Epilepsi ve Duygudurum Bozukluklari/Epilepsy and Mood Disorders

Headnote

ÖZET

Duygudurum bozukluklari epilepside yasam kalitesini ve prognozu etkileyen önemli bir psikiyatrik estanidir. Depresyon ile epilepsi arasindaki iliski çift yönlüdür. Epileptik olgular arasindaki depresyon gelistirme riski saglikli kont- rollerden yüksek oldugu kadar, depresif olgular arasinda da epilepsi gelistirme riski saglikli kontrollerden yüksektir. Özkiyim epilepside bes kat, temporal lob epilepsisinde 25 kat artar. Epilepside depresyondan bagimsiz var olan özkiyim riski, depresyonun varliginda daha da artar. Epilepsi, depresyon ve özkiyim arasindaki ortak yol hipofrontalite ve serotonin metabolizmasindaki düzensiz- liktir. Dizin daha çok depresyonla ilgili bilgi saglarken bipolar bozuklukla ilgili veriler daha sinirlidir. Oysa duygudurum düzensizligi, irritabilite ile karakterli karma dönemler ve mani sanildigindan daha siktir. Her iki bozuk- luk da döngüsel olup süregenlesebilir. Atesleme fenomeni, nörotransmiter, voltaj kapili iyon kanallarinda ve ikincil mesajci sistemlerdeki düzensizlikler her iki bozuklugun etiyolojisinde öne sürülen degisikliklerdir. Duygudurum düzenleyici etkileri olan antikonvülzan ilaçlar ortak tedavi noktasini olustur- maktadir. Bu ilaçlarin etki mekanizmalarinin anlasilmasi patofizyolojik süreç- lere isik tutacaktir. Bu yazida epilepsi ile duygudurum bozukluklari arasindaki iliski, estani, ikincil durumlar ve her iki durumda tedavi seçenekleri ele alin- mistir.

Anahtar Sözcükler: Epilepsi, depresyon, bipolar bozukluk ABSTRACT

Mood disorders are the most common psychiatric comorbid disorder that affects quality of life and prognosis in epilepsy. The relation between depression and epilepsy is bidirectional. Not only the risk of having a depression among epilepsy cases is more than the healthy control cases, but also the risk of having epilepsy among depressive cases is more than the healthy control cases. People diagnosed with epilepsy are five times more likely than their peers to commit suicide. Moreover it seems that some epilepsy types like temporal lobe epilepsy have a much higher risk (25 times) for suicide. Risk of suicide in epilepsy, which is independent from depression, increases more with the presence of depression. The common pathway between epilepsy, depression and suicide is hypofrontality and irregularity of serotonin metabolism. Contrary to depression, data on relationship between bipolar disorder and epilepsy is limited. However, mood disorder, mixed episodes with irritable character and mania are more frequent than assumed. As a matter of fact, both disorders share some common features. Both are episodic and can become chronic. Kindling phenomenon, irregularities in neurotransmitters, voltage gate ion channels and secondary messenger systems are presented in the etiologies of both disorders. Anticonvulsant drugs with mood regulatory effects are the common points of treatment. Understanding their mechanisms of action will clarify the pathophysiological processes. In this article, the relationhip between epilepsy and mood disorders, comorbidity, secondary states and treatment options in both cases have been discussed.

Keywords: Epilepsy, depression, bipolar disorder

Duygudurum bozukluklari (DDB), epilepside yasam kalitesini ve prognozu etkileyen önemli bir psikiyatrik estanidir.[1-3] Depresyon ve epilepsi iliskisi antik çaglarda hem Hipokrat, hem Areteus tara- findan tartisilmistir. 1850'lerde Griesinger ve 1900'lerde Robertson melankoli ve depresyon iliskisini incelemislerdir.[2] Depresyon ile epilepsi arasindaki iliski çift yönlüdür. Epileptik olgular arasindaki depresyon gelistirme riski saglikli kontrollerden yüksek oldugu kadar, depresif olgular arasinda da epi- lepsi gelistirme riski saglikli kontrollerden yüksektir.[4-7] Özkiyim epilepside bes kat, temporal lob epilepsisinde 25 kat artar.[6] Epilepside depresyondan bagimsiz var olan özkiyim riski, depresyonun varliginda daha da artar. Epilep- si, depresyon ve özkiyim arasindaki ortak yol hipofrontalite ve serotonin me- tabolizmasindaki düzensizliktir.[1]

Dizin daha çok depresyonla ilgili bilgi saglarken bipolar bozuklukla ilgili veriler, özellikle ulusal dizinimizde daha sinirlidir.[8] Oysa duygudurum dü- zensizligi, irritabilite ile karakterli karma dönemler ve mani sanildigindan daha siktir. Bipolar bozukluk ve epilepsi bazi ortak özellikler paylasmakta- dir.[1-2] 1960'ta tanimlanan kindling fenomeni, esikalti beyin uyarimlarinin yol açtigi spontan paroksistik aktivite olarak kavramsallastirilmistir. Benzer mekanizma en çok bipolar bozukluk olmak üzere psikiyatrik bozukluklar için de ileri sürülmüstür. Elektrokonvulzif terapinin (EKT) nöbet esigini yükseltici etkisi ile gerçeklesen antikonvulzif etkinligi, esik üstü bir uyaran olup, kindling mekanizmasina neden olmayacagi varsayimina dayanmaktadir. Epi- lepsi ve bipolar bozukluk, her ikisi de, döngüsel olup süregenlesebilir. Atesle- me fenomeni, nörotransmiter düzensizlikleri, voltaj kapili iyon kanallarinda düzensizlik ve ikincil mesajci sistemlerdeki düzensizlikler her iki bozuklugun etiyolojisinde öne sürülen degisikliklerdir. G proteinleri, fosfatidilinozitol, proteinkinaz C, alaninden zengin C kinaz substratlari ve kalsiyum aktivitesin- de degisiklikler tanimlanmistir.[1] Iyon kanallarindaki ortak mekanizma ise antiepileptiklerin potasyum çikisini düzenleyici ve kalsiyuma antagonistik antikindling etkileridir. Duygudurum düzenleyici etkileri olan antikonvulzan ilaçlar ortak tedavi noktasini olusturmaktadir. Bu ilaçlarin etki mekanizmala- rinin anlasilmasi patofizyolojik süreçlere isik tutacaktir.

Bu yazinin amaci, epilepsi ile duygudurum bozukluklari arasindaki iliskiyi, estani, ikincil durumlar ve her iki durumda tedavi seçenekleri yönünden göz- den geçirmektir. Bu amaçla Medline ve Türk Psikiyatri Dizini gözden geçi- rilmis, depresyon, özkiyim ve bipolar spektrum bozukluklari alt basliklarinda degisken fenomenolojik görüngüler ve antikonvulzanlarin etkileri incelenmis- tir.

Epilepsi ve Unipolar Bozukluk

Fenomenoloji

Uzamis depresif duygudurum, status epilepticus, petit mal status, temporal lob status, nonkonvulziv status ve parsiyel status nöbetlerinde bildirilmistir.[3] Bu durum organik beyin hastaligina ikincil bir tablo olarak kabul edilmis ve tedavisinde öncelikli olarak iktal aktivitenin antikonvülzan ilaçlarla kontrolü önerilmistir. Öte yandan, nöbetler etrafinda sekillenen depresif duygudurumun özkiyim gibi ciddi sonuçlari olabilecegi vurgulanmistir.[3] Periiktal depresyon çok yaygin olmayip, hakkinda çok da fazla yayin bulun- mamaktadir.

Interiktal depresyon ise epilepsili bireyler arasindaki en yaygin ve klinik açidan önemli bir durumdur. Temporal epilepsili hastalarin %20'sinde orta ve siddetli derecede depresyon, kompleks parsiyel nöbetli hastalarin %62'sinde yasam boyu ve % 38'inde su anda depresif atak öyküleri mevcuttur.[4-5] Temporal lob epilepsisindeki (TLE) depresyon puanlari yaygin (jeneralize) nöbetlerde oldugundan daha yüksektir. Bunun nedeni duygusal sorunlarin nöbet sayisi ile olan dogrusal iliskisidir.[6] Indaco, tüm epileptik olgularin en az %50'sinin DSM-III-R'e göre depresyon ölçütlerini karsiladigini bildirmis- tir.[7] Mendez interiktal depresyonu epileptik bireylerde saglikli kontrollerden sik ve özgün olmayan bir tepkiden süregen yetersizlik durumlarina uzanan bir yelpaze olarak tanimlamistir. [8]

Interiktal depresyonun klinik görünümünde gözlenen belirtiler; anksiyete, nörotisizm, hostilite, obsesyonlar, bagimlilik, cinsel ilgide degisiklik, parano- ya, irritabilite, mizah yeteneginden yoksunluk, absürd duygulanim ve varsanilardir.[7] Bazi kisilik özelliklerinin, duygudurum fenomenolojisini etkileyip etkilemedigini arastiran bir çalismada ise 23 sag, 21 sol ve 24 temporal lob disi odakli epilepsi olgusunda Bes Boyutlu Kisilik Envanteri (NEO-PR) ve Minessota Çok Boyutlu Kisilik Envanteri (MMPI-2) ile kisilik özelliklerinde bir fark saptanmamistir.[9] Interiktal depresyonda psikotik bulgu görülebilir.[8] Bununla ilgili 66 olguluk bir seride, 53 olguda psikotik bulgu (duygudurumla uyumlu ve uyumsuz sanri ve varsanilar) saptanmistir. Ilaç doz asimi ve kendini yaralayici davranis sanildiginin aksine, interiktal depresyonda epileptik olmayan depresif olgulardakinden fazla degildir.[10] Atak siddetinin epilepsi süresi ile de iliskili oldugu gösterilmistir. Aile öykü- sünde depresyon ve özkiyim girisimi varligi bazi arastirmacilar tarafindan yüksek bulunurken, bu bulgu digerlerince dogrulanmamistir.[10] Interiktal depresyonun genelde endojen olmayan, orta-agir siddette bir depresyon tablo- su sergiledigi bildirilmektedir.[7]

Risk Etkenleri

Epileptik bireylerin depresyonunda cinsiyet önemli bir faktördür. Depresyon kadinlarda daha sik görülürken, bu cinsiyet farki epilepsili bireylerde erkek yönüne kaymaktadir.[11] Özellikle sol temporal lob odakli epilepsisi olup depresyonda olan hastalar siklikla erkektir. Ancak bu bulguyu desteklemeyen çalismalar da bulunmaktadir.[5]

Epileptik olgularda ortaya çikan depresyonun etiyolojisinde damgalanma ve sosyal önyargilarin üzerinde çokça durulmus, epilepsideki depresyon ögre- nilmis çaresizlik modeli çerçevesinde yorumlanmis ve bu iliskinin önemi vur- gulanmistir.[12] Damgalanma ve düsük yasam kalitesi, bunlarin sonucunda olusan düsük özgüven, akran iliski kayiplari, kaçinma ve sosyal yalitim baslica depresyon nedenleri arasindadir. Bu kisilerin okul ve is hayatinda daha çok stres verici yasam olayi ile karsilastigi, kisilerarasi iliskilerinde ve aile içinde daha çok çatisma yasadigi ileri sürülmüstür. Bu yöndeki bulgular daha sonra- ki dönemlerde kontrol edilemeyen nöbetler ve antiepileptiklere tedavi uyu- munun kötü olusu ile iliskilendirilmistir.[12] Diger taraftan antiepileptik kullanimi depresyonun çekirdek belirtilerine benzeyen yorgunluk, uyku ve yeme sorunlari, enerji ve dikkatte azalma, yavas düsünme gibi belirtilere yol açabilir.

TLE gibi limbik sistem baglantili odaklar, sol hemisfer ve frontotemporal alan lezyonlari frontal lobta islev bozukluguna yol açarak psikopatolojiye olan yatkinligin artmasina neden olabilirler.[13] Gerek kafa travmalari gerekse inmelere bagli bu bölge lezyonlarinda psikopatoloji daha yaygin olarak ortaya çikar.

Son yillarda, kanita dayali az sayidaki veri ile, depresyonun epileptojenik olabilecegi ileri sürülmektedir. Epilepsi olgularinin %45'inde psikiyatrik semptomatoloji epilepsi ortaya çikmadan önce mevcuttur.[14] Depresyon ile epilepsi arasindaki iliski çift yönlüdür. Epileptik olgular arasindaki depresyon gelistirme riski saglikli kontrollerden yüksek oldugu kadar, depresif olgular arasinda da epilepsi gelistirme riski saglikli kontrollerden yüksektir.[2] Posttravmatik epilepsi gelisimi için depresyon en önemli risk etkeni olarak gösterilmistir.[2] Önerilen ortak biokimyasal etkenler düsük serotonin, noradrenalin, glutamat, GABA ve folat metabolizmasindaki azalmadir.[15]

Depresyon Epilepsi Türevi midir?

Depresyonun biyoelektrik bir izdüsümünün olup olmadigi sikça sorulmakta- dir.[15] Depresyon tedavisinde kullanilan antidepresanlarin farkli türleri nö- bet esigini farkli farkli etkilemektedir. Isitsel, görsel ve bedensel uyarilmis potansiyeller epilepsi, sizofreni, bipolar bozukluk ve saglikli kontrol gruplari için özgün ve cinsiyete özgü bulgular vermektedir.[16] Onalti epilepsi ya da organik beyin disfonksiyonu estanili major depresyon ve 16 saf major depres- yon olgusunu karsilastiran bir çalismada, ilk grupta çok sayida olagandisi özellik saptansa da epileptiform aktivite anlamli olarak daha çok bulunmamis- tir.[17] Yüksek temporal delta amplitüdleri ve interhemisferik temporal delta asimetrisi epilepsi ve organik beyin disfonksiyonu olan olgularda daha sik bulunmustur. Ancak elektroensefalografi (EEG) degisikliklerinin antidepresan tedavinin bir ürünü olup olmadigi noktasi tartismaya açiktir.

Öncesinde lityum verilen siçanlara pilokarpin verildiginde, bu hayvanlar nöbet geçirmekte ve bu nöbet bir limbik nöbet sendromu olarak tanimlan- maktadir.[18] Beyin inozitol düzeyleri yüksek siçanlar bu nöbet sendromunu göstermedikleri gibi, bu tablo myoinozitolle geri döndürülebilmektedir. Bu noktada lityumun beyin inozitolünü azalttigi hatirlanmalidir. Inozitol monofosfataz 1 ve sodyum myoinozitol transporter 1 genleri tahrip edilmis fareler, sanki lityum verilmis gibi pilokarpinle nöbet geçirmektedir. Pilokarpin duyarliligi, baska bir deyisle inozitol eksikligi olan hayvanlarin zorlu yüzme testinde hareketsizlik süreleri uzamaktadir. Bu depresyon yapici etki ile ayni anlama gelmektedir. Buradan yola çikarak inozitol eksikligi, lityum benzeri etki ile eslestirilmektedir.[18] Bu model hayvan çalismalarinda mani tedavisi- nin bir izdüsümü olarak da önerilirken, nöbetlerin bipolar bozuklugun bir bileseni olmadigi gerçegi ihmal edilmektedir. Diger bir çalismada lityum klorid ve pilokarpinle status epileptikus yaratilip, kendiliginden yineleyici nöbetler gelistiren siçanlarda ortaya çikan anhedoni ve umutsuzluk hali esde- geri davranislar bir depresyon modeli sayilmis ve bu hayvanlarin hipotalamopituiter adrenal (HPA) eksenlerinde ve raphe ile hipokampus arasi serotonerjik iletide bir düzensizlik gösterilmistir.[19] Benzer sekilde kronik epileptik durum ve depresyon gelistirilen erkek siçanlara 20 mg/kg/gün fluoksetinin 10 gün boyunca verilmesi ile zorlu yüzme testinde immobilizasyon zamaninda kisalma ve hipokampustaki serotonin döngüsünde inhibisyon saptanmistir. Inhibisyon yerine azalma oldugunda zorlu yüzme testi performansi düzelmemektedir. Depresyonun davranissal esdegeri ve antidepresana dirençli olan bu durum, serotonerjik yolun disinda baska me- kanizmalara gereksinim oldugu hipotezini desteklemektedir.[20]

Farmakolojik çalismalar ise, status epileptikusu izleyen depresif bozulma- nin hipokampustaki interlökin 1 (IL-1) beta sinyalizasyonun sonucu oldugu- nu ileri sürmüstür.[19] Bu durum, HPA yanitlarindaki bozulmayi ve bunu izleyen raphe ile hipokampus arasindaki serotonerjik iletideki bozulmayi artti- ran bir durumdur. Hipokampal beta 1 interlökinin güçlendirilmesi hem TLE hem depresyon için ortak yol gibi durmaktadir. Bu yolun engellenmesi- nin TLE ile birlikte bulunan depresyonda iyilesmeye olmasi gerektigi düsü- nülmüs, pilokarpinle status sonrasi depresyon gelistiren Winstar siçanlarina, iki hafta boyunca intrahipokampal olarak verilen human rekombinant IL-1 reseptör antagonisti ile depresif durumda iyilesme saptanmistir.[19] Bu iyi- lesme kendiliginden olusan nöbetlerin sikliginda herhangi bir düzenlenme olmaksizin ortaya çikmistir. Bu çalisma TLE'deki depresyonun tedavisinde IL-1 beta blokerlerin kullanimi için bir rasyonel sunmaktadir. Metabotropik glutamat reseptör agonisti dihidroksifenil glisin, hipokampusun CA3 nöronla- rinin bulundugu bölgede epileptiform aktiviteyi indüklemektedir. Bu aktivi- tenin sinaptik iletideki uzun süreli etkisinin sonucu depresyondur. Depresyo- na yol açan bu süreçte bazi sinapslarda bu aktiviteye endokannabinoidler aracilik etmektedir. Seçici kannabinoid tip 1 reseptör antagonisti, dihidroksifenil glisinin etkisini bloke ederek epileptiform aktiviteyi azaltmakta ve depresyonu önlemektedir. [21]

Estani

Çesitli ülkelerden toplanmis alti genis örneklemli çalismada epilepside estani sikliginin %26.8-84 arasinda degistigi, bes epidemiyolojik çalismada ise %5.9- 64.1 oranlari arasinda oldugu bulunmustur.[22] Kontrol gruplarinda bu oran %7-26 arasindadir. En sik rastlanan bes estani kemik kiriklari ve hastaliklari, inme, depresyon, migren ve dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (DEHB)'dur. Depresyon ve DEHB birlikteliginde bilissel bozukluk, ögrenme güçlügü ve akademik basarisizlik gözlenmektedir. Yaslilarda ise birden çok estani söz konusudur. Kadinlarda daha sik görülen kemik hastaliklari ile ilgili olarak, antiepileptik kullaniminin sitokrom p 450 araciligiyla vitamin D ve kalsiyum (Ca) metabolizmasini etkiledigi, vitamin D ve Ca eksikliginin ise depresyon ile dogrudan iliskili oldugu belirtilmektedir.[22]

Ilk 2-4 hafta içindeki nöbetler sayilmazsa, inme geçiren olgularin % 2-4'ü aylar içerisinde epilepsi gelistirmektedir.[22] Bu risk saglikli bireylerde oldu- gundan 23 kat fazladir. Inme sonrasi epilepsi gelisimi için, alt temporal alanla- rin infarkti ve kardiyovasküler sistemi ilgilendiren bir estaninin varligi riskli durumlardir. Demans, folat metabolizma bozuklugu, yüksek homosistein düzeyleri, kolesterol ve lipid dengesinde bozulma hem epilepsi gelisimi hem de depresyon için risk etkenidir. Migren estanisinin sikligi inme ve depresyon ile daha da artar. Kortikal depresyon, ve Ca sinyal anomalileri temelli hipereksitabilite ortak genetik ve fizyolojik mekanizmadir. Bu çalismanin kisitliligi özbildirimsel ve geriye dönük veri toplamis olmasidir, ayni zamanda sözkonusu estanilarin epilepsi ile olan zamansal iliskisi net degildir.

Epilepside psikiyatrik estaninin arastirildigi 6320 kisilik bir örneklemde, siklik sirasiyla depresyon, sizofreni, bipolar bozukluk, anksiyete bozuklugu, madde kullanim bozuklugu ve travma sonrasi stres bozuklugu (TSSB) tanilari saptanmistir.[23] Yasam kalitesinde en çok bozulma depresyon ve TSSB olgu- larina ait bulunmustur. Bir diger estani kümesi mental retardasyon, Alzheimer hastaligive otistik spektrum bozuklugu olarak siniflanmaktadir. Ülkemizde yapilan çalismalarda epilepsi olgularinda depresyon ve anksiyete puanlari, kontrol gruplarindan yüksek bulunmustur.[24-26] Yapilandirilmis bir tani araci ile duygudurum bozuklugu yayginligini arastiran bir çalismada, epilepsi olgularinda depresyon estanisi, yabanci dizinle uyumlu olarak %43 oraninda bulunmustur.[27] Interiktal disforik bozuklugu arastiran bir çalisma disinda, epilepside duygudurum bozuklugu yayginligini arastiran çalismalar, depresyon yayginligi konusunda bilgi vermektedir. Bu yönde yapilmis çalismalarin bir kisminin genes özellikleri Tablo.1'de gösterilmistir.

Tedavi

Bazi arastirmalar duygudurum ile antiepileptikler arasinda bir iliskiden söz ederken bazilarinca bu iliski onaylanmaz.[2,28] Antikonvülzanlarin pozitif psikotropik etkilerinin bulundugu karbamazepin (CBZ) için 1971'de Dolby ve 1983'te Post tarafindan, valproat (VPA) için 1984'te Emrick tarafindan ilk olarak ortaya atilmistir.[28] Ayni yillarda fenobarbitalin depresyon, özkiyim düsünceleri ve davranisi üzerine olumsuz etkisini bildiren yayinlar mevcut- tur.[29] Yakin zamanda vigabatrinin duygudurumu destekleyen bir ajan ol- dugu gösterilmistir.[30] Daha yeni olan lamotrijin ise plasebo ile karsilastiril- mis, nöbet kontrolüne ek olarak iyilik hissi, islevsellik ve yasam kalitesi üzeri- ne pozitif psikotropik etkisi gösterilmistir.[31] Levatirasetamla açik bir çalis- mada bipolar depresyonda %31'lik remisyon oranlari bildirilmistir, ancak bu bulgunun plasebo kontrollü çalismalarla desteklenmesi önerilmistir.[32]

Biofeedback ve relaksasyon (gevseme) teknikleri epilepsi olgularinda ortaya çikan depresyonda oldugu kadar nöbet kontrolünde de etkilidir. Psikoterapi bu olgularin depresyonunda, özellikle duygudurum degisikliklerinin psikososyal nedenleri ve damgalanmanin islenmesi yönünden çok önemlidir. Destek terapisi tek basina ya da yapilandirilmis terapilerle (bilissel davranisçi terapi ya da kisilerarasi iliski terapisi) birlikte önerilmektedir. Psikoterapi antidepresan kullanimi ile birlikte daha etkilidir.

Epilepsi hastalarinda antidepresan ilaç seçimi ile ilgili olarak 19 olguda ge- riye dönük yapilan bir çalismada, 161 mg/gün doxepinin hem nöbet sikligini hem de depresyon puanlarini azalttigi bildirilmistir.[33] Robertson ve Trimble çift kör plasebo kontrollü bir çalismada 42 olguda amitriptilin ve nomifensini karsilastirmis, altinci haftada iki ilaç arasinda bir fark bulamaz- ken, 12. haftada nomifensin depresyon puanlari üzerine daha etkili bulmus- lardir. Ayni çalismada nöbet sikligi yönünden fark bulunmamistir.[34] Diger taraftan tüm monoaminoksidaz inhibitörü (MAOI) olmayan antidepresanlarin (amoksapin, bupropion, klomipramin, maprotilin, mianserin, trazodon) nöbet esigini düsürdügü unutulmamalidir. MAOI ve seçici serotonin geri alim inhibitörleri (SSRI) daha güvenlidir. Moklobemid bu olgularda, psikomotor ve bilissel bozulmayi ve antikonvülzanlarin sedatif etkilerini ortadan kaldirmasi yönünden iyi bir seçenek olabilir. Epileptik olgu- larda antidepresan kesilmesi sendromunun nöbet sayisini arttirabilecegi unu- tulmamalidir. Ayrica status epileptikus riski söz konusudur. Ek olarak antidepresanlar, antiepileptiklerin kan düzeyini de etkileyebilmektedir. Örne- gin; imipramin ve notriptilin, fenitoin etkinligini arttirir. Viloksazin ile karbamazepin toksisitesi gelisebilir. Epileptiklerdeki özkiyim ve özkiyim giri- simi riskine karsilik SSRI'lar güvenli bir seçenektir.[34]

Özkiyim düsünceleri ve paranoid ajitasyon bir risk haline geldiginde elektrokonvulzif tedavi (EKT) bir seçenek olarak durmaktadir. Paradoksik olarak bu olgularda nöbet esigi yükselebilir.[35] EKT'nin nöbet esigini yük- seltici etkisi ile gerçeklesen antikonvulzif bir etkinligi de vardir.[36] 1960'ta tanimlanan kindling fenomeni, esikalti beyin uyarimlarinin yol açtigi kendili- ginden gelisen paroksistik aktivite olarak kavramsallastirilmistir. Benzer me- kanizmanin en çok duygudurum bozukluklari olmak üzere birçok psikiyatrik bozukluklar için de geçerli olabilecegi ileri sürülmüstür. Diger taraftan EKT'nin esik üstü bir uyaran olup, kindlinge neden olmayacagi varsayilmak- tadir, ancak bununla ilgili süpheler de bulunmaktadir. Bifrontal ve sag unilateral elektrot uygulamlari ile karsilastirildiginda bitemporal EKT uygu- lamasi daha hizli ve daha etkili bulunmustur.[36]

Özkiyim

Özkiyim riskinin epilepside bes kat, TLE'de 25 kat arttigi saptanmistir.[6] Epilepside depresyondan bagimsiz var olan özkiyim riski, depresyonun varli- ginda daha da artar. Epilepsi, depresyon ve özkiyim arasindaki ortak yol hipofrontalite ve serotonin metabolizmasindaki düzensizliktir.

Bir epilepsi kliniginde izlenen ve antiepileptik tedavi alan 257 kisiyle yapi- lan bir çalismada özkiyim düsüncesinin en güçlü öngörücülerinin sirasiyla depresyon siddeti, obsesif kompulsif bozukluk, depresyon varligi hostilite, paranoid düsünceler ve zeka düzeylerinin oldugu saptanmistir.[37] Bu degis- kenler %59 olguda özkiyim düsüncelerini yordamaktadir. Öte yandan %18'lik varyantta ise nöbet sikligi, egitim süresi, kullanilan antiepileptik sayisi yer almaktadir. Antiepileptik tedavi alan unipolar bozukluk, bipolar bozukluk ve epileptik olgularin özkiyim girismi yönünden karsilastirildiklari bir çalis- mada, epilepside antiepileptik kullaniminin özkiyim riskine etki etmedigi gösterilmistir.[38] Bipolar bozuklugu olan olgularda özkiyim için odds orani (olasilik oranlari) 1.13 olarak hesaplanirken, unipolar bozuklugu olan olgular için bu oran 1.65'tir. Bu sonuçlar antiepileptik kullanan depresyon olgularin- da özkiyim riskinin bir miktar artmis oldugu anlamina gelmektedir. Son yil- larda gündeme gelen ve antiepileptiklerin özkiyim riskini arttirip arttirmadigi sorusuna yanit arayan bir baska çalismada, 66 yas ve üzeri 64 epileptik olgu ve 768 kontrolle yapilan çalismada regresyon analizi ile depresyon, anksiyete ve TSSB için odds orani 4.42 bulunmustur.[39] Bu çalismada en sik kullanilan antiepileptik ajan fenitoindir. Fenitoin ve fenobarbital özkiyima egilimi artir- digi kanitlanmis ajanlar olarak ele alinmaktadir.[38] Diger antiepileptiklerin, özellikle gabapentinin özkiyim üzerine kanita dayali bir etkileri olmadigi belir- tilmektedir.

PEARLS depresyon önleme programi epileptik olgularla yürütülen, psiki- yatrik konsultasyon, problem çözme terapisi ve davranis aktivasyonu bilesen- lerini içeren bir programdir.[40] Programdaki 40 olgunun, olagan izlemdeki 40 olgu ile karsilastirildigi rastgele dagitilan olgularin 0., 6. ve 12. aylarda degerlendirildigi çalismada, 6. ve 12. ayda programa dahil olan olgularda depresyon siddeti daha düsük, özkiyim düsünceleri daha az siklikta saptanmis- tir. Bu bulgulara göre depresyona yönelik psikososyal girisimler özkiyim yö- nünden de olumlu sonuçlar vermektedir.[40]

Epilepsi ve Bipolar Bozukluk

Epilepsi ve bipolar bozukluk bazi ortak özellikler paylasmaktadir ve bu birlik- teligin birçok özelligini ve tedavi yaklasimlarini ele alan çok sayida çalisma yürütülmüstür.[41-58] Bu özelliklerden en önemlisi her ikisinin de döngüsel olup süregenlesmesidir. Atesleme fenomeni, nörotransmiter düzensizlikleri, voltaj kapili iyon kanallarinda düzensizlik ve ikincil mesajci sistemlerdeki düzensizlikler her iki bozuklugun etiyolojisinde öne sürülen degisikliklerdir. G proteinleri, fosfatidilinozitol, proteinkinaz C, alaninden zengin C kinaz substratlari ve kalsiyum aktivitesinde degisiklikler tanimlanmistir. Iyon kanal- larindaki ortak mekanizma ise antiepileptiklerin potasyum çikisini düzenleyici ve kalsiyuma antagonistik antikindling etkileridir. Duygudurum düzenleyici etkileri olan antikonvulzan ilaçlar ortak tedavi noktasini olusturmaktadir ki etki mekanizmalarinin anlasilmasi patofizyolojik süreçlere isik tutacaktir.[41]

Fenomenoloji

Bipolar bozuklugu olan olgularda epileptik fenomenleri arastiran bir çalisma- da, bir kisim hizli döngülü, aile öyküsü mevcut olguda bitemporal diken dal- galarla karakterli epileptiform aktivite gösterilmistir.[42] Bir baska çalismada ise aile öyküsü pozitif bipolar bozuklugu olan epileptik olguda epizodik psiki- yatrik belirtiler ile bagintili temporal epileptik bosalimlar ve absans nöbetleri saptanmistir.[43] Az sayida olguda epileptik fenomenler tedavinin bir komp- likasyonu olarak yasanmaktadir. Transkranial magnetik stimulasyon (TMS) ile tedavi edilen manik hastalarda Jacksonien nöbetlerin gelistigini bildiren olgu sunumlari vardir.[44] Lityum zehirlenmesinde nonkonvulzif status sikça görülebilir.[45] Benzer durum katatonide de ortaya çikabilmektedir.[46]

Dizin, epileptik olgularda daha çok depresyonla ilgili bilgi saglarken bipolar bozuklukla ilgili veriler daha sinirlidir. Oysa duygudurum düzensizli- gi, irritabilite ile karakterli karma dönemler ve mani epileptik olgular arasinda sanildigindan daha siktir.[41] Konuyla ilgili ilk makale 1961'de siklotimi ve epilepsi basligi ile yayinlanmistir. 1969'da da TLE'li bir olguda mani bildirimi yapilmistir. Temporal lob sendromu olarak da adlandirilan kisilik sendro- munda, derin bir dindarlik, siddet ataklari, kisiye yöneltilen bir nefret ve duygudurum degisikligi tarif edilmektedir.[47] Bazen kontrol kaybi ile giden, siddetli irritabilitenin eslik ettigi bir saldirganlik nöbetinin ardindan suçluluk ve izolasyon izlenmektedir. Günümüzde bazi yazarlar bu fenomenin bir kisi- lik bozuklugundan çok bir duygudurum bozuklugu olup olmadigini tartis- maktadir.

Birçok epileptik olgu bipolar bozuklugun fenotipik varyantlari olan periiktal duygudurum belirtileri göstermektedir.[2] Bu durumun en iyi ta- nimlanmis iki örnegi, preiktal disfori ve postiktal mani olarak da adlandirilan interiktal disforik bozukluk ve normalizasyon fenomenidir.[48,58] Postiktal maninin postiktal psikozdan ayirici tanisi önemli, ancak zor bir klinik ugras olabilir. Her ikisinin karsilastirildigi bir çalismada postiktal mani daha uzun süreli ve yineleyici oldugu ve bu olgularda baslangiç yasinin daha erken oldu- gu saptanmistir.[49] Epilepsi odaginin postiktal manide siklikla frontal ve temporal kaynakli, postiktal psikozlu tüm olgularda temporal kaynakli oldugu gösterilmistir. Her iki durumda izlenen erken evrede interiktal epileptik de- sarjlarda azalma ve SPECT (single photon emission computed tomography - tek foton emisyon bilgisayarli tomografisi) ile yapilan beyin görüntülemede temporal ve/veya frontal perfüzyonda azalma, Postiktal manide odagin kontralateralinde, postiktal psikozda ipsilateralinde saptanmistir.[49]

Epilepside bipolar belirtileri Duygudurum Bozukluklari Anketi (Mood Disorder Questionnaire-MDQ) ile tarayan bir çalismada bipolar semptomatoloji %12.5 oraninda saptanmistir.[43] Bu olgularin arasinda yeni tani %25 oraninda bulunurken, %25 oraninda olgu öncesinde unipolar dep- resyon olarak yanlis tanilandirilmistir. 2008 yilina ait bir çalismada, 143 eris- kin epileptik bireyde DSM-IV ölçütlerini karsilayan saf bipolar bozukluklu olgularin orani %1.4 olarak bulunurken, fenotipik varyant sayilan interiktal disforik bozukluk, preiktal disfori ve postiktal hipomani ya da maninin kap- sandigi durumlar %11.8 oranindadir.[44] TLE'de yasamboyu psikiyatrik bozukluk sikligi en sik duygudurum bozukluklari (%49.3) olmak üzere %70 oraninda bildirilmistir.[45] Duygudurum bozuklugu olan olgularin üçte biri bipolar bozukluk tanisi almaktadir. Daha az sayida olguda bu belirtiler farma- kolojik tedavi ya da cerrahi tedavinin bir komplikasyonu olarak yasanmakta- dir. Temporal lob cerrahisi sonrasi nöbetler kesilmesine ragmen ortaya çikan ve ancak EKT ile yatisan bir mani olgusu ilginçtir [46]. Antiepileptik ilaçlar ile tetiklenen mani olgulari oldugu kadar antiepileptik ilaçlarin kesilmesinin ardindan ortaya çikan mani olgulari da bildirilmistir.[47,48,54]

Interiktal disforik bozukluklu olgular %50 oraninda DSM-IV'e göre atipik depresyon ölçütlerini doldurmaktadir (Kanner'in adlandirmasi ile ''epi- lepsinin distimi benzeri bozuklugu).[49,56,58] Akut unstabil depresif send- rom diye tanimlanan durum, major depresif bozukluk ölçütlerini karsilama- yan olgular için kullanilmaktadir ki pek çok epileptik birey bu durumdan muzdariptir.[57] Bu olgularin duygudurumlari degiskenlik göstermektedir, psikomotor ajitasyon ve görece içgörü azligi eslik etmektedir. Agresyon ve hizli baslangiç ve bitis ile interiktal disforik bozukluktan farklilasir. Her iki durumda antidepresana yanit çok iyi degildir. Yasam olaylari, bilissel bozulma ve madde kullanim bozuklugu major depresyondaki ile benzerdir. Diger taraf- tan interiktal disforik bozuklugun epilepsiye özgü olup olmadigi tartismali- dir.[58] Migrende de benzer bir durumdan söz edilmektedir.[51]

Tedavi

Epilepsi ve bipolar bozukluk birlikteliginde tedavinin nasil olacagi ya da olma- si gerektigi ile ilgili standartlara sahip degiliz.[52,55] Bu durumla ilgili elimiz- deki bilgiler, klinik pratikte varolan uygulamayi yansitir niteliktedir. Ishihara ve arkadaslari 1997-2007 yillari arasinda Ingiltere'de yaptiklari çalismalarinda, 44557 epileptik olguda karbamazepin kullananlar arasinda duygudurum bo- zuklugu öyküsünü daha sik saptarken, bu tarz öyküsü olanlarda en sik yazilan ilaçlarin gabapentin ve klonazepam oldugunu bulmuslardir.[55] Bipolar bo- zukluk estanili epilepside monoterapi olarak karbamazepin, valproat, lamotrigin ve okskarbazepin kullanilabilir. Öte yandan 42 ilaç denemesini içeren ve 11 farkli ajanin kullanildigi bir açik izlem çalismasinda 38 olgunun 30'unda bu ilaçlar basarili bulunmustur.[53] Estanili 8 olguluk bir seride lityumun 7 olguda nöbetleri kötülestirmeden bipolar bozuklugu, 1 olguda her iki durumu birden düzelttigi bildirilmistir.[61]

Antikonvülzanlarin bilissel islevler üzerine etkisi tek basina bipolar bozuk- lukta önemsenmektedir. Bir çalismada 159 bipolar bozukluk olgusunda antiepileptik ilaçlarin ve lityumun bilissel islevler (bellek, dikkat, reaksiyon zamani, konusma hizi, psikomotor hiz) üzerine etkisini arastirilmis ve en az bozulmanin sirasiyla lamotrijin, okskarbazepin, lityum ve topiramat ile ortaya çiktigi bulunmustur.[62] Ayni çalismada valproat ve karbamazepinin bilissel islev üzerine olumsuz etkileri daha fazla oldugu gösterilmistir. Antikonvülzanlarin bilissel islevler üzerine etkisi epilepsi ve bipolar bozukluk birlikte sözkonusu oldugunda daha da önem kazanacaktir.

Karbamazepin, okskarbazepin ve valproat hücre içi yollari kullanan ajan- lardir. Bunlar ve lamotrijin, gabapentin ve pregabalin voltaj kapili Na ve Ca kanallarini da kullanirlar. GABAerjik iletiyi arttirip, glutamaterjik olani azal- tanlar topiramat, gabapentin, tiagabin ve levatirasetamdir. Üçüncü mekaniz- mayi kullanan bu ajanlar anksiyolitik etki yaratabilir ancak duygudurum dü- zenleyici etkileri kistlidir.[63] Levatirasetamla yürütülen açik bir çalismada bipolar depresyonu olan olgularin %31'inde düzelme görüldügü bildirilmekle birlikte, bu bulgunun plasebo kontrollü çalismalarla desteklenmesi gerekmek- tedir.[59] Sedatif etkisi ön planda olan antiepileptiklerin, özellikle karbamazepin ve valproat'in antimanik, anksiyolitik ve hipnotik etkileri var- dir. Buna karsilik ayni anda yorgunluk, dikkat bozukluguna yol açan ve dep- resyona yol açici özellikleri de bulunmaktadir. Aktive edici etkisi olan antiepileptik ilaçlardan özellikle felbamat ve lamotrijinin dikkati arttirdigi ve antidepresan özellikleri oldugu bilinmektedir. Ancak bu ilaçlarin anksiyete, ajitasyon ve uykusuzluk yapici özellikleri de vardir.[63] Bu özellikler tedavide göz önünde bulundurulmali ve önemsenmelidir.

Sonuç

Duygudurum oynakligi ve irritabilite ile giden karma ataklar ve mani epilep- tik olgular arasinda sanildigindan daha siktir.[43] Epilepside saf bipolar bo- zukluklu olgularin orani %1.4 olarak bulunurken, fenotipik varyant sayilan interiktal disforik bozukluk, preiktal disfori ve postiktal hipomani ya da ma- nide dahil edildiginde bu oran %11.8'a yükselmektedir. Psikomotor ajitasyon ve görece içgörü azligi ile depresyondan, hizli baslangiç ve bitis ile interiktal disforik bozukluktan farklilasan akut unstabil depresif sendrom bu yelpazeyi daha da genisletmektedir.[57] Bu durumun klinik pratige en önemli yansima- si ise, bu olgularin antidepresana iyi yanit vermiyor oluslaridir. Yayginliklarina ek olarak, sadece depresyon degil hipomani ve mani belirtileri de, egitim, is, madde kullanim bozuklugu ve diger estanilardan bagimsiz olarak epileptik olgularda yasam kalitesini kötülestirmektedir.[64]

Antikonvülzan ilaçlarin bilissel islevler üzerine etkisi tek basina bipolar bo- zuklukta önemsenmektedir. Epilepsi ve bipolar bozukluk birlikte sözkonusu oldugunda daha da önem kazanacaktir. Diger taraftan antikonvülzan ilaçlarin deprese edici (negatif psikotrop) ve kalkindirici (pozitif psikotrop) etkileri vardir. Eslik eden duygudurum bozuklugunun varliginda her iki duruma da uygun tedavi seçimlerinin yapilmalidir. Epilepsi ile ilgilenen hekimler, genis ve karmasik yapidaki bipolar bozukluk yelpazesine ait belirtilerin daha çok farkinda olmak, hasta ve yakinlarini bununla ilgili bilgilendirmek ve kapsamli tedavi girisimlerini uygulamak durumundadir.

References

Kaynaklar

1. Mula M, Marotta AE, Monaco F. Epilepsy and bipolar disorders. Expert Rev Neurother 2010; 10:13-23.

2. Lewis AM. A historical review. J Ment Sci 1934; 80:1-42.

3. Robertson MM. Affect and mood in epilepsy: an overview with a focus on depression. Acta Neurol Scand 1992; 140:127-32.

4. Currie S, Heathfield KW, Henson RA, Scott DF. Clinical course and prognosis of temporal lobe epilepsy: a survey of 666 patients. Brain 1971; 94:173-190.

5. Victororff JI, Benson F, Grafton ST, Engel JJr, Mazziotta JC. Depression in complex partial seizures: electroencephalography and cerebral metabolic correlates. Arch Neurol 1994; 51:155-163.

6. Batzel LW, Dodrill CB. Emotional and intellectual correlates of unsuccessful suicide attempts in people with epilepsy. J Clin Psychol 1986; 42:699-702.

7. Indaco A, Carrieri PB, Nappi C, Gentile S, Striano S. Interictal depression in epilepsy. Epilepsy Res 1992; 12:45-50.

8. Mendez MF, Cummings JL, Benson DF. Depression in epilepsy: significance and phenomenology. Arch Neurol 1986; 43:766-770.

9. Locke DE, Fakhoury TA, Berry DT, Locke TR, Schmitt FA. Objective evaluation of personality and psychopathology in temporal lobe versus extratemporal lobe epilepsy. Epilepsy Behav 2010; 17:172-177.

10. Palia SS, Herper MA. Mood disorders in epilepsy: a survey of psychiatric patients. Presented at the Annual meeting of the Royal College of Psychiatrists. The University of Southampton, United Kingdom, 8-10 July 1986.

11. Altshuller LL, Devinsky O, Post RM, TheodoreW. Depression, anxiety and temporal lobe epilepsy: laterality of focus and symptoms. Arch Neurol 1990; 47:284-288.

12. Whitmann S, Herman BP. The architecture of research in the epilepsy/ psychopathology field. Epilepsy Res 1989; 3:93-99.

13. Kanner AM. Mood disorder and epilepsy: a neurobiologic perspective of their relationship. Dialogues Clin Neurosci. 2008; 10:39-45.

14. Kharatishvili I, Pitkanen A. Posttraumatic epilepsy. Curr Opin Neurol 2010; 23:183- 188.

15. Zyss T. May depression be a form of epilepsy? Some remarks on the bioelectric nature of depression. Med Hypotheses 2009; 73:746-752.

16. Ikuta T, Furuta N, Kihara S, Okura M, Nagamine I, Nakayama H et al. Differences in wave of cerebral evoked potentials among healthy subjects, schizophrenics, manic- depressives and epileptics. J Med Invest 2007; 54:303-315.

17. Bjork MH, Sand T, Brathen G, Linaker OM, Morken G, Nilsen BM. Quantitative EEG findings in patients with acute, brief depression combined with other fluctuating psychiatric symptoms: a controlled study from an acute psychiatric department. BMC Psychiatry 2008; 8:89.

18. Belmaker RH, Bersudsky Y. Lithium-pilocarpine seizures as a model for lithium action in mania. Neurosci Biobehav Rev 2007; 31:843-849.

19. Pineda E, Shin D, Sankar R, Mazarati AM. Comorbidity between epilepsy and depression: experimental evidence for the involvement of serotonergic, glucocorticoid, and neuroinflammatory mechanisms. Epilepsia 2010; 51(Suppl 3):110-114.

20. Mazarati A, Siddarth P, Baldwin RA, Shin D, Caplan R, Sankar R. Depression after status epilepticus: behavioural and biochemical deficits and effects of fluoxetine. Brain 2008; 131:2071-2083.

21. Karr L, Pan YZ, Rutecki PA. CB1 receptor antagonism impairs the induction of epileptiform activity by group I metabotropic glutamate receptor activation. Epilepsia 2010; 51(Suppl 3):121-125.

22. Seidenberg M, Pulsipher DT, Hermann B. Association of epilepsy and comorbid conditions. Future Neurol 2009; 4:663-668.

23. Zeber JE, Copeland LA, Amuan M, Cramer JA, Pugh MJ. The role of comorbid psychiatric conditions in health status in epilepsy. Epilepsy Behav 2007; 10:539-546.

24. Herken H, Karaca S, Demir O, Askin R, Demir F, Sahinoglu DG. Epilepsi ve migren hastalarinda depresyon düzeyleri ve kisilik özellikleri. Yeni Symposium 1999; 37:92- 99.

25. Akçali A, Altindag A, Geyik S, Cansel N. Epilepsi hastalarinda yasam kalitesi, depres- yon, anksiyete ve çok boyutlu algilanan sosyal destek. Nöropsikiyatri Arsivi 2009; 46:91-97.

26. Cankurtaran ES, Ulug B, Saygi S. Epilepsiye eslik eden psikiyatrik bozukluklar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004; 14:97-106.

27. Neze H, Havle N, Ilnem MC, Yener F. Epilepsi tanisi ile takip edilen kisilerde psiki- yatrik hastaliklar ve bunun yasam kalitesi üzerine etkisi. Yeni Symposium 2009; 47:147-154.

28. Nadkarni S, Devinsky O. Psychotropic effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Curr 2005; 5:176-181.

29. Barabas G, Matthews WS. Barbiturate anticonvulsants as a cause of severe depression. Pediatrics 1988; 82:284-285.

30. Ring HA, Heller AJ, Farr IN, Reynolds EH. Vigabatrin: rational treatment for chronic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53:1051-1055.

31. Eken B, Verimli A, Izbirak G, Er FO. Psikiyatrik bozukluklarda lamotrijin kullanimi. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:169-178.

32. Smith D, Chadwick D, Baker G, Davis G, Dewey M. Seizure severity and the quality of life. Epilepsia 1993; 34(Suppl 5):S31-S35.

33. Ojemann LM, Friel PN, Trejo WJ, Dudley DL. Effect of doxepin on seizure frequency in depressed epileptic patients. Neurology 1983; 33:646-648.

34. Robertson MM, Trimble MR. The treatment of depression in patients with epilepsy: a double-blind trial. J Affect Disord 1985; 9:127-136.

35. Zyss T. Electroconvulsive treatment and phenomenon of kindling in depression. Psychiatr Pol 2009; 43:529-543.

36. Kellner CH, Knapp R, Husain MM, Rasmussen K, Sampson S, Cullum M et al. Bifrontal, bitemporal and right unilateral electrode placement in ECT: randomised trial. Br J Psychiatry 2010; 196:226-134.

37. Lim HW, Song HS, Hwang YH, Lee HW, Suh CK, Park SP et al. Predictors of suicidal ideation in people with epilepsy living in Korea. J Clin Neurol 2010; 6:81- 88.

38. Arana A, Wentworth CE, Ayuso-Mateos JL, Arellano FM. Suicide-related events in patients treated with antiepileptic drugs. N Engl J Med 2010; 363:542-551.

39. VanCott AC, Cramer JA, Copeland LA, Zeber JE, Steinman MA, Dersh JJ et al. Suicide-related behaviors in older patients with new anti-epileptic drug use: data from the VA hospital system. BMC Med 2010; 8:4.

40. Ciechanowski P, Chaytor N, Miller J, Fraser R, Russo J, Unutzer J et al. PEARLS depression treatment for individuals with epilepsy: A randomized controlled trial. Epilepsy Behav 2010; 19:225-231.

41. Grunze HC. Anticonvulsants in bipolar disorder. J Ment Health 2010; 19:127-141.

42. Lewy AB, Drake ME, Shy KE. EEG evidence of epileptiform paroxysms in rapid cycling bipolar patients. J Clin Psychiatry 1988; 49:232-234.

43. Howland RH. Bipolar disorder associated with primary generalised epilepsy Br J Psychiatry. 1993; 162:699-700.

44. Sakkas P, Theleritis CG, Psarros C, Papadimitriou GN, Soldatos CR. Jacksonian seizure in a manic patient treated with rTMS. World J Biol Psychiatry 2008; 9:159- 160.

45. Kaplan PW, Birbeck G. Lithium-induced confusional states: nonconvulsive status epilepticus or triphasic encephalopathy? Epilepsia 2006; 47:2071-2074.

46. Suzuki K, Miura N, Awata S, Ebina Y, Takano T, Honda T et al. Epileptic seizures superimposed on catatonic stupor. Epilepsia 2006; 47:793-798.

47. Espinosa GR, Benavides SE. The possible temporal lobe syndrome of Ivan IV the Terrible. Rev Med Chil 2006; 134:1465-1469.

48. Bahali MK, Zengin M, Tamam L, Özpoyraz N, Bozdemir H. Zorunlu normallesme: psikiyatrik bozukluklar ve epilepsi iliskisinde önemli bir fenomen. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008; 18:322-326.

49. Nishida T, Kudo T, Inoue Y, Nakamura F, Yoshimura M, Matsuda K et al. Postictal mania versus postictal psychosis: differences in clinical features, epileptogenic zone, and brain functional changes during postictal period. Epilepsia 2006; 47:2104-2114.

50. Ettinger AB, Reed ML, Goldberg JF, Hirschfeld RM. Prevalence of bipolar symptoms in epilepsy vs other chronic health disorders. Neurology 2005; 65:535- 540.

51. Mula M, Schmitz B, Jauch R, Cavanna A, Cantello R, Monaco F et al. On the prevalence of bipolar disorder in epilepsy. Epilepsy Behav 2008; 13:658-661.

52. de Oliveira GN, Kummer A, Salgado JV, Portela EJ, Sousa-Pereira SR, David AS et al. Psychiatric disorders in temporal lobe epilepsy: an overview from a tertiary service in Brazil. Seizure 2010; 19:479-484.

53. Aksoy-Poyraz C, Ozdemir A, Ozmen M, Arikan K, Ozkara C. Electroconvulsive therapy for bipolar depressive and mixed episode with high suicide risk after epilepsy surgery. Epilepsy Behav 2008; 13:707-709.

54. Mula M, Monaco F. Antiepileptic drug-induced mania in patients with epilepsy: what do we know? Epilepsy Behav 2006; 9:265-267.

55. Ishihara L, Webb DJ, Irizarry M, Weil J. Exploring differential prescribing between anti-epileptic drugs in epilepsy patients with a history of mood disorders. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19:289-295.

56. Kanner AM. Depression in epilepsy: prevalence, clinical semiology, pathogenic mechanisms, and treatment. Biol Psychiatry 2003; 54:388-398.

57. Vaaler AE, Morken G, Iversen VC, Kondziella D, Linaker OM. Acute Unstable Depressive Syndrome (AUDS) is associated more frequently with epilepsy than major depression. BMC Neurol 2010; 10:67.

58. Mula M, Jauch R, Cavanna A, Collimedaglia L, Barbagli D, Gaus Vet al. Clinical and psychopathological definition of the interictal dysphoric disorder of epilepsy. Epilepsia 2008; 49:650-656.

59. Post RM, Altshuler LL, Frye MA, Suppes T, McElroy SL, Keck PE Jr et al. Preliminary observations on the effectiveness of levetiracetam in the open adjunctive treatment of refractory bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66:370-374.

60. Salpekar JA, Conry JA, Doss W, Cushner-Weinstein S, Pearl PL, Weinstein SL et al. Clinical experience with anticonvulsant medication in pediatric epilepsy and comorbid bipolar spectrum disorder. Epilepsy Behav 2006; 9:327-334.

61. Shukla S, Mukherjee S, Decina P. Lithium in the treatment of bipolar disorders associated with epilepsy: an open study. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:201-204.

62. Gualtieri CT, Johnson LG. Comparative neurocognitive effects of 5 psychotropic anticonvulsants and lithium. MedGenMed 2006; 8:46.

63. Johannessen Landmark C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. CNS Drugs 2008; 22:27-47.

64. Mula M, Jauch R, Cavanna A, Collimedaglia L, Barbagli D, Gaus V et al. Manic/hypomanic symptoms and quality of life measures in patients with epilepsy. Seizure 2009; 18:530-532.

65. Manchanda R, Schaefer B, McLachlan RS, Blume WT, Wiebe S, Girvin JP et al. Psychiatric disorders in candidates for surgery for epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:82-89.

66. Blumer D, Wakhlu S, Davies K, Hermann B. Psychiatric outcome of temporal lobectomy for epilepsy: incidence and treatment of psychiatric complications Epilepsia 1998; 39:478-486.