EXCIPIENTES FARMACÉUTICOS Y RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN EN PACIENTES PEDIÁTRICOS: REVISIÓN ESTRUCTURADA/PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS AND NEGATIVE OUTCOMES ASSOCIATED TO MEDICATION IN PEDIATRIC PATIENTS: A STRUCTURED REVIEW

ANTEDECENTES

Los excipientes farmacéuticos (EF) son consideradas como inertes (1) y desempeñan un papel esencial dentro del medicamento como preservantes, aglutinantes, etc. Algunos reportes de casos y estudios muestran relación de causalidad entre un Resultado Negativo Asociado a la Medicación (RNM) y el EF. En este contexto, Agencias de medicamentos han exigido que sustancias como la lactosa, glucosa, alcohol bencílico, entre otros, sean de declaración obligatoria en los empaques. El contenido máximo de los EF se encuentra regulado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) (2). A pesar de esto, muchos de los medicamentos con este tipo de sustancias no son comunicados en el rótulo.

Los pacientes pediátricos se caracterizan por unas funciones fisiológicas reducidas (renal y hepática principalmente) y un aumento en otras funciones (absorción epidérmica, por ejemplo) y, por tanto, son más susceptibles a la aparición de RNM debido a la presencia de ciertos EF.

OBJETIVO

Sistematizar información disponible en la literatura sobre los EF asociados a RNM en pacientes pediátricos.

MÉTODOS

Revisión estructurada en PUBMED/MEDLINE de artículos completos con los siguientes términos MESH: "Excipients" y "Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions" limitado a edad "Child: Birthday-18 years"

RESULTADOS

La búsqueda arrojó en total 9 artículos de los cuales se incluyeron 8 en los que se identifican 6 EF asociados a la aparición de RNM.

El Alcohol Bencílico utilizado como preservante en las soluciones estériles, es oxidado hepáticamente a ácido benzoico y, posteriormente, es convertido a ácido hipúrico el cual es eliminado vía renal. En el neonato, debido a la inmadurez del metabolismo hepático, se produce una acumulación de ácido benzoico, por lo cual su uso en neonatos ha sido cuestionado. Adicionalmente, aunque el alcohol bencílico es considerado por la FDA como ingrediente inactivo, desde los años 80's, se han publicado casos de toxicidad por esta sustancia en neonatos. En esencia, su uso se ha asociado a la aparición de acidosis metabólica, deterioro neurológico, dificultad respiratoria, colapso cardiovascular y anormalidades hepáticas y renales, conjunto de signos/ síntomas llamado Síndrome de Jadeo (3). Debido a esta serie de reportes, la FDA advierte sobre el riesgo de la administración de alcohol bencílico en niños prematuros (4). En general, el uso de alcohol bencílico en niños con un peso inferior a 1500 g se encuentra contraindicado (3).

El Etanol es utilizado principalmente en los elixires, con un contenido máximo permitido de 20,00 - 21,34%, por la FDA. Los efectos deletreos del alcohol en los pacientes pediátricos, en especial en los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos y GABA-ergicos se conocen ampliamente. Además, esta sustancia modifica la actividad hepática de la citocromo P450 y está contraindicada en pacientes con daño hepático (5).

La Lactosa es un disacárido natural formado por galactosa y glucosa (6). Esta sustancia es ampliamente utilizada como vehículo en las formas farmacéuticas sólidas, que a su vez pueden ser llevadas en formas extemporáneas. Luego de su ingesta, es rápidamente hidrolizada a galactosa y glucosa por la enzima lactasa-floricina hidrolasa, un tipo de β-galactosidasa (7). Una deficiencia de esta enzima lleva a que se encuentre -lactosa no hidrolizada- en el intestino, siendo descompuesta por la flora normal y desencadenando los síntomas característicos de este trastorno: distensión abdominal, cólicos abdominales, diarrea, flatulencia y náuseas.

El Polietilenglicol es utilizado como solvente en varias formulaciones utilizadas en neonatos. El propilenglicol es metabolizado a lactato, el cual desencadena síntomas como la acidosis láctica, hiperosmolaridad, en algunos casos se ha reportado daño renal, cardiovascular y encefalopatía (8).

Los modificadores de las propiedades organolépticas son propias de las formulaciones pediátricas, buscando aceptabilidad y tolerabilidad. Los Edulcorantes se clasifican como naturales: sorbitol y sacarosa; semisintéticos como aspartame; y sintéticos como la sacarina. La ingesta de Sorbitol en pacientes pediátricos ha sido asociada a diarrea y problemas de mala absorción. Estos efectos se manifiestan con dosis de 1g/dosis o 3g/día (1). Por su parte, la Sacarosa es un disacárido utilizado en la preparación de jarabes, la cual se hidroliza a glucosa y fructosa, lo cual puede aumentar la glucemia notoriamente en pacientes con diabetes. Además, su uso a largo plazo ha sido asociado a la aparición de lesiones cariosas (9).

CONCLUSIONES

Se identifican 6 EF conocidos tradicionalmente como sustancias inertes, pero que en la práctica clínica tienen una relación de causalidad con la aparición de RNM en los pacientes pediátricos. Estos son Alcohol Bencílico, Etanol, Lactosa, Polietilenglicol, Sorbitol y Sacarosa.

Todos los medicamentos que contienen los EF presentados en esta revisión deben ser utilizados con precaución o sospechar como desencadenantes de una RNM. En este contexto, se deben implementar estrategias para reducir la exposición de los pacientes pediátricos a estos EF, muchos de ellos no declarados en las etiquetas (10).

Conflicto de interés

Los autores declaran no tener conflicto de interés con este resumen.

BACKGROUND

The pharmaceutical excipients (PhE) are considered as inert (1) and play an essential role within the drug as preservatives, binders, etc. Some case reports and studies show causation between a Negative Outcome Associated with Medication (NOM) and PhE. In this context, drug agencies have demanded that substances such as lactose, glucose, benzyl alcohol, among others, are reportable in packaging. The maximum content of the PhE is regulated by the Food and Drug Administration (FDA) (2). Despite this, many of the drugs containing such substances are not disclosed on the label.

Pediatric patients have a reduced physiological functions (renal and hepatic mainly) and an increase in other functions (for instance, epidermal absorption); therefore, they are more susceptible to the occurrence of NOM due to the presence of certain PhE.

OBJECTIVE

Systematize information available in the literature on the PhE related to NOM in pediatric patients.

METHODOLOGY

Structured review on PubMed / MEDLINE, complete articles with the following MESH terms: "Excipients" and "Drug-Related Side Effects and Adverse Drug Reactions", limited to age "Child: Birthday-18 years".

RESULTS

The search yielded 9 articles, of which included 8, which in turn 6 PhE were associated to the development of NOM.

Benzyl alcohol used as preservative in sterile solutions, is hepatically oxidized to benzoic acid and, subsequently, is converted to hippuric acid, which is eliminated renally. In the newborn, due to immature hepatic metabolism, an accumulation of benzoic acid is produced, so its use in infants has been questioned. Additionally, although benzyl alcohol is considered by the FDA as inactive ingredient, since the 80's, there have been reports of toxicity with this substance in neonates. In essence, its use has been associated to the occurrence of metabolic acidosis, neurological impairment, respiratory distress, cardiovascular collapse and liver and kidney abnormalities, a set of signs/symptoms called Gasping Syndrome (3). Because of this series of reports, the FDA warns about the risk of managing benzyl alcohol in preterm infants (4). In general, the use of benzyl alcohol in children weighing less than 1500 g is contraindicated (3).

Ethanol is mainly used in elixirs with a maximum permitted content of 20% to 21.34% by the FDA. Spellings effects of alcohol in pediatric patients, especially dopaminergic systems, serotonergic, cholinergic and GABA-ergic are widely known. In addition, this substance alters the activity of hepatic cytochrome P450 and is contraindicated in patients with liver damage (5).

Lactose is a natural disaccharide consisting of galactose and glucose (6). This substance is widely used as a vehicle in solid dosage forms, which in turn can be carried in extemporaneous forms. After ingestion is rapidly hydrolyzed to galactose and glucose by the enzyme lactase-phlorizin hydrolase, a type of β-galactosidase (7). A deficiency of this enzyme leads to -non hydrolyzed lactose- in the intestine, being decomposed by the normal flora and triggering the characteristic symptoms of this disorder: bloating, abdominal cramps, diarrhea, flatulence and nausea.

The polyethylene glycol is used as a solvent in various formulations used in neonates. Propylene glycol is metabolised to lactate, which triggers symptoms such as lactic acidosis, hyperosmolarity, in some cases has been reported kidney damage, cardiovascular and encephalopathy (8).

Modifiers of the organoleptic properties are specific to pediatric formulations, seeking acceptability and tolerability. Sweeteners are classified as natural sorbitol and sucrose; semisynthetic as aspartame; and synthetic as saccharin. Sorbitol intake in pediatric patients has been associated to diarrhea and malabsorption problems. These effects are manifested at a dose of 1g/dose or 3g/ day (1). Meanwhile, sucrose is a disaccharide used in the preparation of syrups, which is hydrolyzed to glucose and fructose, which can markedly increase blood glucose in patients with diabetes. Furthermore, long-term use has been associated to the occurrence of carious lesions (9).

CONCLUSIONS

It was identified six PhE traditionally known as inert, which in clinical practice have a causal link to the appearance of NOM in pediatric patients. These are benzyl alcohol, ethanol, lactose, polyethylene glycol, sorbitol and sucrose.

All drugs containing PhE presented in this review should be used with caution or suspected as triggers of an NOM. In this context, it should be implemented strategies to reduce exposure of pediatric patients to these PhE, many of them not declared on the labels (10).

References

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Fabiano V, Mameli C, Zuccotti GV. Paediatric pharmacology: remember the excipients. Pharmacol Res. 2011 May;63(5):362-5.

2. Food and Drug Administrati1on. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products. [Citado 02-11-2014]. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm

3. Hall C, Milligan D, Berrington J. Probable adverse reaction to a pharmaceutical excipient. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004 Mar;89:F184.

4. Food and Drug Administration Bulletin, Department of Health and Human Services, May 28, 1982.

5. Djordjevic D, Nikolic J, Stefanovic V. Ethanol interactions with other cytochrome P450 substrates including drugs, xenobiotics, and carcinogens. Pathol Biol (Paris). 1998 Dec;46:760-70.

6. Baldrick P, Bamford D. A toxicological review of lactose to support clinical administration by inhalation. Food Chem Toxicol. 1997 Jul;35:719-33.

7. Infante D. Lactose intolerance. An Pediatr (Barc). 2008 Aug;69:103-5.

8. Van de Wiele B, Rubinstein E, Peacock W, Martin N. Propylene glycol toxicity caused by prolonged infusion of etomidate. J Neurosurg Anesthesiol. 1995 Oct;7:259-62.

9. Salazar E. Efectos de los medicamentos orales líquidos en la inducción de caries rampante. Reporte de un caso. Acta Odontológica Venezolana. 2009. Enero; 47.

10. Whittaker A, Currie A, Turner M, et al. Toxic additives in medication for preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009 Jul;94:F236-40.