Kutanöz Graft-Versus-Host Hastaligi/Cutaneous Graft-Versus-Host Disease

Headnote

Özet

Hematopoetik kök hücre nakli (KHN); kemik iliginden ve lenfatik sistemden kaynaklanan hastaliklar basta olmak üzere bazi immunolojik ve metabolik hastaliklarin tedavisi amaciyla uygulanan ve kullanimi her geçen gün artan bir tedavi yöntemidir. Graft Versus Host hastaligi (GVHH), donörden alinip hastaya kök hücrelerle birlikte verilen saglikli T lenfositlerin aracilik ettigi siddetli immunolojik reaksiyon sonucu organ fonksiyon bozuklugu ile seyreden karmasik bir klinik sendromdur. Allojenik KHN'den sonra en önemli mortalite ve morbidite sebebi olarak kabul edilir. GVHH radyasyon uygulanmamis kan ve kan ürünleri transfüzyonu, maternal-fetal transfüzyon ve solid organ transplantasyonu sonrasi da gelisebilmektedir. Bu makalede GVHH'nin klinik sekilleri, patogenezi, histopatolojisi, yeni siniflandirma sistemi ve tedavisi tartisilmaktadir. (Turk J Dermatol 2011; 5: 92-100)

Anahtar kelimeler: Hematopoetik kök hücre nakli, akut graft versus host hastaligi, kronik graft versus host hastaligi, deri belirtileri, patoloji, tedavi

Gelis Tarihi: 23.06.2011 Kabul Tarihi: 01.12.2011

Abstract

Hematopoietic stem cell transplantation (SCT), which is being used increasingly day by day; is a treatment method for the management of mainly lymphohematopoietic diseases and also immunological and metabolic disorders. Graft versus host disease (GVHD) is a complicated clinical syndrome involving a severe immune reaction mediated by immunologically competent cells, mainly T lymphocytes, resulting in organ dysfunction. It is accepted as the most important cause of mortality and morbidity following SCT. GVHD has also resulted from transfusion of nonirradiated blood products, from maternal-fetal transfusions and following solid organ transplants. In this paper, the clinical manifestations, pathogenesis, histopathology, new classification system and treatment of GVHD is discussed. (Turk J Dermatol 2011; 5: 92-100)

Key words: Hematopoietic stem cell transplantation, acute graft versus host disease, chronic graft versus host disease, cutaneous manifestations, patholology, treatment

Received: 23.06.2011 Accepted: 01.12.2011

Graft versus host hastaligi (GVHH) ilk kez 1955'de total vücut isinlamasi ile kemik ilikleri aplaziye sokulan hayvanlara allojenik kemik iligi transplantasyonu yapildiginda alicida eritrodermi, ishal, sarilik olusmasi ve hayvanlarin bu klinik tablo sonucu kaybedilmesi ile dikkati çekmistir. Bu hayvanlarin otopsilerinde deride epidermiste vakuoler dejenerasyon, karacigerde lenfosit infiltrasyonu ve küçük safra kanallarinda nekroz, intestinal sistemde yaygin mukoza zedelenmesi oldugu görülmüs ve bu tabloya ilk kez 1956 yilinda donörün neden oldugu hastalik anlamina gelen GVHH denilmistir (1).

Hematopoetik kök hücre nakli (KHN), X isini uygulanmamis kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, solid organ transplantasyonu, immun yetmezligi olan fetusa annenin lenfositlerinin geçisi sonucu GVHH gelisebilmektedir.

KHN kemik iliginden ve lenfatik sistemden kaynaklanan hastaliklari tedavi etme potansiyeline sahip bir tedavi yöntemi oldugu gibi, immunolojik ve metabolik hastaliklar için de oldukça etkilidir. KHN'de major doku uygunluk antijenlerinin (özellikle HLA-A, HLA-B, HLA-D) ayni olmasina dikkat edilir. Doku uygunluk antijenleri ne kadar uygunsa GVHH de o derece hafif seyirlidir. Doku uygunluk antijenleri benzerlik gösteren farkli bireyler arasindaki transplantasyona allojenik transplantasyon denir. Her yil dünya genelinde 12.000-15.000 kadar allojenik KHN'nin yapildigi ve bu rakamin yilda %10-20 artis gösterdigi tahmin edilmektedir. Allojenik KHN yapilan hastalarin %50-80'inde GVHH gelismekte ve bunlarin %40'i ölüm ile sonlanmaktadir (2-4). Monozigot ikizler arasinda yapilan singeneik transplantasyonlar ve otolog transplantasyonlar genellikle hafif, kendi kendini sinirlayan ve deride ortaya çikan akut GVHH'ye neden olur. Ender olarak kronik GVHH de bildirilmistir. Ayrica siklosporin ve interlökin (IL-2) kullaniminin otolog KHN'de GVHH'yi indükledigi bildirilmistir (5, 6).

Tam kan, eritrosit, lökosit, trombosit süspansiyonlari, taze plazma transfüzyonu özellikle immun yetmezligi olan alicilarda GVHH'ye neden olabilir (7-9). Immun sistemi normal bireylerde de isinlanmamis kan ürünleri transfüzyonuyla GVHH gelistigi bildirilmektedir (10). Transfüzyona bagli GVHH insidansi tam bilinmemektedir. Posttransfüzyon GVHH genellikle akut formda görülür ve mortalite orani %90'dir (7-9, 11). Daha önceleri postoperatif eritroderma olarak adlandirilan hastaliklarin da aslinda operasyon sirasinda yapilan transfüzyona bagli gelisen posttransfüzyon GVHH oldugu üzerinde durulmaktadir. Bu hastalarda bilinen bir immun yetmezlik tanimlanmamistir (12).

Karaciger, böbrek, pankreas, kalp-akciger ve ince barsak transplantasyonu sonrasi GVHH gelisebilmektedir. Alici hücrelerine karsi donör supresif T ve sitotoksik T hücrelerinin yani sira lenfokin salgilayan yardimci T lenfositlerin aktive olmasi GVHH'ye neden olmaktadir (2).

Wiskott-Aldrich sendromu, agir kombine immun yetmezlik, Nezelof sendromu ve Di George sendromu gibi immun yetmezligi olan fetuslarda T lenfositlerin fonksiyonu bulunmadigindan anneden plasenta yolu ile ya da dogum sirasinda geçen lenfositler ortadan kaldirilamamakta ve bu lenfositler fetusta hedef organlarda reaksiyon olusturmaktadir (2).

Bazi faktörlerin GVHH gelismesinde risk olusturdugu bilinmektedir. Allojenik KHN sonrasi GVHH gelisiminde tespit edilen risk faktörleri Tablo 1'de gösterilmistir (3, 13).

GVHH'nin klinik özellikleri ve patogenezleri farkli olan akut ve kronik formu bulunmaktadir.

Akut Graft-Versus-Host Hastaligi

Akut GVHH ates, deri, karaciger ve gastrointestinal belirtilerle karakterizedir. Deri en sik tutulan organdir. Akut GVHH sikligi HLA uyumlu allojenik KHN sonrasi %40-50, singeneik transplantasyondan sonra %5-30 arasinda degismektedir. Hastalik siklikla transplantasyondan sonra 14.-42. günler arasinda gelisir ve insidansi 30. gün civarinda pik yapar. Genellikle ilk 100 gün içinde ortaya çikmakla birlikte 192. gün gibi geç baslayan akut GVHH olgulari bildirilmistir. Bu durum siklosporin veya kortikosteroid gibi immunsupresif ilaçlarin dozunun azaltilmasi veya kesilmesi ile baglantili olabilir (3, 14). Ilk 10-14 gün içinde baslayan vakalarda siklikla çoklu HLA uyumsuz antijenler yol açtigi için "akut GVHH'nin hiperakut tipi" veya "erken uyumsuz GVHH" olarak adlandirilir (3).

Patogenez

GVHH donörde olmayip alicida bulunan major ve/veya minor doku antijenlerini taniyan donör T hücreleri tarafindan baslatilir (15). Bu doku antijenleri hastanin dentritik hücreleri tarafindan donör T hücrelerine takdim edilir ve bu olay T hücre aktivasyonu ve sitolitik T hücreleri gibi farkli T hücre sekillerinin ortaya çikmasiyla sonuçlanir. Bu inflamasyon ortamina ilave T hücrelerin de gelmesi sonucunda hem T hücrelerinin hem de ortamdaki inflamasyonu yaratan hücrelerden salinan sitokinlerin araciligi ile siddetli doku zedelenmesi ve GVHH'nin klinik belirtileri ortaya çikar (16).

Üç faz modeli: Akut GVHH patogenezinde genelde kabul edilen 3 asamali bir inflamatuvar cevap modeli bulunmaktadir. Çalisilan fare modellerinde intestinal mukoza, KHN'ye hazirlik rejimi (radyasyon, kemoterapi) araciligiyla zedelenir. Bu dokulardan salinan lipopolisakkarit endotoksin olarak dolasima geçer ve tumor necrosis factor-α (TNF-α)'nin KHN alicisinin makrofajlarindan salinimini uyarir. Major ve minor doku uygunluk (MHC) antijenlerinin donör T hücreleri tarafindan taninmasini kolaylastiracak sekilde alicinin dokularinda bu MHC antijenlerinin ekspresyonu artirilir (Faz I). Bu tanismadan sonra aktif donör T hücreleri çogalmaya baslar ve ortama IL-2 ve interferon-gamma (IFN-γ) salgilarlar. Bunun sonucunda bu donör T hücreleri alicinin doku antijenlerine karsi reaksiyon vererek allo-reaktif T hücre popülasyonu dedigimiz Th1 fenotipine dönüsür (Faz II). Ortamdaki sitokinler (IL-2, IFN-γ, IL-12) Th1 fenotipli hücrelerin ekspansiyonunu daha da hizlandirip, ortama sitotoksik T ve dogal öldürücü hücrelerin çekilmesini ve sonunda da mononükleer fagositik hücrelerin aktive olup etraf dokuya hasar vermelerini kolaylastirir (Faz III). Hücresel etkiler (sitolitik T hücreleri), ortamdaki sitokinlerin dogrudan etkisi ve mevcut inflamasyona granülosit ve monosit gibi ikincil faktörlerin katilimiyla, hazirlama rejimi ya da infeksiyona bagli olusan baslangiçtaki doku hasarinda belirgin bir artis gözlenir. Sitotoksik T lenfositler ve dogal öldürücü hücreler barsak, karaciger ve deri gibi primer hedef organlara Fas ligand ve TNF-α salarak zarar verir (17, 18).

Kök hücrelerden T hücrelerinin uzaklastirilmasinin GVHH insidans ve siddetini azaltiyor olmasi, donör T hücrelerinin GVHH'nin patogenezinde önemli bir rolü oldugu hipotezini destekler (19, 20).

Klinik Özellikler

Akut GVHH esas olarak deri, karaciger ve barsaklari tutan klinikopatolojik bir sendromdur. Deri lezyonlari genellikle ilk bulgu olmalari ve kolay fark edilebilmeleri nedeni ile hastaligin erken tanisinda önemli rol oynarlar. El içi, ayak tabani, kulak kepçesi, boyun ve sirtin üst kismindan baslayan kasinti ve/veya yanmanin eslik ettigi eritematöz döküntü ile baslar. En erken lezyonlar follikülosentrik soluk eritematöz makül veya belli belirsiz papüller seklindedir. Genisleyerek büyük eritematöz yama ve plaklara dönüsürler. Hafif reaksiyon kendiliginden veya topikal tedavi ile gerilerken deskuamasyon ve postinflamatuvar hiperpigmentasyon birakir. Siddetli vakalarda bül olusumu, eritrodermi ve toksik epidermal nekroliz benzeri tablo gelisebilir. Büller özellikle basinç ve travma bölgelerinde olusur. Nikolsky isareti pozitiftir. Dermoepidermal bölgeden ayrilma ile toksik epidermal nekrolizisi andirir. Mortaliteye neden olan bu tablo günümüzde yapilan KHN'lerde %4 oraninda gelismektedir. Akut GVHH'de baslica konjunktivalar olmak üzere mükoz membranlar da etkilenebilir. Bu tabloyu diger mukozit nedenlerinden ayirt etmek güçtür (2-4, 21, 22). Akut GVHH'de siyah killi dil de gözlenebilir (23).

Akut GVHH'de deri disi semptomlar gastrointestinal sistem ve/veya karacigerle ilgilidir ve siklikla deri lezyonlarina eslik eder. Gastrointestinal sistem tutulumu bulanti, kusma, abdominal agri, paralitik ileus, diyare; karaciger tutulumu ise sag üst katran agrisi, hassasiyet, kolestetik sarilik, bilirubin ve karaciger enzimlerinde artis ile kendini gösterir (2, 4, 24).

Klinik Derecelendirme

Akut GVHH derecelendirmesi genelde modifiye Keystone kriterlerine göre yapilir (Tablo 2). Bu derecelendirme göz önüne alinarak tedavi prensipleri belirlenir (4).

Dermatopatolojik Bulgular

Temel olarak akut GVHH'nin morfolojik özellikleri vakuoler tipte ara yüz dermatiti seklindedir. Insanlarda kesin gösterilememekle birlikte GVHH'de erken dönemdeki hedef sitokeratin 15 (+) epidermal hücreler olabilir. Üst dermiste diffüz lenfositik infiltrasyon ve yogun ekzositoz izlenir. Epidermiste yer yer piknotik nükleuslu, eozinofilik sitoplazmali nekrotik keratinositler bulunur ve bu nekrotik keratinositler siklikla bir veya daha fazla lenfositle sarilmis olarak bulunurlar. Bu sekilde gelisen nekroza satellit hücre nekrozu adi verilmektedir. Reaksiyon ilerledikçe vakuoler degisiklikler daha belirgin hale gelir; vakuoller birleserek bül olusumu ve subepidermal ayrilmalar izlenir. Akut GVHH'nin dermatolojik bulgulari histopatolojik olarak Tablo 3'te oldugu gibi siniflandirilir (2, 3, 24, 25).

Akut GVHH'de direkt immunflöresan incelemelerde olgularin %39'unda dermoepidermal bölgede IgM depolanmasi bulunur. Immunelektron mikroskopik incelemelerde CD4(+) ve CD8(+) T lenfositlerin yani sira dogal öldürücü hücrelerin yogun olarak bulundugu gösterilmistir.

Histolojik ayirici tanida klinikopatolojik korelasyon gereklidir. Özellikle KHN'den sonraki 3 haftada sitoredüktif tedavilere bagli epidermal degisiklikler akut GVHH'ye çok benzer. Diskeratotik hücrelerin yüzeysel olmasi ve inflamatuvar infiltratin seyrek olmasi sitotoksik ajanlara bagli degisiklik olarak yorumlanabilir. Yine vaskülit varligi ve eozinofilik hücre varligi ilaç erüpsiyonlari lehine yorumlanabilir. Ancak bazi viral erüpsiyonlarin akut GVHH'deki histolojik degisikliklerle ayrilmasi imkansizdir (2, 3, 26, 27).

Tedavi

Yüksek doz kortikosteroid akut GVHH tedavisinde ilk basamaktir. Orta- agir (II. derece ya da üzeri) GVHH olanlarda tedaviye genellikle 2 mg/kg/gün (bölünmüs iki esit dozda) intravenöz metilprednizolon ile baslanir ve cevap veren hastalarda her 4 günde bir doz azaltilarak iki ya da üç hafta içinde kesilir. Grade II-IV hastalarin yaklasik %50'si sistemik kortikosteroid tedavisine cevap vermektedir; %25'inde ise tam iyilesme saptanir. Steroide yanitsiz olgularda tedaviye siklosporin ve ATG (anti timosit globülin) eklenebilmektedir (4, 21, 26). Evre I-II deri GVHH olanlarda (tutulan vücut yüzey alani <%50) topikal steroidler kullanilabilir. HLA uyumu tam olmayan ya da akraba disi donörden nakil yapilmis vakalarda GVHH'ye ilerleme riskinin yüksek olmasi sebebiyle sistemik steroid verilebilir (28).

Sistemik kortikosteroid ve siklosporine cevap vermeyen kutanöz akut GVHH olanlarda alternatif olarak PUVA tedavisi yararli olabilir (24, 29, 30).

Steroide dirençli GVHH'nin tedavisinde etkinligi kesin kanitlanmis bir ikinci basamak tedavi yöntemi yoktur. Inflamatuvar cevabi azaltacak, T hücre proliferasyon ve reaktivitesini inhibe edecek yeni tedaviler hedeflenmektedir. Bunlar; antijen sunum inhibitörleri (talidomid, hidroksiklorakin), erken T hücre aktivasyon inhibitörleri (sirolimus), antimetabolitler (mikofenolat mofetil (MMF), antilenfosit antikorlar (ATG, Campath-1 H), anti-T hücre reseptör antikorlari (OKT3, anti- CD3 (visilizumab)), anti-T hücre aktivasyon antijenlerine karsi antikorlar (anti-IL-2 reseptör antikorlari), T hücre ko-stimulatör ve adezyon moleküllerine karsi antikorlar (anti-CD4, anti-α-1, anti-CD5 immuntoksin, anti-CD2, anti-CD25, anti-CD147, anti-CD52), sitokin antagonistleri (anti-TNF-α (infliksimab, etanersept), IL-1 reseptör antagonisti)'dir (3, 4, 24).

Kronik Graft-Versus-Host Hastaligi

Kronik GVHH geç dönemde (genelde KHN'den 3 ay sonra) ortaya çikar ve KHN'nin uzun dönem sonuçlarini ve yasam kalitesini belirleyen tek ana etkendir. Allojenik KHN'yi takiben geç dönem relaps disinda mortalitenin en önemli nedenidir. Transplantasyonu takip eden 2 yil içinde kronik GVHH gelisme riski %50-60 olup en büyük risk faktörü hikayede daha önce akut GVHH'nin olmasidir. Hastalarin %90-100'ünde deri tutulur (31-33).

Patogenez

Alici doku hücrelerindeki allojenik MHC Class II moleküllerine karsi donör CD4(+) T hücre aktivasyonu ve takiben IL-2, IL-4 ve IL-10 salinimi baslica rol oynar. Kronik GVHH'nin klinik belirtilerinin otoimmün hastaliklara benzemesi, bazi hastalarda otoimmün antikorlarin bulunmasi ve otoreaktif T hücrelerinin timusta yok edilemedigini düsündüren deneysel veriler kronik GVHH'nin patogenezinde alloreaktivite disinda otoreaktivite ve timusun da önemli oldugunu akla getirir (31, 32).

Klinik Özellikler

Kronik GVHH'de primer tutulan organlar deri ve karacigerdir. Ayrica gastrointestinal sistem, tükrük bezleri, akciger, lakrimal bezler de etkilenebilir. Hastalik skleroderma, sjögren sendromu, serozit, artrit, myozit ve pulmoner yetmezlikle kollajen doku hastaliklarina ileri derecede benzerlik gösterebilir.

Kronik GVHH'nin likenoid ve sklerodermoid tipte olmak üzere iki ana klinik formu vardir. Kronik GVHH'de erken lezyonlar siklikla hafif siddettedir ve deri kurulugu, foliküler belirginlesme (keratozis pilaris benzeri lezyonlar), iktiyozis ve papüloskuamöz lezyonlar görülebilir. Anüler psoriazis, eritema anülare sentrifigumun yüzeysel formu veya subakut kutanöz lupus eritematozus benzeri anuler lezyonlarin görüldügü psoriazis veya pitriyazis rozea benzeri deri degisiklikleri likenoid ve sklerodermoid degisiklikler gibi daha klasik durumlar gelismeden gözlenebilir (2, 3, 22, 32, 34, 35). Fasiyal eritem ve hiperpigmentasyon kronik GVHH'nin ilk bulgusu olabilir (36).

Kutanöz likenoid lezyonlar hastaligin erken döneminde ortaya çikar ve kolay taninir. El içi ve ayak tabanindan baslayip generalize olan mor bazen skuamli, kasintili papüller veya plaklar ile baslar. Papüller klasik liken planustan zor ayrilir. Bazen likenod papüller kil folikülleri etrafinda, Blaschko çizgileri üzerinde veya geçirilmis herpes zoster infeksiyon bölgesindeki dermatomda ortaya çikabilir (32, 37, 38).

Sklerodermoid kronik GVHH'de siklikla morfea benzeri dermal skleroz içeren plaklar vardir ve generalize sklerodermaya ilerler. Genital veya ekstragenital dagilimli liken sklerozis benzeri lezyonlar bulunabilir. Liken skleroz ve eozinofilik fasiit sklerodermoid GVHH'nin bir bulgusu olarak kabul edilmektedir ve siklikla eklem kontraktürü ile sonuçlanir (35, 39, 40).

Sklerodermoid kronik GVHH'de tirnak yataginin dermatoskopi ile muayenesinde sistemik sklerozdakine benzer sekilde kapiller anormallikler tespit edilmistir (41).

Poikilodermatöz degisiklikler kronik GVHH'nin önemli bir bulgusudur; yüzde, boyun yanlarinda ve gövdede siklikla yerlesir (3, 22, 35).

Kronik GVHH'de daha nadiren vitiligo, iktiyoz ve meme basi hiperkeratozu da bildirilmistir (42-44).

Çesitli tirnak degisiklikleri (longitudinal sirtlanma, pürüzlenme, frajilite, pterjium, onikoatrofi, periungual eritem, lunulada ülser, onikoliz), skarli veya skarsiz alopesi tipleri, terlemede bozulma gibi deri ekleri tutulum bulgulari olabilir. Hastalarin %80'inden fazlasinda oral ve genital mukoza tutulmustur. Mukoza tutulumu kuruluk, atrofi, hipertrofi, likenoid degisiklikler, retiküler beyaz plaklar, erozyon, ülserasyon, çürük dis, periodontit /ginjivite neden olabilir; sonuçta hastanin beslenme aliskanligi, seksüel fonksiyonu ve yasam kalitesi önemli ölçüde etkilenir (3, 35, 45-47). Amerikan Ulusal Saglik Enstitüsü (NIH) (48) tarafindan belirtilen mukokutanöz kronik GVHH'nin tani kriterleri Tablo 4'te verilmistir.

Dermatopatolojik Bulgular

Likenoid kronik GVHH'de lezyonlarda hiperkeratoz, hipergranüloz ve düzensiz akantoz görülür. Bazal hücrelerde vakuoler degisim ve epidermiste eozinofilik diskeratotik keratinositler vardir. Bu keratinositler akut GVHH'de görülen satellit hücre nekrozuna ve liken planusta görülen kolloid cisimciklere benzerlik gösterirler. Üst dermiste liken planustaki kadar yogun olmayan ve daha çok perivasküler alanda bant seklinde lenfosit infiltrasyonu vardir. Sklerodermoid tipte ise epidermis atrofiktir. Dermiste subkutan dokuya kadar uzanan yogun kollajen demetler bulunur.

NIH Patoloji Çalisma Grubu klinik olarak kronik GVHH'den süphelenildiginde teyit etmek için biyopsi yapilmasini tavsiye etmektedir fakat tedaviye yanitin degerlendirilmesinde biyopsi sonuçlarinin rolü henüz kesinlesmemistir. Grup tarafindan yalanci pozitif ve yalanci negatif tanilari azaltmak için histopatolojik korelasyon önerilmektedir. Mukokutanöz GVHH'de belirlenen histolojik kriterler Tablo 5'te gösterilmistir (49). Histolojik, klinik, laboratuvar ve radyolojik bulgular ile birlikte 4 tanisal grup belirlenmistir. Bunlar ''GVHH degil'', ''GVHH olabilir'', ''GVHH ile uyumlu'', ''kesin GVHH''dir (48).

GVHH'de Yeni Siniflandirma Sistemi

Akut GVHH terimi daha önceden allojenik KHN sonrasi ilk 100 gün içinde ortaya çikan dermatit, kolestatik hepatit ve gastroenteriti tanimlamak için kullanilmistir. Kronik GVHH ise 100 günden sonra ortaya çikan ve siklikla otoimmün özellikler gösteren bir sendrom olarak kabul edilmistir. Günümüzde haploid uyumunun artmasi, kord kani, miyeloablatif olmayan ve akraba olmayan transplantasyonlar, kök hücre destegi ve donör lenfosit infüzyonlari gibi nedenlerden dolayi akut GVHH transplantasyonu takiben 100 günden sonra gelisebilmektedir. Bu duruma zit olarak donör lenfosit infüzyonu sonrasinda kisa sürede kronik GVHH semptom ve bulgulari gözlenebilir. Kronik GVHH'ye ait semptom ve bulgularin olmadigi ve biyopsi ile kronik GVHH tanisinin konamadigi tekrarlayici/inatçi olgularda akut GVHH'nin karakteristik bulgulari varsa transplantasyon zamanina bakilmaksizin akut GVHH olarak kabul edilmektedir. Son NIH konsensüsünde belirlenen akut ve kronik GVHH kategorileri Tablo 6'da verilmistir.

Kronik GVHH'nin skorlamasi fonksiyonel etkiler de göz önüne alinarak, her tutulan organ ve sistemde meydana gelen hasarin siddetini tanimlayan, 0'dan 3'e kadar klinik derecelendirme önerilir. Bu skorlama için degerlendirilecek organ ve sistemler; deri, agiz, gözler, gastrointestinal sistem, karaciger, akcigerler, eklemler, fasya ve genital sistemdir. Buna göre;

Skor 0: Kronik GVHH ile ilgili hiçbir semptom veya bulgunun olmamasi.

Skor 1: Günlük yasamla ilgili fonksiyonlarda ve aktivitede önemli bir gerileme olmamasi.

Skor 2: Günlük yasamla ilgili fonksiyonlarda ve aktivitede ciddi bir gerileme görülmekle birlikte, büyük bir sakatlik durumunun olmamasi.

Skor 3: Günlük yasamla ilgili fonksiyonlarda ve aktivitede ciddi bir gerileme ile birlikte büyük bir sakatlik durumunun var olmasi.

Deri skorlamasi biraz farklilik gösterir.

Skor 1: %18 ve daha düsük vücut yüzey alani tutulumu, hiç sklerotik bulgu yok.

Skor 2: %19-50 tutulum, yüzeysel sklerotik degisiklikler (deri elastikiyeti büyük ölçüde mevcut)

Skor 3: %50'den fazla deri tutulumu veya derin sklerotik özellikler (derinin hareket ettirilememesi).

Hastaligin siddetinin global degerlendirmesi (hiç, hafif, orta, agir siddette) organ/sistem skorlarinin kombinasyonu sonucu olarak ortaya çikacak ve ileriye dönük geçerlilikten sonra simdiki ''sinirli'' ve ''yaygin'' kronik GVHH siniflamasinin yerini almasi planlanmaktadir (48, 50).

Kronik GVHH'nin Önlenmesi ve Tedavisi

KHN sonrasinda GVHH olusumunu önlemek amaciyla hastalara nakilden üç gün önce immünsupresif tedavi baslanir. Kalsinörin inhibitörleri olan siklosporin (CsA) ve takrolimus, T lenfositlerin IL-2 tarafindan uyarilip çogalmasini önlemek suretiyle GVHH olusumunu önler ve su anda GVHH profilaksi rejimlerinin temelini olustururlar. Allojenik KHN yapilan hastalarda 6 ay süre ile verilen CsA ve kisa dönem metotreksat (MTX) GVHH profilaksisi için hali hazirda altin standart olarak kabul edilmektedir (4).

CsA'nin uzun süreli kullaniminin kronik GVHH'yi azalttigina dair bir çalisma mevcuttur (51). Bu çalismaya zit olarak Kansu ve arkadaslarinin (52) yaptigi CsA'nin 6 aylik kullanimiyla 24 aylik kullaniminin karsilastirildigi çalismada iki grup arasinda kronik GVHH gelisim ve KHN'ye bagli mortalite oranlari arasinda anlamli fark bulunmamistir.

Yeni bir çalismada nakil öncesi verilen ATG'nin III. ve IV.derece akut GVHH'yi azalttigi ancak sag kalima bir etkisi olmadigi bildirilmistir (53).

Hastaya verilecek kök hücre ürününde ex vivo veya in vivo yöntemlerle yapilan T hücre deplesyonu islemi ile akut GVHH insidans ve siddeti azalmaktadir. Ancak hastanin grafti reddetme ve altta yatan hematolojik malinitenin tekrarlama riski daha yüksek olmaktadir (4).

Grafttan T hücre deplesyonu, kordon kanindan nakil disindaki yöntemler kronik GVHH'yi önlemede basarisiz olmustur (4, 31).

Tedavi her seyden önce multidisipliner bir yaklasim gerektirir. Tedavi prensipleri hastalik stabilize olup gerileyene kadar immünsupresif tedavi, deri bütünlügünün bozulmasina karsi topikal önlemler ve antibiyotiklerle infeksiyon profilaksisi esasina dayanir.

Primer tedavide altin standart steroid ve siklosporindir. Takrolimus da siklosporin yerine kullanilabilir. Tedaviye önce 1 mg/kg/gün dozunda agizdan prednizon ve 10 mg/ kg/gün siklosporin ile baslanir. Ilk 3 aylik sürede yaniti olmayanlarla, hastaligi alevlenenlerde alternatif sekonder (salvage) tedaviler gündeme gelir (4, 31). Yakin zamanda yalnizca steroidin de kombinasyon rejimlerine benzer etkinlikte olabilecegine dair çalismalar bildirilmistir (54, 55).

Sekonder tedavilerde talidomid, PUVA, UVA1, UVB, ekstrakorporeal fotokemoterapi, mikofenolat mofetil, etretinat, hidroksiklorakin, intravenöz lidokain, rituksimab ve total lenfoid isinlama ile basarili sonuçlar alindigi bildirilmektedir (24, 26, 33, 56-68).

Kronik oral GVHH lezyonlarinda topikal siklosporin solüsyonu, topikal azatiopürin solüsyonu, topikal budesonide solüsyonu ve PUVA tedavisi de etkili olabilmektedir (69-72).

Çikar Çatismasi

Yazarlar herhangi bir çikar çatismasi bildirmemislerdir.

References

Kaynaklar

1. Simonsen M. Graft-versus-host-reactions: the history that never was, and the way things happened to happen. Immunol Rev 1985;88:5-23. [CrossRef]

2. Terzi E, Peksari Y. Graft versus host hastaligi. T Klin J Dermatol 2001;11:227-36.

3. Häusermann P, Walter RB, Halter J, et al. Cutaneous graftversus- host disease: a guide for the dermatologist. Dermatology 2008;216:287-304. [CrossRef]

4. Koca E, Akpek G. Graft versus host hastaligi ve tedavi yöntemleri. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2:23-32.

5. Yeager AM, Vogelsang GB, Jones RJ, et al. Induction of cutaneous graft-versus-host disease by administration of cyclosporine to patients undergoing autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia. Blood 1992;79:3031-5.

6. Massumoto C, Benyunes MC, Sale G, et al. Close simulation of acute graft-versus-host disease by interleukin-2 administered after autologous bone marrow transplantation for hematologic malignancy. Bone Marrow Transplant 1996;17:351-6.

7. Agbaht K, Altintas ND, Topeli A, et al. Transfusionassociated graft-versus-host disease in immunocompetent patients: case series and review of the literature. Transfusion 2007;47:1405-11. [CrossRef]

8. Hull RJ, Bray RA, Hillyer C, et al. Transfusion-associated chronic cutaneous graft-versus-host disease. J Am Acad Dermatol 1995;33:327-32. [CrossRef]

9. Utkan G, Buyukcelik A, Demir O, et al. Post-transfusion acute graft versus host disease in a 17-year-old girl with a malignant mesenchymal tumor-report of a case. Acta Med Austriaca 2003;30:138-41.

10. Rubeiz N, Taher A, Salem Z, et al. Posttransfusion graftversus- host disease in two immunocompetent patients. J Am Acad Dermatol 1993;28:862-5. [CrossRef]

11. Berger RS, Dixon SL. Fulminant transfusion-associated graft-versus-host disease in a premature infant. J Am Acad Dermatol 1989;20:945-50. [CrossRef]

12. Sakakibara T, Ida T, Mannouji E, et al. Post-transfusion graftversus- host disease following open heart surgery. Report of six cases. J Cardiovasc Surg (Torino) 1989;30:687-91.

13. Schaffer JV. The changing face of graft-versus-host disease. Semin Cutan Med Surg 2006;25:190-200. [CrossRef]

14. Valks R, Fernández-Herrera J, Bartolomé B, et al. Late appearance of acute graft-vs-host disease after suspending or tapering immunosuppressive drugs. Arch Dermatol 2001;137:61-5.

15. Thomas ED. Bone marrow transplantation: a review. Semin Hematol 1999;36:95-103.

16. Vogelsang GB, Hess AD. Graft-versus-host disease: new directions for a persistent problem. Blood 1994;84:2061-7.

17. Hill GR, Krenger W, Ferrara JL. The role of cytokines in acute graft-versus-host disease. Cytokines Cell Mol Ther 1997;3:257-66.

18. Hill GR, Ferrara JL. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation. Blood 2000;95:2754-9.

19. Marmont AM, Horowitz MM, Gale RP, et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia. Blood 1991;78:2120-30.

20. Champlin RE, Passweg JR, Zhang MJ, et al. T-cell depletion of bone marrow transplants for leukemia from donors other than HLA-identical siblings: advantage of T-cell antibodies with narrow specificities. Blood 2000;95:3996-4003.

21. Couriel D, Caldera H, Champlin R, et al. Acute graft-versushost disease: pathophysiology, clinical manifestations, and management. Cancer 2004;101:1936-46. [CrossRef]

22. Sanli H, Ekmekçi P, Arat M, et al. Clinical manifestations of cutaneous graft-versus-host disease after allogeneic haematopoietic cell transplantation: long-term follow-up results in a single Turkish centre. Acta Derm Venereol 2004;84:296-301. [CrossRef]

23. Akay BN, Sanli H, Topcuoglu P, et al. Black hairy tongue after allogeneic stem cell transplantation: an unrecognized cutaneous presentation of graft-versus-host disease. Transplant Proc 2010;42:4603-7. [CrossRef]

24. Sharp MT, Horn TD. Graft-versus-host disease. Dermatology in general medicine. Ed. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF. 7th ed. New York, Mc Graw Hill Inc, 2008;258-67.

25. Zhan Q, Signoretti S, Whitaker-Menezes D, et al. Cytokeratin15-positive basal epithelial cells targeted in graftversus- host disease express a constitutive antiapoptotic phenotype. J Invest Dermatol 2007;127:106-15. [CrossRef]

26. Aractingi S, Chosidow O. Cutaneous graft-versus-host disease. Arch Dermatol 1998;134:602-12. [CrossRef]

27. Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, et al. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Blood 2001;98:2942-7. [CrossRef]

28. Prezpiorka D, Cleary K. Therapy of acute graft-versus-host disease. Hematopoietic stem cell therapy. Ed. Ball ED, Lister J, Law P. Philedelphia PA, Churchill Livingstone, 2000;531-40.

29. Wiesmann A, Weller A, Lischka G, et al. Treatment of acute graft-versus-host disease with PUVA (psoralen and ultraviolet irradiation): results of a pilot study. Bone Marrow Transplant 1999;23:151-5. [CrossRef]

30. Furlong T, Leisenring W, Storb R, et al. Psoralen and ultraviolet A irradiation (PUVA) as therapy for steroidresistant cutaneous acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8:206-12. [CrossRef]

31. Akpek G. Kronik graft versus host hastalýðý: Yeni tanýmlama ve sýnýflama kriterleri. Türk Hematoloji Derneði 9. Mezuniyet Sonrasý Eðitim Kurs Kitabý 2006;54-61.

32. Fimiani M, De Aloe G, Cuccia A. Chronic graft versus host disease and skin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003;17:512-7. [CrossRef]

33. Higman MA, Vogelsang GB. Chronic graft versus host disease. Br J Haematol 2004;125:435-54. [CrossRef]

34. Goiriz R, Peñas PF, Delgado-Jiménez Y, et al. Cutaneous lichenoid graft-versus-host disease mimicking lupus erythematosus. Lupus 2008;17:591-5. [CrossRef]

35. Þanlý H, Akay BN, Soydan E, et al. Clinical aspects of sclerodermatous type graft-versus-host disease after allogenic hematopoietic cell transplantation. Turk J Hematol 2010;27:91-8. [CrossRef]

36. Tokura Y, Yagi H, Iwasaki K, et al. Facial erythema and pigmentation as an initial manifestation of chronic graftversus- host disease. J Dermatol 1994;21:185-8.

37. Baselga E, Drolet BA, Segura AD, et al. Dermatomal lichenoid chronic graft-vs-host disease following varicellazoster infection despite absence of viral genome. J Cutan Pathol 1996;23:576-81. [CrossRef]

38. Sanli H, Anadolu R, Arat M, et al. Dermatomal lichenoid graft-versus-host disease within herpes zoster scars. Int J Dermatol 2003;42:562-4. [CrossRef]

39. Au WY, Yeung CK, Cheung MC, et al. Penile lichen sclerosus after allogeneic stem cell transplantation. Br J Dermatol 2008;159:470-2. [CrossRef]

40. Schaffer JV, McNiff JM, Seropian S, et al. Lichen sclerosus and eosinophilic fasciitis as manifestations of chronic graftversus- host disease: expanding the sclerodermoid spectrum. J Am Acad Dermatol 2005;53:591-601. [CrossRef]

41. Akay BN, Sanli H, Topcuoglu P, et al. Nailfold capillary abnormalities are prevalent in sclerodermoid graft-versushost disease and readily detected with dermatoscopy. Br J Dermatol 2010;162:1076-82. [CrossRef]

42. Sanli H, Akay BN, Arat M, et al. Vitiligo after hematopoietic cell transplantation: six cases and review of the literature. Dermatology 2008;216:349-54. [CrossRef]

43. Dilek I, Demirer T, Ustün C, et al. Acquired ichthyosis associated with chronic graft-versus-host disease following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation in a patient with chronic myelogenous leukemia. Bone Marrow Transplant 1998;21:1159-61. [CrossRef]

44. Sanli H, Ekmekci P, Kusak F, et al. Hyperkeratosis of the nipple associated with chronic graft versus host disease after allogeneic haematopoietic cell transplantation. Acta Derm Venereol 2003;83:385-6. [CrossRef]

45. Sanli H, Arat M, Oskay T, et al. Evaluation of nail involvement in patients with chronic cutaneous graft versus host disease: a single-center study from Turkey. Int J Dermatol 2004;43:176-80. [CrossRef]

46. Sanli H, Kusak F, Arat M, et al. Simultaneous onset of chronic graft versus host disease and alopecia areata following allogeneic haematopoietic cell transplantation. Acta Derm Venereol 2004;84:86-7.

47. Þanlý H, Özdemir E, Arat M, et al. Kronik graft versus host hastalýðýnda geliþen oral likenoid lezyonlarýn klinik özellikleri. Türkderm 2004;38:120-3.

48. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:945-56. [CrossRef]

49. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, et al. Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-Versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:31-47. [CrossRef]

50. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, et at. Chronic graftversus- host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980;69:204-17. [CrossRef]

51. Lönnqvist B, Aschan J, Ljungman P, et al. Long-term cyclosporin therapy may decrease the risk of chronic graftversus- host disease. Br J Haematol 1990;74:547-8. [CrossRef]

52. Kansu E, Gooley T, Flowers ME, et al. Administration of cyclosporine for 24 months compared with 6 months for prevention of chronic graft-versus-host disease: a prospective randomized clinical trial. Blood 2001;98:3868-70. [CrossRef]

53. Johnson ML, Farmer ER. Graft-versus-host reactions in dermatology. J Am Acad Dermatol 1998;38:369-92. [CrossRef]

54. Flowers ME, Parker PM, Johnston LJ, et al. Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow in allogeneic recipients: long-term follow-up of a randomized trial. Blood 2002;100:415-9. [CrossRef]

55. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002;100:48-51. [CrossRef]

56. Browne PV, Weisdorf DJ, DeFor T, et al. Response to thalidomide therapy in refractory chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2000;26:865-9. [CrossRef]

57. Kapoor N, Pelligrini AE, Copelan EA, et al. Psoralen plus ultraviolet A (PUVA) in the treatment of chronic graft versus host disease: preliminary experience in standard treatment resistant patients. Semin Hematol 1992;29:108-12.

58. Ständer H, Schiller M, Schwarz T. UVA1 therapy for sclerodermic graft-versus-host disease of the skin. J Am Acad Dermatol 2002;46:799-800. [CrossRef]

59. Grundmann-Kollmann M, Behrens S, Gruss C, et al. Chronic sclerodermic graft-versus-host disease refractory to immunosuppressive treatment responds to UVA1 phototherapy. J Am Acad Dermatol 2000;42:134-6. [CrossRef]

60. Enk CD, Elad S, Vexler A, et al. Chronic graft-versus-host disease treated with UVB phototherapy. Bone Marrow Transplant 1998;22:1179-83. [CrossRef]

61. Ilhan O, Arat M, Arslan O, et al. Extracorporeal photoimmunotherapy for the treatment of steroid refractory progressive chronic graft-versus-host disease. Transfus Apher Sci 2004;30:185-7. [CrossRef]

62. Carcagnì MR, De Aloe G, D'Ascenzo G, et al. Extracorporeal photopheresis in graft-versus-host disease. J Dtsch Dermatol Ges 2008;6:451-7. [CrossRef]

63. Basara N, Blau WI, Römer E, et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant 1998;22:61-5. [CrossRef]

64. Marcellus DC, Altomonte VL, Farmer ER, et al. Etretinate therapy for refractory sclerodermatous chronic graftversus- host disease. Blood 1999;93:66-70.

65. Gilman AL, Chan KW, Mogul A, et al. Hydroxychloroquine for the treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2000;6:327-34. [CrossRef]

66. Voltarelli JC, Ahmed H, Paton EJ, et al. Beneficial effect of intravenous lidocaine in cutaneous chronic graft-versushost disease secondary to donor lymphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2001;28:97-9. [CrossRef]

67. Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroidrefractory chronic graft-versus-host disease. Blood 2006;108:756-62. [CrossRef]v

68. Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR, et al. Total lymphoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 1993;11:75-6.

69. Epstein JB, Reece DE. Topical cyclosporin A for treatment of oral chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1994;13:81-6.

70. Epstein JB, Nantel S, Sheoltch SM. Topical azathioprine in the combined treatment of chronic oral graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2000;25:683-7. [CrossRef]

71. Sari I, Altuntas F, Kocyigit I, et al. The effect of budesonide mouthwash on oral chronic graft versus host disease. Am J Hematol 2007;82:349-56. [CrossRef]

72. Redding SW, Callander NS, Haveman CW, et al. Treatment of oral chronic graft-versus-host disease with PUVA therapy: case report and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998;86:183-7. [CrossRef]