KiSTiK FiBROZiSTE GASTROiNTESTiNAL SiSTEM TUTULUMU

ÖNEMLI NOKTALAR

* KF'te gastrointestinal sistem tutulumu yapi§kan ve koyula§mi§ luminal sekresyonlara bagli geli§mektedir ve gastrointestinal, pankreas ve karaciger tutulumu ön plandadir.

* Mekonyum ileusu KF'in en erken klinik bulgusudur. Mekonyum ileusu olan hastalarin büyük çogunlugunda neden KF'tir.

* Ekzokrin pankreatik yetmezlik hastalarin büyük kisminda görülür.

* Karaciger hastaligi erken geli ve sik bir komplikasyondur ve pulmoner nedenler di§indaki en önemli ölüm nedenidir.

* Portal hipertansiyon KF karaciger hastaliginm en sik ve en agir komplikasyonudur.

* Ursodeoksikolik as it karaciger hastaligi olan KF hastalarinda halen kullan tek uygun tedavidir.

* Dekompanze siroz ve hepatik sentez yetmezligi geli hastalar, karaciger transplantasyonu yönünden deneyimli bir merkeze gönderilmelidir.

Kistik fibroziste (KF) gastrointestinal sistem tutulumu esas olarak yapi|kan ve koyula§mi§ luminal sekresyonlara bagli geli§mekte olup, gastrointestinal, pankreas ve karaciger tutulumu ön plandadir.

Gastrointestinal Tutulum

Gastrointestinal tutulumda intestinal obstmksiyona neden olan veya olmayan degi§ik klinik tablolar görülmektedir [1].

Intestinal obstmksiyona neden olan tablolar:

* Mekonyum ileusu

* Jejunal, ileal atrezi-stenoz, volvulus

* Mekonyum tikaç sendromu

* Distal intestinal obstmksiyon sendromu

* invajinasyon

* Fibrozan kolonopati

Intestinal obstmksiyona neden olmayan tablolar:

* Gastroösefageal reflü

* Duodenogastrik reflü

* Gastrit, duodenit, ülser

* Apendisit

* Rektal prolapsus

* Malabsorpsiyon

* Pnömotozis intestinalis

Mekonyum Ileusu

KF'in en erken klinik bulgusu olup, % 10-20 oranmda görülmektedir [2,3]. Mekonyum ileusu olan hastalarin büyük çogunlugunda neden kistik fibrozistir [4,5]. Pankreatik yetmezlik ve ΔΡ508 mutasyonu Me arasinda pozitif iliçki mevcuttur [6]. ilk çocukta mekonyum ileusu varsa da ha sonraki çocuklarda görülme insidansi artar. Yapi|kan ve koyula§mi§ mekonyuma bagli olarak distal ince bagirsakta tikanma ve proksimalde geni§leme olmaktadir. Kolona mekonyum geçiçinin olmamasi, kolonun normal kalibrasyonda geli§imini önleyerek mikrokolona yol açmaktadir. Klinik olarak yenidoganlarda kar §i§ligi, safral kusma ve ilk 48 saatte mekonyum çiki§inin olmamasi Me bulgu verir. Vakalarin yakla§ik yarisinda komplike mekonyum ileusu görülmekte olup, bu hasta larda volvulus, iskemi, nekroz, perforasyon ve mekonyum peritoniti geli§ebilmektedir. Peritona dagilan mekonyum skrotuma gelerek mekonyum hidroseline yol açabilir. Abdominal grafilerde distal intestinal obstmksiyon ve sag alt kadranda köpüksü görünüm (terminal ileumda koyula§mi§ mekonyum ve hava kari§imi) karakteristiktir. intrauterin dönemde perforasyon ve mekonyum peritoniti geli§mi§se grafilerde abdominal ve skrotal kalsifikasyonlar saptanabilir. Kontrastli grafilerde mikrokolon ve distal ileumda çok sayida mekonyum tikaçlari (dolma defekti) görülür. Suda eriyen kontrast madde (Gastrografin enema, Flypaque enema) ile lavman uygulamasi hem tan hem de tedavide yararlidir. Enema Me düzelme olmazsa cerrahi tedavi gereklidir [1,7].

Mekonyum Tikaç Sendromu

Koyula§mi§ mekonyuma bagli kolonda obstmksiyon olmasidir. Mekonyum tikaç sendromu olan hastalarin %25'inde neden KF'tir [8]. Ayrica Flirschsprung hastaligi, prematürite ve maternal MgS04 tedavisinde de mekonyum tikaç sendromu geli§ebilmektedir. Kontrastli grafilerde kolon kalibrasyonu normal olup, mekonyum tikaçlarina bagli kolonda dolma defektleri görülür. Kontrast madde Ne lavman sirasinda tikaçlar mobilize olarak obstrüksiyon açilabilir [1].

Distal intestinal Obstrüksiyon Sendromu (DIOS)

Ilk defa 1962 yilinda Jensen tarafindan "mekonyum ileus ekivalan olarak tammlanmi§tir [9]. KFJi büyük çocuklar ve genç eri§kinlerde % 10-20 oranmda görülme kte olup, yapi|kan ve koyula§mi§ g a itaya bagli geli distal intestinal obstrüksiyondur. Koyula§mi§ intestinal sekresyonlar, pankreatik yetmezlik, sindirilmemi§ gida artiklari, dehidratasyon ve fekal staza bagli geli§mektedir [10,11]. Klinik olarak,

* Abdominal distansiyon ve gaz

* Kabizlik

* Tekrarlayan, kramp tarzinda sag alt kadran agrisi

* Sag alt kadranda palpe edilen kitle (terminal ileumçekum)

* Tam obstrüksiyon geliçirse akut bir tablo ve safrali kusma ile karakterizedir.

Abdominal grafilerde dilate ince bagirsak segmentleri ve hava-sivi seviyeleri Ne ileoçekal bölgede yumu§ak doku kitlesi (köpüksü görünüm) görülür [10,12]. Suda çözünen kontrast madde Ne kolon grafisi tan ve tedavide yararlidir. Yine kontrast madde Ne birlikte 1:1 veya 2:1 oranmda %10Juk N-asetilsistein içeren enemalar obstrüksiyonun açilmasinda kullanilmaktadir [13]. Tam obstrüksiyon enema Ne düzelmezse cerrahi tedavi gereklidir. Kronik tedavide oral polietilen glikol solusyonlari, gaita yumu§aticilari ve lif takviyesi yararlidir [14].

Invajinasyon

KFJi hastalarda görülme oran yakla§ik olarak %1 'dir. idiyopatik invajinasyon siklikla 2 ya§indan önce görülürken KF'te tipik olarak 4 ya§indan sonra ortalama 10 ya§ civarinda görülür [15,16]. Genelde ileokolik olup, terminal ileumda yapi§kan fekal artik ve büyümü§ lenfoid folliküllere bagli geli§mektedir. Yine kronik geni§lemi§, §i§ apendiks de invajinasyona yol açabilir. Klinikte aralikli, kramp tarzinda kar agrisi ve kanli gaita görülür. Ancak geni|lemi§ hipotonik kolon ve kronik fekal distansiyon nedeniyle idiyopatik invajinasyona göre semptomlar daha hafif olabilir. Abdominal grafilerde hastalarin %5060'inda anormal intestinal gaz dagilimi Ne birlikte yumu§ak doku kitlesi görülür. ince bagirsak obstrüksiyon bulgulari %25 hastada mevcuttur. Ultrasonografide transvers kesitlerde "target" görünümü, longitudinal kesitlerde "pseudokidney görünümü invajinasyon için karakteristiktir. Tedavide floroskopi eçliginde hava veya kontrast madde Ne redüksiyon uygulan Düzelmeyen hastalarda cerrahi tedavi gereklidir [10,17].

Fibrozan Kolonopati

IIk olarak 1990-1994 yillarinda kronik kar agrisi olan KF'li hastalarda kolonik striktür ve fibrozis tammlanmi§tir [18]. Nedeni tam olarak bilinmese de yüksek doz pankreatik enzim tedavisi (>10.000 IU lipaz/kg/gün) suçlanmaktadir [19,20]. Sag kolon tutulumu mevcut olup, klinik olarak kar agrisi, §i§kinlik, kabizlik, ishal ve kanli gaita Ne karakterizedir. Radyolojik olarak; mukozal düzensizlik, kolonda kisalma, daralma ve normal haustral yapinin kaybi Ne kolon duvarinda kalinla§ma mevcuttur. FHistolojide |iddetli submukozal inflamasyon, fibrozis ve muskularis mukoza kaybi görülür. Tedavide pankreatik enzim dozu ayarlanmali; 2.500 IU lipaz/kg/doz veya 10.000 IU lipaz/ kg/gün'ün altinda tutulmalidir. Düzelmeyen vakalarda ise cerrahi tedavi gereklidir [1,7,21].

Gastroösefageal Reflü

Gastroösefageal reflü KF'li hastalarda sik (%26.5-50) görülmektedir. Öksürük Ne abdominal basincin artmasi, uygulanan postural drenaj-fizyoterapi ve kullan Magiar gastroösefageal reflü geli§imini kolayla§tirmaktadir [22]. Gastroösefageal reflü anemi, ösefajit, ösefageal striktür ve Barret ösefagusu gibi komplikasyonlara yol açarak kistik fibrozis hastalarindaki morbiditeyi artirmaktadir [23,24]. Tedavide reflüyü artiran yiyecek ve ilaçlardan kaçinma, FF, reseptör antagonisti / proton pompa inhibitörleri kullanilmakta olup, düzelme saglanamazsa cerrahi tedavi uygulanmaktadir [7,25].

Gastroduodenal Hastalik

KF'li hastalarda gastrik hiperasidite ve duodenal FI CO, sekresyonundaki azalmaya bagli olarak gastrit, duodenit, ülser ve duodenal anormallikler (mukozal fold larda kalinla§ma, mukozal foldlarda nodüler yapi, uzun ve biçimi bozulmu| duodenal luplar) görülebilir. Ancak anormal gastrik mukus sekresyonu ve artmi§ antibiyotik kullan na bagli olarak Helicobacter pylori enfeksiyonunda arti§ görülmemektedir [1,26].

Apendisit

KF'li hastalarin çogunda apendikste koyula§mi§ mukoid sekresyon birikmesine bagli distansiyon görülür [27]. Bu nedenle rutin sonografilerde inflamasyon veya lokal hassasiyet olmadan geni§lemi§ apendikse sik rastlanmaktadir. Ancak akut apendisit insidansi kistik fibrozisli hastalarda (%1-2) genel populasyona (%7) göre daha dü§üktür. Koyula§mi§ sekresyonlarin a pend isite kar§i koruyucu olabilecegi ileri sürülmektedir [28]. Bununla birlikte kistik fibrozisli hastalardaki sik antibiyotik kullanimi ve apendisit semptomlarinm DiOS veya invajinasyona benzemesi siklikla tan gecikmesi, perforasyon veya apse geli§imine yol açmaktadir [12,27].

Rektal Prolapsus

KF'in tan koydurucu ilk bulgusu olabilir. Görülme sikligi yakla§ik %20 olup, 3 ya§m altinda en siktir. Anal kanaldan di§ari çikan koyu kirmizi, mukuslu, bazen kanli bir kitle görünümündedir (sadece mukoza veya tüm duvar). Nedenleri;

* Pankreatik yetmezlige bagli sik ve büyük hacimli gaita yapma

* Tu va let egitimi sirasinda gaitayi tutma

* Öksürük ve defekasyon sirasinda kar içi basincin artmasi

* Malnütrisyon

* Kas tonusunda azalmadir.

Tedavide:

* Medikal tedavi (enzim dozunu ayarlama, laksatifler, lif takviyesi)

* Redüksiyon (parmakla / cerrahi )

* Rektuma sklerozan madde enjeksiyonu kullamlmaktadir [1,7].

Malabsorpsiyon

KF'te intestinal malabsorpsiyon erken ba§langiçlidir ve 7 haftallk bebeklerde %59, 6 aylikta %79, 1 ya§inda ise %92 oran inda malabsorpsiyon geli§mektedir [29]. intestinal malabsorpsiyona yol açan faktörler;

* Pankreatik duktusta anormal KFTR fonksiyonu

* Pankreatik enzimlerin eksikligi

* Pankreatik HCO3 eksikligi

* Safra tuzlarinm artmi§ fekal kaybi

* Glisin- / taurin-konjuge safra tuz oranmin degi§mesi

* Ince bagirsak motilitesi ve transit zamanmda artma olmasidir [30].

Yag ve protein malabsorpsiyonunun yamsira karbohidrat (laktoz ve sükroz) malabsorpsiyonu da geli§ebilmektedir. Klinik olarak kar §i§ligi, yumu§ak, yagli ve büyük hacimli gaita yapma ile yetersiz kilo alimi ve büyüme gözlenir. Tedavide pankreatik enzim replasman ve yagda eriyen vitaminler kullamlmaktadir [7,30].

Diger Gastrointestinal Bulgular

KF'li hastalarda;

* Gastrointestinal sistem kanserleri

-Ösefagus, mide, ince bagirsak, kolon, rektum

-Karaciger, safra yollari, pankreas

* Clostridium difficile koliti

* Hipoproteinemi, ödem, anemi

* Giardiazis

* Çölyak hastaligi

* inflamatuvar bagirsak hastaligi da geli§ebilmektedir [7].

Pankreas Tutulumu

Pankreas tutulumunda; pankreatik yetmezlik, pankreatik kist ve pankreatit görülmektedir. Pankreatik hastallk intrauterin dönemde ba§lar. Ekzokrin pankreatik yetmezlik yenidogan döneminde %40-50, bir ya§inda %85-90 oranmda görülürken zamanla pankreasin endokrin fonksiyonlari da bozularak diyabet geli§ebilmektedir (%8-18). Patolojisinde "pankreas kistik fibrozisi" mevcut olup, koyula§mi§ eozinofilik sekresyonlara bagli pankreatik kanallarda obstrüksiyon ve fokal dilatasyon Ne asiner hücrelerde yaygin hasar, yerini yag ve fibröz doku almasi görülür [1,10,31].

Pankreatik Yetmezlik

Pankreatik yetmezlikte genotip - fenotip ili§kisi belirgindir. Her iki allelde fon ks iyon kaybi na yol açan mutasyon (sinif l-lll) varsa %95'in üzerinde pankreatik yetmezlik geli|ir (DF508, G542X, R553X, vb.). Parsiyel fonksiyon gösteren mutasyon varsa (sinif IV-V) pankreas yeterlidir (R117H, R334W, A455E, R347P, vb.) [1,31-33]. Klinikte:

* Yag ve protein malabsorpsiyonuna bagli kar |i|ligi

* Sik, yagli, büyük hacimli gaita yapma, büyüme geriligi

* Malnütrisyon, yagda eriyen vitamin (A,D,E,K) eksikligi

* Esansiyel yag asidi ve mineral (çinko, selenyum) eksikligi gözlenir.

Tañida kullan testler;

* Direk pankreas stimulasyon testleri (sekretin, kolesistokinin uyarisi son ras i doudenal sivida volum, HCO3 ve enzim tayini)

* 72 saatlik di§kida yag tayini

- 6 ayliktan küçüklerde >%15

- Bebeklik dönemi son ras i >%7'den fazlasimn di|ki Ne kaybi

* Fekal kimotripsin tayini (azalmi§ olmasi)

* Fekal elastaz - 1 tayini (azalmi§ olmasi)

* Serum immün reaktif tripsinojen düzeyidir.

- Yenidogan bebeklerde tarama (artmi§ bulunmasi)

- 7-10 ya§indan sonra pankreatik yetmezlik (azalmi§ bulunmasi)

Tedavide pankreatik enzim replasman ve yagda eriyen vitaminler verilmektedir [30].

Pankreatik kist

KF'li hastalarda sik görülen pankreatik kist tipik olarak mikroskopik veya küçük (1-3 mm çap) olup, nadiren 1cm'yi geçer. Pankreas in tümüyle kistle kaplanmasi ise nadir olarak görülür [1,10,34].

Pankreatit

Ekzokrin pankreas fonksiyonlari yeterli olan hastalarda %0.5-1.7 oranmda akut tekrarlayan veya kronik pankreatit geli§ebilir [31,35,36]. Siklikla adölesan ve eri§kinlerde görülmektedir. Klinikte epigastrik, sol üst kadran agrisi, içtahsizlik, kusma ve serum amilaz-lipaz yüksekligi görülür. Kronik pankreatit Ne KFTR gen mutasyonu ara-s sinda ili§ki mevcut olup,

* Kronik pankreatitli hastalarda KFTR gen mutasyonun gösterilmesi

* KFTR disfonksiyonunun kronik pankreatite yatkinliga yol açmasi

* KF hastaligimn tek bulgusunun pankreatit olabilmesi bu ili|kiyi desteklemektedir [31,37,38].

Karaciger Tutulumu

Karaciger hastaligi erken geli bir komplikasyon (ilk 10-15 yilda) olup, insidansi %27-35 arasinda degi§mektedir. KF mortalitesinin %2.5'unu olu§turur ve pulmoner nedenler di§indaki en önemli ölüm nedenidir [39, 40]. KF'te karaciger hastaligina anormal KFTR' nin biliyer sistemde bulunmasi neden olmaktadir. KFTR sadece intra ve ekstrahepatik safra kanallarim ve safra kesesini dö§eyen epitel hücrelerinin apikal yüzeyinde bulunur. Hepatosit ve diger karaciger hücrelerinde KFTR bulunmaz [41]. KFTR fonksiyonunun olmamasi veya azalmasi safra-n nin akiçkanlig i ni ve alkalinizasyonunu azaltarak intrahepatik safra kanallarinm koyula§mi§ safra ile tikanmasina, toksik safra asitleri-sitokinlerin açiga çikmasina, hepatosit zedelenmesi ve sonuçta biliyer fibrozis geli§mesine yol açmaktadir [42,43].

KF'te karaciger hastaligi geli§imi ile ili§kili risk faktörleri, erkek cinsiyet, mekonyum ileusu öyküsü, pankreatik yetmezlik ve agir genotiptir [44,45]. Patogenezde,

* KFTR genotipi: Fonksiyon kaybina yol açan §iddetli genotip karaciger hastaligi ile ili§kili bulunsa da spesifik bir mutasyon gösterilememi§tir. Bu nedenle patogenezde ba§ka faktörlerinde yer aldigi dü§ünülmektedir.

* Genetik modifiye edici faktörler (Proteaz inhibitör gen, Mannoz-baglayici lektin 2, TGF-ß)

* Çevresel faktörler

* iyatrojenik faktörler (Mag hepatotoksisitesi, total parenteral nütrisyon)

* Antioksidan eksikligi

* Beslenme bozuklugu gibi çok sayida faktör yer almaktadir [43].

Karaciger tutulumunda asemptomatik hipertransaminazemiden karaciger yetmezligine kadar farkli klinik tablolar görülmekte olup, fokal biliyer siroz kistik fibrozisin spesifik lezyonudur (Tablo 1). KF'li hasta larda karaciger hastaligi klinik bulgularinm patolojik degiçiklikler belirginle§tikten sonra ortaya gikmasi ve sadece erken lezyonla-r rin geri dönebilir olmasi nedeniyle erken tan önemlidir. Hastalarin 6-8 haftada bir ayrintili kontrollerinin (hikaye, fizik muayene ve antropometrik ölçümler) yapilmasi ve yilda bir kez karaciger fonksiyon testlerine (ALT, AST, GGT, ALP, bilirubin) bakilmasi gereklidir [46,47]. Karaciger-safra yollarinm yapi ve fonksiyonlarim göstermede görüntüleme yöntemlerinden;

* Ultrasonografi

* Hepatobiliyer sintigrafi

* ERCP, MRCP

* Komputerize tomografi

* Karaciger biyopsisi kullamlmaktadir.

Tedavide amaç devam eden hepatik zedelenmeyi, portal hipertansiyon ve siroz komplikasyonlarim önlemektir. Oral safra asit tedavisi KF'li karaciger hastalarinda halen kullan tek uygun tedavi yakla§imidir. Bir safra as iti olan ursodeoksikolik asit 20 mg/kg/gün dozunda kullamlmakta olup,

* Toksik ve deterjan etkili hidrofobik safra asitleri ile yer deglutirme (safra içindeki konsantrasyonunun bu safra asitleri aleyhine artmasi)

* Toksik safra asitlerine maruz kalan membranlarda membran stabilize edici etki

* Kalsiyuma bagimli klor kanallarim stimüle etme

* Immün düzenleyici etkiye sahiptir [48].

KF'te karaciger hastaligmin izlem ve tedavisinde normal beslenmenin saglanmasi çok önemlidir. Kolestazisi olan bebeklerde orta zincirli trigliseridleri içeren mamalar, daha büyük çocuklarda orta zincirli trigliserid yagi kulla-n mlmasi diyetteki lipidin bagirsaktan emilimini artirir. Protein alimi dekompanze karaciger yetmezligi olmadikça kisitlanmamalidir. Yagda eriyen vitaminlerin (vitamin A, D, E, K) durumu 6-12 ay ara ile degerlendirilmeli ve tüm vitamin dozlari yemekle ve pankreatik enzimlerle birlikte verilmelidir [7,47].

Portal hipertansiyon KF'te karaciger hastaligmin en sik ve en agir komplikasyonudur. Ösefagus varisleri, splenomegali, hipersplenizm ve kar agrisina neden olur. Varis kanamasi en korkulan komplikasyondur ve tedavisi KF olmayan hastalardaki gibidir. Dekompanze siroz ve hepatik sentez yetmezligi geli hastalar karaciger transplantasyonu yönünden deneyimli bir merkeze gönderilmelidir [7,46,47]. Karaciger transplantasyonunun akciger fonksiyonlari, beslenme, kemik mineralizasyonu ve ya§am kalitesine yararli etkisi mevcut olup, transplantasyon sonrasi bir yillik ya§am oran %90, be§ yillik ya§am oran ni ise %75 olarak bildirilmiçtir [49,50]. Zamanlamasinda hepatosellüler fonksiyon, portal hipertansiyon ve hipersplenizm yan sira pulmoner durum ile nütrisyonel durum birlikte degerlendirilmelidir. Karaciger zedelenmesi yapan diger nedenleri önlemek için hepatit A ve B a§isi da mutlaka yapilmalidir.

Sidebar

Tablo 1. KF 'te karaciger tutulumu §eklllerl

Asemptomatik hipertransaminazemi

Neonatal kolestazis

Hepatosteatozis

Fokal biliyer siroz

Multilobüler biliyer siroz

Safra kesesi/yollar ta§i

Mikrosafra kesesi ± atretik sistik kanallar

Ana safra kanali obstrüksiyonu

Sklerozan kolanjit

Karaciger yetmezligi

References

KAYNAKLAR

1. Agrons GA, Corse WR, Markowitz RI, et al. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 1996; 16: 871-93.

2. Holsclaw D, Eckstein H, Nixon HH. Meconium ileus: a 20-year review of 109 cases. Am J Dis Child. 1965; 109: 101-13.

3. Leonidas JC, Berdon WE, Baker DH, Santulli TV. Meconium ileus and its complications. A reappraisal of plain film roentgen diagnostic criteria. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1970; 108: 598-609.

4. Ziegler MM. Meconium ileus. Curr Probl Surg 1994; 31: 731-77.

5. Tal A, Carmi R, Chai-Am E, Zirkin H, Bar-Ziv J, Freud E. Familial meconium ileus with normal sweat electrolytes. Clin Pediatr (Phila) 1985; 24: 460-2.

6. Feingold J, Guüloud-Bataüle M. Genetic comparisons of patients with cystic fibrosis with or without meconium ileus. Clinical Centers of the French CF Registry. Ann Genet 1999; 42: 147-50.

7. Demir H, Özen H. Kistik fibrozisli hastalarda gastrointestinal sistem bulgulari ve tedavisi. In: Dag h E, Karakoç F; eds. Çocuk Gögüs Hastaliklari. Istanbul: Nobel Tip Kitabevleri, 2007; 237-46.

8. Hen J Jr, Dolan TF Jr, Touloukian RJ. Meconium plug syndrome associated with cystic fibrosis and Hirschsprung's disease. Pediatrics 1980; 66: 466-8.

9. Jensen KG. Meconium-ileus equivalent in a 15-year-old patient with mucoviscidosis. Acta Paediatr 1962; 51: 344-8.

10. Chaudry G, Navarro OM, Levine DS, Oudjhane K. Abdominal manifestations of cystic fibrosis in children. Pediatr Radiol 2006; 36: 233-40.

11. Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: a review. Gastroenterology 1981; 81: 1143-61.

12. Constantine S, Au VW, Slavotinek JP. Abdominal manifestations of cystic fibrosis in adults: a review. Australas Radiol 2004; 48: 450-8.

13. Strandvik B. Care of patients with cystic fibrosis. Ann Nestle 2006; 64: 131-40.

14. Wyllie R. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis. Clin Pediatr 1999; 38: 735-8.

15. Bisset GS, Kirks DR. Intussusception in infants and children: diagnosis and therapy. Radiology 1988; 168: 141-5.

16. Holsclaw DS, Rocmans C, Shwachman H. Intussusception in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1971; 48: 51-8.

17. Kirks DR. Air intussusception reduction: "the winds of change". Pediatr Radiol 1995; 25: 89-91.

18. Borowitz DS, Grand RJ, Dune PR. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Consensus Committee. J Pediatr. 1995; 127: 681-4.

19. Mac Sweeney EJ, Oades PJ, Buchdahl R, et al. Relation of thickening of colon wall to pancreatic-enzyme treatment in cystic fibrosis. Lancet 1995; 345: 752-6.

20. Smyth RL, Ashby D, O'Hea U, et al. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study. Lancet 1995; 346: 1247-51.

21. Reichard KW, Vinocur CD, Franco M, et al. Fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. J Pediatr Surg 1997; 32: 237-42.

22. Heine RG, Button BM, Olinsky A, et al. Gastro-oesophageal reflux in infants under 6 months with cystic fibrosis. Arch Dis Child 1998; 78: 44-8.

23. Scott RB, O'Loughlin EV, Gall DG. Gastroesophageal reflux in patients with cystic fibrosis. J Pediatr. 1985; 106: 223-7.

24. Bendig DW, Seilheimer DK, Wagner ML, et al. Complications of gastroesophageal reflux in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1982; 100: 536-40.

25. Özen H. Çocuklarda gastroösofageal reflü. Hacettepe Tip Dergisi 2001; 32: 208-14.

26. Taussig LM, Saldino RM, di Sant'Agnese PA. Radiographic abnormalities of the duodenum and small bowel in cystic fibrosis of the pancreas (mucoviscidosis). Radiology 1973; 106: 369-76.

27. Lardenoye SW, Puylaert JB, Smit MJ, Holscher HC. Appendix in children with cystic fibrosis: US features. Radiology 2004; 232: 187-9.

28. McCarthy VP, Mischler EH, Hubbard VS, et al. Appendiceal abscess in cystic fibrosis. A diagnostic challenge. Gastroenterology 1984; 86: 564-8.

29. Bronstein MN, Sokol RJ, Abman SH, et al. Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120: 533-40.

30. Littlewood JM, Wolfe SP, Conway SP. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 35-49.

31. Krysa J, Steger A. Pancreatology 2007; 7: 447-50.

32. Colombo C. Hepatobiliary complications of cystic fibrosis in infacy and childhood. Int Semin Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 9: 8-15.

33. Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet 2003; 67: 471-85.

34. Berrocal T, Pajares MP, Zubülaga AF. Pancreatic cystosis in children and young adults with cystic fibrosis: sonographic, CT, and MRI findings. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: 1305-9.

35. Shwachman H, Lebenthal E, Khaw KT. Recurrent acute pancreatitis in patients with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes. Pediatrics 1975; 55: 86-95.

36. Durno C, Corey M, Zielenski J, Tullis E, Tsui LC, Dune P. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002; 123: 1857-64.

37. Tzetis M, Kaüakatsos M, Fotoulaki M, et al. Contribution of the CFTR gene, the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (SPINK1) and the cationic trypsinogen gene (PRSS1) to the etiology of recurrent pancreatitis. Clin Genet 2007; 71: 451-7.

38. Sharer N, Schwarz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: 645-52.

39. FitzSimmons SC. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 1996. Annual Data Report. Bethesda, Maryland. August 1997.

40. Colombo C, Crosignani A, Battezati PM. Liver involvement in cystic fibrosis. J Hepatol 1999; 31: 946-54.

41. Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, Nairn AC, Collins FS, Fitz JG. Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells. Gastroenterology 1993; 105: 1857-64.

42. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13: 529-36.

43. Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano G. Liver disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: S49-55.

44. Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M, et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1994; 124: 393-9.

45. Wilschanski M, Rivlin J, Cohen S, et al. Clinical and genetic risk factors for cystic fibrosis-related liver disease. Pediatrics 1999; 103: 52-7.

46. Diwakar V, Pearson L, Beath S. Liver disease In children with cystic fibrosis. Paediatr Resp Rev 2001 ; 2: 340-9.

47. Sokol RJ, Dune PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease In cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: SI-SI 3.

48. Bailsmen WF. Bile acid therapy In paediatric hepatobiliary disease: the role of ursodeoxycholic acid. J Ped Gastroenterol Nutr 1997; 24: 573-89.

49. Mack DR, Traystman MD, Colombo JL, et al. Clinical denouement and mutation analysis of patients with cystic fibrosis undergoing liver transplantation for biliary cirrhosis. J Pediatr 1995; 127: 881-7.

50. Noble-Jamieson G, Valente J, Barnes ND, et al. Liver transplantation for hepatic cirrhosis In cystic fibrosis. Arch Dis Child 1994; 71: 349-52.