Depresyon ve N-Metil D-Aspartik Asit (NMDA) Reseptör Iliskisi/N-Methyl D-Aspartic Acid (NMDA) Receptors and Depression

Headnote

ÖZET

Depresyonun monoaminerjik hipotezi, duygu durum bozukluklarinin patofizyolojisini arastirma ve önemli etkinlige sahip antidepresanlarin gelistirilmesinde bir temel olusturmustur. Günümüzün antidepresan tedavileri yalnizca serotonin ve/veya noradrenalin biyoyararlanimini arttirmayip, ayni zamanda sinaptik plastisiteyi artirarak adaptif degisiklikler ortaya çikarmaktadir. Major depresif bozukluk (MDB) patogenezi ve antidepresan tedavilere yeni yaklasimlar hücresel hayatta kalim ve nöroplastisiteyi düzenleyen hücreiçi hedeflere yöneliktir. Sinaptik plastisitenin kaybi ve hipokampal atrofi bu yaygin hastaligin belirgin özellikleri gibi görünmektedir. Genetik duyarlilik ve çevresel faktörlerin bir araya gelmesi ile hipokampal nöronlar strese daha duyarli hale gelmektedir. Stresin hipokampal alanlar basta olmak üzere beyinde nöronal hasara sebep oldugu deneysel kanitlarla gösterilmistir. Glutamaterjik transmisyon aktivasyonunun stresle indüksiyonu asiri N-metil-D-aspartik asit (NMDA) reseptör stimülasyonu araciligiyla nöronal hücre ölümünü tetikleyebilmektedir. Son yillarda MDB'de arttigi ileri sürülen inflamasyon ve nitrik oksit (NO) düzeylerinin de, NMDA reseptörü üzerinden nörotoksisiteyi arttirdigi düsünülmektedir. Hem standart antidepresanlar hem de NMDA reseptör antagonistleri stresle indüklenen nöronal hasari önleyebilmektedir. NMDA antagonistleri depresyonun hayvan modellerinde belirgin sekilde, klinik denemelerde de kismen etkin bulunmustur. Bugün hala duygu durum bozukluklarinda yeri olan kompleks hücresel ve moleküler olaylari anlamaya uzak olunsa da, MDB patogenezinin arastirilmasinda glutamat nörotransmisyonunun önemli bir yere sahip oldugu söylenebilir. Daha etkin antidepresan tedavi arastirmasinda, NMDA reseptör fonksiyonunun azaltilmasi umut vaad eden bir mekanizmadir.

Anahtar Sözcükler: Depresyon, glutamat, NMDA

ABSTRACT

The monoaminergic hypothesis of depression has provided the basis for extensive research into the pathophysiology of mood disorders and has been of great significance for the development of effective antidepressants. Current antidepressant treatments not only increase serotonin and/or noradrenaline bioavailability but also originate adaptive changes increasing synaptic plasticity. Novel approaches to depression and to antidepressant therapy are now focused on intracellular targets that regulate neuroplasticity and cell survival. Accumulating evidence indicates that there is an anatomical substrate for such a devastating neuropsychiatric disease as major depression. Loss of synaptic plasticity and hippocampal atrophy appear to be prominent features of this highly prevalent disorder. A combination of genetic susceptibility and environmental factors make hippocampal neurons more vulnerable to stress. Abundant experimental evidence indicates that stress causes neuronal damage in brain regions, notably in hippocampal subfields. Stressinduced activation of glutamatergic transmission may induce neuronal cell death through excessive stimulation of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors. Recent studies mention that the increase of nitric oxide synthesis and inflammation in major depression may contribute to neurotoxicity through NMDA receptor. Both standard antidepressants and NMDA receptor antagonists are able to prevent stress-induced neuronal damage. NMDA antagonists are effective in widely used animal models of depression and some of them appear to be effective also in the few clinical trials performed to date. We are still far from understanding the complex cellular and molecular events involved in mood disorders. There appears to be an emerging role for glutamate neurotransmission in the search for the pathogenesis of major depression. Attenuation of NMDA receptor function mechanism appears to be a promising target in the search for a more effective antidepressant therapy.

Keywords: Depression, glutamate, NMDA

Psikiyatride Güncel Yaklasimlar-Current Approaches in Psychiatry 2009; 1: 36-44

Çevrimiçi adresi/ Available online at : www.cappsy.org/archives/vol1/

Online yayim tarihi / Online publication date: 30 Haziran 2009 /June 30, 2009

Günümüzde yapilan arastirmalarda, major depresif bozukluk (MDB) hastalarinda basta hipokampus olmak üzere beynin bazi bölgelerinde nöroanatomik degisiklikler oldugu saptanmistir.[1,2] MDB hastalarinin önemli bir kisminda gözlenen hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) eksendeki aktivasyon artisi sonucu glukokortikoid salinimindaki artis ve kronik stresin basta hipokampus olmak üzere beyin bölgelerindeki nöroanatomik degisikliklerden sorumlu oldugu düsünülmektedir.[3,4] Stres sirasinda salgilanan glukokortikoidlerin, hipokampusda nöron atrofisine iki temel mekanizma ile yol açtigi düsünülmektedir. i) nörotoksik etkenlere duyarlilik artisiyla sonuçlanan azalmis glukoz alimi [5]; ii) glutamaterjik iletimin artmis aktivasyonu sonucu glukokortikoid düzeylerindeki artis. [6]

Manyetik rezonans spektroskopisi ile yapilan çalismalarda anterior singulat kortekste glutamat miktarinda azalma gibi çesitli spesifik glutamat döngüsü degisikliklerinden söz edilmektedir.[7,8] Duygudurum bozukluklarinda glial hücre kaybi olmasi, glutamat nörotransmisyonunda karmasik degisikliklere neden olmaktadir. [9] Glial hücrelerin glutamat geri alimi, sinapstan glutamatin uzaklastirilmasinda etkin olan mekanizmadir. Bu nedenle glial hücre sayisinin azalmasi toksik düzeyde hücre disi glutamat birikimi ile sonuçlanabilir. [10] Glial azalma sonuç olarak glutamaterjik hiperaktiviteye yol açar. Glial hücreler ayni zamanda sinaptik ag gelisiminde rol alan trofik faktörler de saldigindan, glial fonksiyon anormallikleri duygu durum bozukluklari patofizyolojisine katkida bulunabilmektedir.[11] Bununla beraber, stres prefrontal korteks, nükleus akumbens ve hipokampusda hücre disi glutamat düzeylerini artirir.[9] Adrenal bezleri çikarilmis siçanlarda yapilan çalismalarda beyinde hücre disi glutamat düzeylerinde strese bagli yükselmenin kortikosteron araciligiyla oldugunu destekler nitelikte veriler elde edilmistir. [12,13]

Sonuçta glutamat reseptörlerinin asiri stimülasyonu hücre içi kalsiyum (Ca) artisi araciligiyla hücre ölümüne neden olur. Glutamat maruziyetine bagli nöronal ölüm büyük ölçüde NMDA reseptör aracili olmaktadir. Hücre içinde Ca artisi toksik döngüleri baslatarak serbest radikal üretimi, lipid peroksidasyonu, nitrik oksit sentezi ve salinmasi yoluyla nöronal hücre ölümüne yol açmaktadir.[14]

Glutamat saliniminin inhibisyonu, depresyon tedavisinde önemli bir yaklasim gibi görünmektedir. MDB pratiginde kullanilan lityum ve lamotrijinin glutamat geri alimini arttirdigi, glutamat reseptör fonksiyonunu ve glutamat salinimini azalttigi gösterilmistir. [15,16] Bir baska çalismada ise, imipraminin prefrontal kortekste glutamat fazlaligini belirgin sekilde önledigi saptanmistir. Bir glutamat salinimi inhibitörü olan riluzolün, depresyon modelinde siçanlarda ortaya çikan anhedoni ve çaresizlik davranislarini azaltici etkisi oldugu gösterilmistir.[18] Insan çalismalarinda ise riluzolün gerek monoterapi olarak gerekse standart antidepresan tedaviye eklenmesi sonucunda unipolar ve bipolar depresyon tedavisinde depresyon belirtilerini azalttigi saptanmistir. [19]

Antidepresan Ilaçlar, Nörogenez ve NMDA

Sonuçlari tartismali olmakla beraber özkiyim girisiminde bulunan MDB hastalarinda yapilan postmortem çalismalarda NMDA reseptör kompleksinin glisin tarafina baglanmasinda azalma oldugu saptanmistir.[20] Benzer bir postmortem çalismada ise bir nonkompetetif NMDA reseptör antagonisti olan H-MK-801'in baglanma özelliklerinde degisiklik saptanmamistir.[21]

Stresin HPA eksenini aktive ederek NMDA reseptörleri araciligiyla hipokampal nörogenezi azalttigi düsünülmektedir.[22] Glutamat NMDA reseptörlerine etki ederek nörogenezi azaltirken, H-MK-801 gibi NMDA antagonistleri ise nörogenezi artirmaktadir.[23] Antidepresan ilaçlar ve lityum gibi duygudurum düzenleyicilerin kronik kullanimi dentat girus granül hücrelerinde nörogenezi artirmaktadir. Kronik antidepresan tedavi ile artan beyin kaynakli nörotrofik faktör (BDNF) de nörogenezin düzenlenmesinde rol oynamaktadir.[24]

Antidepresanlar NMDA aracili nöronal hücre ölümünü engellemekte [25] ve kortikal zarlarda NMDA reseptörünün sitriknin-duyarli olmayan glisin bölgesini azaltmaktadir. [26] Hayvan çalismalarinda antidepresanlarin, H-MK- 801'in siçan beyin zarlarina baglanmasini inhibe ettigi ve NMDA reseptör indüksiyonunu azalttigi gösterilmistir.[27,28] Uzun süreli antidepresan kullaniminin, aktif glisin bölgelerinin bir kisminda azalmaya neden olarak NMDA reseptör fonksiyonunu azalttigi öne sürülmektedir.[25] Yine antidepresanlarin BDNF ekspresyonunu arttirma yoluyla NMDA reseptör alt ünitelerinin (NR2A ve NR2C mRNA) düzeylerini azaltarak etkili olabilecegi ileri sürülmektedir.[29] Bu temele dayanarak, antidepresanlarin BDNF olusumunu artirarak ve NMDA reseptörlerini antagonize ederek ulastiklari fonksiyonel bir son noktanin hasara yatkin nöronlarin korunmasini saglayacagi öngörülebilir. [30]

Nitrik Oksit ve NMDA Reseptörü Iliskisi

Bazi klinik ve deneysel çalismalarin sonuçlari periferde oldugu kadar santral sinir sisteminde de önemli biyolojik aktivitesi olan nitrik oksitin (NO) alkol ve madde bagimliligi, sizofreni, duygudurum bozukluklari ve obsesif kompulsif bozukluk gibi psikiyatrik hastaliklarda da rolü olabilecegine isaret etmektedir.[ 31-34] NMDA reseptörlerinin glutamat araciligiyla uyarilmasi postsinaptik nöron membraninda hücre içine Ca girisine yol açarak NO sentazin (NOS) Ca/kalmodulin aracili aktivasyonuna neden olur. NOS'un aktivasyonu NO sentezlenmesi ve artisina sebep olur. Postsinaptik nöronda sentezlenen ve salinan NO guanilat siklazi uyararak presinaptik uçtan cGMP aracili glutamat salinimini tetikler.[31,35] Bu döngüsel iliski, sekil 1'de gösterilmistir.

Glutamat üzerinden NO aktivitesinin düzenlenmesinin antidepresan etki ile iliskili olabilecegi düsünülmektedir.[31,36] Bir çalismada fluoksetin ve tianeptinin santral sinir sisteminde NOS'u inhibe ederek NO aktivitesini baskiladigi gösterilmistir. [37] Antidepresanlarin glutamat aktivitesini inhibe edici etkilerine santral sinir sisteminde NOS inhibisyonu yapan etkilerinin de dolayli olarak katki sagliyor olabilecegi ileri sürülmektedir. [38-40]

Inflamasyon ve NMDA Reseptörü Iliskisi

Son yillarda yapilan çalismalarda MDB hastalarinda arttigi gösterilen IL-1, IL- 2, IL-6 interlökinleri ve tümör nekroz faktör (TNF) sitokini gibi inflamatuar medyatörler, kinürenin yolaginin aktivasyonu araciligiyla glutamat reseptör agonizmini arttirabilirler.[41-46] Kinürenin yolaginin NMDA reseptörüne baglanan iki son ürünü vardir: Biri NMDA reseptör agonisti olan quinolinik asit, digeri ise NMDA reseptör antagonisti olan kinürenik asit. [46] Santral sinir sisteminde yalnizca glia hücreleri quinolinik asit sentezi için gerekli enzim yolaginin tümüne sahip oldugundan; glia hücreleri üzerine etki eden inflamatuar medyatörler, sonuçta NMDA agonizmasinin artmasina neden olan, quinolinik asitin kinürenik asite oranini artirirlar. NMDA agonizmine ek olarak, quinolinik asit direk glutamat salinimini arttirir. [41,46] Sonuç olarak inflamatuar medyatörler, nörotoksisite ile sonuçlanan asiri NMDA reseptör agonizmasina yol açarlar.

Inflamatuar medyatörler ile glutamat arasindaki etkilesim karsiliklidir. Glutamat endotoksinle aktive olmus mikrogliadan tümör nekroz faktörü (TNF) salinmasina yol açar.[46] NMDA antagonisti olan ketamin gliada endotoksinin tetikledigi TNF sentezini engellerken [47], memantin ise mikroglianin endotoksin aracili aktivasyonunu azaltici etki gösterir. [48] NMDA reseptörlerinin glutamat veya quinolinik asit ile aktivasyonu mikroglialari aktive ederek inflamatuar medyatör salinimini arttirarak kisir bir döngüye yol açar. Astrositler eksitatör aminoasit tasiyicilari (EAAT) araciligiyla fazla glutamati alarak nöronlari toksisiteden korumaya yardimci olur. Multipl sklerozdaki kortikal lezyonlarda aktive olmus mikroglialarin varligi ile bölgesel EAAT kaybi bilinmektedir. [49] Bu kayip mikroglia aktivasyonu araciligiyla gerçeklesir. Mikroglia tarafindan salinan inflamatuar medyatörler astroglial EAAT ekspresyonunu bozarak glutamat geri alimini azaltirlar. Inflamatuar medyatörlerin tüm bu mekanizmalarla, asiri NMDA reseptör agonizmasina ve nörotoksisitenin artmasina neden oldugu düsünülmektedir.[46,50]

Sonuç

Santral sinir sisteminin primer uyarici ileticisi olan glutamat, NMDA reseptörlerinin asiri uyarilmasi yoluyla nöronal hücre ölümüne yol açabildiginin ve bu uyarilmanin stresle indüklenebildiginin anlasilmasini takiben, psikiyatrik hastaliklarin etiyopatogeneziyle iliskilendirilmeye baslanmis bir nörotransmitterdir. Son yillarda yapilan arastirmalar glutamat, NMDA ve psikiyatrik hastaliklar arasindaki iliskiyi destekler nitelikte sonuçlara sahiptir. Bu iliskinin direk ve dolayli yollarla, farkli yönleri oldugu ortaya konmustur. Psikiyatrik hastaliklarda rol oynayabilecegi düsünülen NO ile NMDA reseptörü iliskisi, inflamasyon artisi ile NMDA reseptörü iliskisi bu yönlerden yalnizca ikisidir.

Santral sinir sistemindeki yayginligi ve nöronal hasara yol açma potansiyeli göz önüne alindiginda glutamat ve NMDA reseptörü, sinaptik plastisitede kayip ve hipokampal atrofiye neden olabilen bir hastalik olan MDB'nin etiyopatogenezi ve tedavisi arastirmalari açilarindan, ilgiyi hak eder görünmektedir. Sonuç olarak, NMDA reseptör fonksiyonunun azaltilmasi, üzerinde çalisilmasi gereken bir antidepresan etki mekanizmasi olabilir.

References

Kaynaklar

1. Ongur D, Drevets WC, Price JL. Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:13290-13295

2. Rajkowska G. Postmortem studies in brain disorders indicate altered number of neurons and glial cells. Biol Psychiatry 2000; 48:766-777

3. McEwen BS. Stress and hippocampal plasticity. Annu Rev Neurosci 1999; 22:105-122

4. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. Am J Psychiatry 1999; 156:837- 841

5. Horner H, Packan D, Sapolsky R. Glucocorticoids inhibit glucose transport in cultured hippocampal neurons and glia. Neuroendocrinology 1990; 52:57-62

6. Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:925-935

7. Auer DP, Putz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Reduced glutamate in the anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry 2000; 47:305-313

8. Krystal JH, Sanacora G, Blumberg H, et al. Glutamate and GABA systems as targets for novel antidepressants and mood-stabilizing treatments. Mol Psychiatry 2002; 7:71-80

9. Schmidt WJ, Reith MEA. Dopamine and Glutamate in Psychiatric Disorders. (Glutamate and Depression - Joaquin Del Rio and Diana Frechilla) Totowa, NJ: Humana Pres Inc. 2005; 215-234

10. During MJ, Spencer DD. Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain. Lancet 1993; 341:1607- 1610

11. Coyle JT, Schwarcz R. Mind glue: implications of glial cell biology for psychiatry. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:90-93

12. Lowy M, Gault L, Yammamato B. Adrenalectomy attenuates stress induced elevation in extracellular glutamate concentration in hippocampus. J Neurosci 1993; 61:1957-1960

13. Moghaddam B. Stress activation of glutamate neurotransmission in the prefrontal cortex: implications for dopamine-associated psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2002; 51:775-787

14. Dugan LL, Choi DW. Hypoxic-ischemic brain injury and oxidative stress. In: Siegel GJ, ed. Basic Neurochemistry. Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th ed. Philadelphia: Lippincot- Raven, 1999:712-729

15. Dixon JF, Hokin LE. Lithium acutely inhibits and chronically upregulates and stabilizes glutamate uptake by presynaptic nerve endings in mouse cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:8363-8368

16. Walden J, Normann C, Langosch J, Berger M, Grunze H. Differential treatment of bipolar disorder with old and new antiepileptic drugs. Neuropsychobiology 1998; 38:181-184

17. Michael-Titus AT, Bains S, Jeetle J, Whelpton R. Imipramine and phenelzine decrease glutamate overflow in the prefrontal cortex-a possible mechanism of neuroprotection in major depression? Neuroscience 2000; 100:681-684

18. Banasr M, Chowdhury GM, Terwilliger R, Newton SS, Duman RS, Behar KL, Sanacora G. Glia pathology in an animal model of depression: reversal of stresinduced cellular, metabolic and behavioral deficits by the glutamatemodulating drug riluzole. Mol Psychiatry 2008, doi: 10.1038/mp.2008.106

19. Pittenger C, Coric V, Banasr M, Bloch M, Krystal JH, Sanacora G. Riluzole in the treatment of mood and anxiety disorders. CNS Drugs 2008;22(9):761-786

20. Nowak G, Ordway GA, Paul IA. Alterations in the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor complex in the frontal cortex of suicide victims. Brain Res 1995; 675:157-164

21. Holemans S, De Paermentier F, Horton RW, Crompton MR, Katona CLE, Maloteaux J. NMDA glutamatergic receptors labelled with [3H]MK-801 in brain samples from drug-free depressed suicides. Brain Res 1993; 616:138-143

22. Gould E, Tanapat P, McEwen BS, Flugge G, Fuchs E. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of hippocampus is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:3168-3171

23. Gould E, Cameron HA, McEwen BS. Blockade of NMDA receptors increases cell death and birth in the developing dentate gyrus. J Comp Neurol 1994; 340; 551-565

24. Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci 1995; 15:7539-7547

25. Skolnick P, Layer RT, Popik P, Nowak G, Paul IA, Trullas R. Adaptation of Nmethyl- Daspartate receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry 1996; 29:23-26

26. Paul IA, Nowak G, Layer RT, Popik P, Skolnick P. Adaptation of the N-methyl-Daspartate receptor complex following chronic antidepressant treatments. J Pharmacol Exp Ther 1994; 269:95-102

27. Nowak G, Trullas R, Layer RT, Skolnick P, Paul IA. Adaptive changes in the Nmethyl- Daspartatereceptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265:1380-1386

28. Mjellem N, Lund A, Hole K. reduction of NMDA-induced behavior after acute and chronic administration of desipramine in mice. Neuropharmacology 1993; 32:591-595

29. Brandoli C, Sanna A, De Bernardi MA, Follesa P, Brooker G, Mocchetti I. Brainderived neurotrophic factor and basic fibroblast growth factor downregulate NMDA receptor function in cerebellar granule cells. J Neurosci 1998; 18:7953- 7961

30. Skolnick P, Legutko B, Li X, Bymaster FP. Current perspectives on the development of non-biogenic amine-based antidepressants. Pharmacol Res 2001; 43:411-422

31. Uzbay IT, Oglesby MW. Nitric oxide and substance dependence. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25:43-52

32. Zoroglu SS, Herken H, Yürekli M, Uz E, Tutkun H, Savas HA ve ark. The possible pathophysiological role of plasma nitric oxide and adrenomedullin in schizophrenia. J Psychiatr Res 2002; 36:309-315

33. Savas HA, Herken H, Yürekli M, Uz E, Tutkun H, Zoroglu SS ve ark. Possible role of nitric oxide and adrenomedullin in bipolar affective disorder. Neuropsychobiology 2002; 45:57-61

34. Yanik M, Vural H, Koçyigit A, Tutkun H, Zoroglu SS, Herken H, ve ark. Is the arginine-nitric oxide pathway involved in the pathogenesis of schizophrenia? Neuropsychology 2003; 47:61-65

35. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signalling in the nervous system. Trends Neurosci 1991; 14:60-67

36. Dhir A, Kulkarni SK. Possible involvement of nitric oxide (NO) signaling pathway in the antidepressant-like effect of MK-801 (dizocilpine), a NMDA receptor antagonist in mouse forced swim test. Indian Journal of Experimental Biology 2008; 46:164-170

37. Wegener G, Volke V, Harvey BH, Rosenberg R. Local, but not systemic, administration of serotonergic antidepressants decreases hippocampal nitric oxide synthase activity. Brain Res 2003; 959:128-134

38. Uzbay IT. Nöroplastisite ve Depresyon. 1.Baski, Çizgi: Ankara, 2005; 53-74

39. Ulak G, Mutlu O, Akar FY, Komsuoglu FI, Tanyeri P, Erden BF. Neuronal NOS inhibitor 1-(2-trifluoromethylphenyl)-imidazole augment the effects of antidepressants acting via serotonergic system in the forced swimming test in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90:563-568.

40. Mutlu O, Ulak G, Laugeray A, Belzung C. Effects of neuronal and inducible NOS inhibitor 1-(2-trifluoromethylphenyl)-imidazole (TRIM) in unpredictable chronic mild stress procedure in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 92(1):82-87

41. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. Oxford University Press: New York, 1996; vol.48

42. Khairova RA, Machado-Vieira R, Du J, Manji HK. A potential role for proinflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12:561-578

43. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med 2009; 71:171-186

44. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry 2009; 22:32-36.

45. Sütcigil L, Öktenli C, Musabak U, Bozkurt A, Cansever A, Uzun O ve ark. Proand anti-inflammatory cytokine balance in major depression: effect of sertraline therapy. Clin Dev Immunol. 2007; 76396.

46. McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. CNS Spectr. 2008; 13:501-510

47. Shibakawa YS, Sasaki Y, Goshima Y, Echigo N, Kamiya Y, Kurahashi K, Yamada Y, Andoh T. Effects of ketamine and propofol on inflammatory responses of primary glial cell cultures stimulated with lipopolysaccharide. Br J Anaesth. 2005; 95:803-810

48. Rosi S, Vazdarjanova A, Ramirez-Amaya V, Worley PF, Barnes CA, Wenk GL. Memantine protects against LPS-induced neuroinflammation, restores behaviorally-induced gene expression and spatial learning in the rat. Neuroscience 2006; 142:1303-1315

49. Pitt D, Nagelmeier IE, Wilson HC, Raine CS. Glutamate uptake by oligodendrocytes: Implications for excitotoxicity in multiple sclerosis. Neurology 2003 Oct 28;61(8):1113-1120

50. Valentine GV, Sanacora G. Targeting glial physiology and glutamate cycling in the treatment of depression. Biochem Pharmacol 2009 (baskida)