindan üretilen dogal bir üründür. Yapisi 13 üyeli amino asid siklik lipopeptiddir (sekil 1). Bu yapi Gram-pozitif bakterilerin duvarinda bol miktarda bulunan lipoteikoik asidin içinde transmembran kanallar olusturarak bakteri membraninin sentezini bloke etmektedir. Bu kanallar hücre içi iyonlarin (potasyum, magnezyum) ve ATP'nin sizmasina ve makromoleküllerin sentezinin engellenmesine neden olur (4,5).

Farmakodinami

Daptomisin hizli bakterisid etkinlige sahiptir. Konsantrasyona bagimli etkinlik gösterir (6). Daptomisin, bir S. aureus hayvan modelinde 5 saatlik bir postantibiyotik etki göstermistir (7). Ayrica bir in vitro çalisma da postantibiyotik etkinin S. aureus için 1-6.3 saat ve Enterococcus faecalis için de 0.6-6.7 saat oldugunu göstermistir (8). Bu degerler, vankomisinde kaydedilenlerden daha fazladir.

Farmakokinetik

Sadece intravenöz formülasyonu mevcuttur. Molekül yapisinin çok büyük olmasi gastrointestinal sistemden emilimini engellemektedir. Önerilen doz 4-6 mg/kg'dir ve ciddi infeksiyonlarda 8-10 mg'a kadar çikilabilir. Doz günde bir kez, 30 dakikalik infüzyon ile verilir. iki dakikalik injeksiyon çalismalarinda AUC ve C^sub max^ degerleri 30 dakikalik infüzyona benzer bulunmustur (9). Yarilanma ömrü 8-9 saattir. Proteine baglanma orani %90-93'tür. Pulmoner sürfaktan tarafindan inaktive edildiginden pnömoni tedavisinde rolü yoktur (10). Menenjit tedavisinde de BOS geçisine güvenilmediginden önerilmemektedir (11). P450 sitokrom ile etkilesmediginden ilaçlarla etkilesmeye girmez. Primer olarak böbrek yoluyla ve %60'i degismeden idrar ile atilir. Kreatinin klirensi 30 ml/dakika'nin altinda ise doz düzeltilmeli ve 48 saate bir 4 mg/kg olarak uygulanmalidir.

Etki Spektrumu

Etkinligi aerop ve anaerop Gram-pozitif bakterilerle sinirlidir. Etkin oldugu bakteriler stafilokoklar (MRSA, VISA, VRSA dahil), enterokoklar (VRE'leri de içeren E. faecalis ve E. faecium) ve penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae dahil streptokoklardir (12-15). Ayrica Lactobacillus, Pediococcus ve Leuconostoc türleri gibi vankomisine dirençli bakterilere, Bacillus ve Corynebacterium cinsi bakterilere de etkindir. Daptomisin, anaerop bakterilerden peptostreptokoklara ve Clostridium difficile de dahil olmak üzere Clostridium türlerine de etkindir (11).

Klinik Kullanim

Daptomisin komplike deri ve yumusak doku infeksiyonlari (KDYDi)'nda 2003 yilinda, sag kalp endokarditini de içeren S. aureus bakteriyemisinde ise 2006 yilinda onay almistir.

Bakteriyemi ve Endokardit

Fowler ve arkadaslari (16) endokarditi olan ve olmayan S. aureus bakteriyemilerinde daptomisinin etkinligini düsük doz aminoglikozidle birlikte antistafilokoksik penisilin veya vankomisin alan hastalarda çalismislardir. Bu çalismada daptomisinin etkinligi (%44.2) ve kontrol grubunun etkinligi (%41.7) benzer olarak bulunmustur. Alt grup analizlerinde de komplike bakteriyemilerde, sag kalp endokarditlerinde ve MRSA bakteriyemilerinde etkinlikleri benzer olarak bulunmustur. Daptomisine kiyasla diger tedavi grubunda (muhtemelen dört gün süreyle gentamisin eklenmesi nedeniyle) renal toksisite daha fazla olmustur. Çalisma sonucunda 6 mg/ kg dozunda uygulanan daptomisinin S. aureus bakteriyemilerinde ve sag kalp endokarditlerinde standard tedavi kadar etkin oldugu gösterilmistir.

MRSA bakteriyemisi/endokarditinde daptomisinle vankomisin + gentamisin kombinasyonunun maliyet-etkinlik analizi, her iki tedavi seçiminin benzer nitelikte oldugunu göstermektedir (17).

VRE bakteriyemisi tedavisinde daptomisinin etkinligi, retrospektif olgu serisinde degerlendirilmistir: 30 hastalik bir VRE bakteriyemisi serisinde %59 oraninda klinik basari elde edilmistir (18). Daptomisin ve linezolidin retrospektif olarak karsilastirildigi bir diger çalismada da bu iki ilacin etkinlikleri benzer bulunmustur (19).

Komplike Deri ve Yumusak Doku infeksiyonlari

KDYDi'de daptomisinle iki randomize çalisma yapilmistir. Bu çalismalarin birinde kontrol grubunda penisilinaza dayanikli penisilinler, digerinde vankomisin kullanilmistir. KDYDi olarak cerrahi ve travmatik yaralar, apseler, infekte diyabetik ülserler veya diger etyolojilere bagli infekte ülserler alinmistir. Degerlendirilen 902 hastada daptomisinin etkinligi %83.4, diger antibiyotiklerin etkinligi %84.2 olarak bulunmustur. Daptomisin digerlerine göre daha kisa sürede etkinligini göstermistir (20). Diyabetik ayak infeksiyonlu 133 hastada daptomisinle klinik basari orani %66 ve kontrol grubunda %70 olarak bulunmustur (21).

Kemik ve Eklem infeksiyonlari

Kemik ve eklem infeksiyonlarinin tedavisinde daptomisinle deneyimler azdir. Klinik çalisma olmamasina karsin in vitro bilgiler kemik dokusuna iyi geçebildigi yönündedir (22). Alternatif tedavilere yanitsiz ve dirençli türlerle olusmus, ana etkenin MRSA oldugu 10 kemik ve eklem infeksiyonunda etkinligi %90 olarak bulunmustur (23).

Osteomyelitli 67 hastanin ortalama 76 gün izlendigi bir çalismada; olgularin %63'ünde tam iyilesme, %19'unda düzelme ve %10'unda basarisizlik saptanmistir (24). En sik rastlanan etken MRSA olmus ve etkili debridman yapilamayan olgularda basarisizligin daha fazla oldugu görülmüstür. Bu çalismada ortalama daptomisin dozu 5.6 mg/kg olmus ve ortalama 35 gün uygulanmistir.

Ortalama 22 gün daptomisinle tedavi edilen septik artritli 22 hastanin analizinde, olgularin %41'inin tam iyilestigi ve %50'sinin de düzeldigi gözlenmistir. Ortalama ilaç dozu 5 mg/ kg olmustur (25).

ilaç Etkilesimi

Önemli bir ilaç etkilesimi bulunmamaktadir. Statinlerle birlikte kullanildiklarinda kas toksisitesi açisindan dikkatli olarak izlem gerekir. In vitro olarak diger antibiyotikler ile antagonistik etki göstermez. Enterokoklara karsi aminoglikozid ve rifampisin, stafilokoklara karsi aminoglikozidlerle birlikte kullanildiklarinda sinerjistiktir.

Toksisite

Primer toksisitesi myopatilerdir. Kendini kas agrisi, güçsüzlügü ve kreatin kinaz (CK) yükselmesiyle gösterir. Bakteriyemi ve endokardit çalismasinda CK artisi daptomisin grubunda %6.7, kontrol grubunda %0.9 olarak bulunmustur (16). Olgularin çogunda CK degerleri tedavi sirasinda normale dönmüstür. Rabdomyoliz çok nadiren görülmektedir. Nadiren (<%1) parestezi ve geriye dönüsümlü paralizilere neden olabilmektedir.

Hayvan çalismalarinda gebelik kategori B sinifindadir. insanlara ait yeterli bilgi bulunmamaktadir.

Direnç

Daptomisine karsi direnç çok nadirdir. Stafilokoklarin daptomisin direncinde mprF (lizilfosfatidilgliserol sentetazi kodlayan), yycG (histidin kinazi kodlayan) ve rpoB ve rpoC (RNA polimeraz subunitlerini kodlayan) genlerindeki mutasyonlar rol oynar (26). Daptomisine dirençli S. aureus kökenlerinde daptomisinin hücre membranina baglanmasinin azaldigi gösterilmistir (27). S. aureus ve enterokok kökenlerinde daptomisine karsi direnç oranlari çok düsüktür (11).

Glikopeptidlerin MIC düzeyleri arttikça, daptomisinin MIC degerlerinde de bir artis dikkati çekmistir (28,29). Bu durum, ayni mekanizmalarin direnci etkiledigini düsündürmekte, ayrica direnç sorununun ne kadar büyük ve karmasik bir tehdit oldugunu bir kez daha vurgulamaktadir.

Sonuç olarak daptomisin, Gram-pozitif bakterilere karsi etkin bir antibiyotiktir. Özellikle son yillarda daha sik karsilastigimiz MRSA ve VRE'lerin etken oldugu infeksiyonlarda yeni bir seçenektir. Bakterisid etkisi hizli baslar. Günde tek doz kullanimi önemli bir avantajidir. KDYDi ve S. aureus bakteriyemilerinde onayli bir antibiyotiktir.

Çikar Çatismasi

Yazarlar, herhangi bir çikar çatismasinin söz konusu olmadigini bildirmislerdir.

References

Kaynaklar

1. Wang G, Hindler JF, Ward KW, Bruckner DA. Increased vancomycin MICs for Staphylococcus aureus clinical isolates from a university hospital during a 5-year period. J Clin Microbiol. 2006; 44(11): 3883-6.

2. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotscahfer JC, et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis. 2009; 49(3): 325-7.

3. Tabak F. 2010'da daptomisin. Ankem Derg. 2010; 24(Suppl. 2): 110-3.

4. Hobbs JK, Miller K, O'Neill AJ, Chopra I. Consequences of daptomycin- mediated membrane damage in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother. 2008; 62(5): 1003-8.

5. Tedesco KL, Rybak MJ. Daptomycin. Pharmacotherapy. 2004; 24(1): 41-57.

6. Cha R, Grucz RG Jr, Rybak MJ. Daptomycin dose-effect relationship against resistant gram-positive organisms. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(5): 1598-603.

7. Safdar N, Andes D, Craig WA. In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48(1): 63-8.

8. Hanberger H, Nilsson LE, Maller R, Isaksson B. Pharmacodynamics of daptomycin and vancomycin on Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus demonstrated by studies of initial killing and postantibiotic effect and influence of Ca2+ and albumin on these drugs. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35(9): 1710-6.

9. Chakraborty A, Roy S, Loeffler J, Chaves RL. Comparison of the pharmacokinetics, safety and tolerability of daptomycin in healthy adult volunteers following intravenous administration by 30 min infusion or 2 min injection. J Antimicrob Chemother. 2009; 64(1):151-8.

10. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. 2005; 191(12): 2149-52.

11. Kosmidis C, Levine DP. Daptomycin: pharmacology and clinical use. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11(4): 615-25.

12. Barry AL, Fuchs PC, Brown SD. In vitro activities of daptomycin against 2,789 clinical isolates from 11 North American medical centers. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45(6): 1919-22.

13. Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin Infect Dis. 2004; 38(7): 994-1000.

14. Critchley IA, Blosser-Middleton RS, Jones ME, Thornsberry C, Sahm DF, Karlowsky JA. Baseline study to determine in vitro activities of daptomycin against gram-positive pathogens isolated in the United States in 2000-2001. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(5): 1689-93.

15. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, Lonks JR, Boyce JM. Comparative in vitro activities of daptomycin and vancomycin against resistant gram-positive pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44(2): 3447-50.

16. Fowler VG, Boucher HW, Corey R, et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006; 355(7): 653-65.

17. Bhavnani SM, Prakhya A, Hammel JP, Ambrose PG. Cost-effectiveness of daptomycin versus vancomycin and gentamicin for patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia and/or endocarditis. Clin Infect Dis 2009; 49(5): 691-8.

18. Gallagher JC, Perez ME, Marino EA, LoCastro LG, Abrardo LA, MacDougall C. Daptomycin therapy for vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: a retrospective case series of 30 patients. Pharmacotherapy. 2009; 29(7): 792-9.

19. Mave V, Garcia-Diaz J, Islam T, Hasbun R. Vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: is daptomycin as effective as linezolid? J Antimicrob Chemother. 2009; 64(1): 175-80.

20. Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campanaro E, Eisenstein BI; Daptomycin 98-01 and 99-01 Investigators. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skinstructure infections. Clin Infect Dis. 2004; 38(12): 1673-81.

21. Lipsky BA, Stoutenburgh U. Daptomycin for treating infected diabetic foot ulcers: evidence from a randomized, controlled trial comparing daptomycin with vancomycin or semi-synthetic penicillins for complicated skin and skin-structure infections. J Antimicrob Chemother. 2005; 55(2): 240-5.

22. Rouse MS, Piper KE, Jacobson M, Jacofsky DJ, Steckelberg JM, Patel R. Daptomycin treatment of Staphylococcus aureus experimental chronic osteomyelitis. J Antimicrob Chemother. 2006; 57(2): 301-5.

23. Finney MS, Crank CW, Segreti J. Use of daptomycin to treat drugresistant Gram-positive bone and joint infections. Curr Med Res Opin. 2005; 21(12): 1923-6.

24. Lamp KC, Friedrich LV, Mendez-Vigo L, Russo R. Clinical experience with daptomycin for the treatment of patients with osteomyelitis. Am J Med. 2007; 120(10 Suppl. 1): S13-20.

25. Forrest GN, Donovan BJ, Lamp KC, Friedrich LV. Clinical experience with daptomycin for the treatment of patients with documented gram-positive septic arthritis. Ann Pharmacother. 2008; 42(2): 213-7.

26. Friedman L, Alder JD, Silverman JA. Genetic changes that correlate with reduced susceptibility to daptomycin in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(6): 2137-45.

27. Kaatz GW, Lundstrom TS, Seo SM. Mechanisms of daptomycin resistance in Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28(4): 280-7.

28. Patel JB, Jevitt LA, Hageman J, McDonald LC, Tenover FC. An association between reduced susceptibility to daptomycin and reduced susceptibility to vancomycin in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2006; 42(11): 1652-3.

29. Cui L, Tominaga E, Neoh HM, Hiramatsu K. Correlation between reduced daptomycin susceptibility and vancomycin resistance in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(3): 1079-82.