Lityumun Metabolik Yan Etkileri/Metabolic Side Effects of Lithium

Headnote

ÖZET

Lityum 19. yüzyildan bu yana tipta kullanilan alkali bir iyondur. Lityumun psikiyatrik rahatsizliklarda kullaniminin yayginlasmasi ile birlikte yan etkilerin de gözlenmeye baslamasi lityum kullanimi konusunda çekinceler dogurmustur. Tüm bu çekincelere karsin lityumun bipolar bozukluk basta olmak üzere duygudurum bozukluklarinda vazgeçilmez ilaçlardan birisidir. Lityumun halen özellikle bipolar bozuklukta altin standart sagaltim olarak kabul edilmesi yan etkilerinin iyi taninmasi gerekliligini de beraberinde getirmistir. Lityumun süregen kullaniminda çesitli organ sistemleri üzerine olan etkileri iyi bilinmektedir. Bu yazida metabolik yan etkiler olarak tiroid ve paratiroid bezleri ile vücut agirligi üzerine etkileri ve böbrekler üzerine olan etkilerinden söz edilirken bu yan etkilerin olasi etki düzenekleri, klinik bulgulari, olasi risk etmenleri ve bu yan etkilere yönelik önlemler üzerinde durulacaktir. Lityumun tiroid üzerinde gözlenen en sik yan etkisi hipotiroididir. Klinik ve biyokimyasal özellikler bakimindan primer hipotiroidi ile ayni özelliklere sahiptir ve en sik subklinik hipotiroidi olarak karsimiza çikmaktadir. Hipotiroidi, subklinik de olsa sagaltima yanitsizlik veya yetersiz yanitla iliskili olabilir ve hizli döngülük için bir risk etmeni olarak gösterilmektedir. Bu özellikleri nedeniyle hipotiroidi, siddeti ne olursa olsun izleme alinmali ve klinik hipotiroidi varliginda tiroid hormonu ile tedavi edilmelidir. Lityuma bagli kilo artisi tedavi uyumunu bozmakta ve ruhsal rahatsizligin seyrini olumsuz etkilemektedir. Kilo artisina bagli gelisen diyabet, hipertansiyon, iskemik kalp hastaligi ve inme riskinde artis diger sorun odaklarini olusturmaktadir. Bu nedenlerle lityuma baslamadan önce risk etmenlerinin belirlenmesi, kilo takibi, beslenme aliskanliklarinin düzenlenmesi ve egzersiz programlarinin önerilmesi önem tasimaktadir. Lityum kullanimi konusunda en çok sorun yaratan yan etkilerden birisi de böbrek islev bozuklugudur. Lityuma bagli gelisen böbrek islevlerindeki bozulmanin çok önemli bir kismi poliüri ve polidipsi ile karakterize nefrojen diyabetes insipidus seklinde karsimiza çikmaktadir. Nefrojen diayabetes insipidus, lityumun toplayici tübüller seviyesinde su ve sodyumun emilimini etkileyerek idrar konsantrasyon yetenegini bozmasi sonucu gelismektedir. Lityum kullanirken gelisebilecek böbrek hasarinin önlenebilmesi için böbrek islevlerinin yakin takibi önemlidir. Bununla birlikte lityum zehirlenmesi ataklarinin böbrek hasari riskini artirabileceginden serum lityum düzeylerinin izlemi de büyük önem tasimaktadir. Sonuç olarak, lityum özellikle duygudurum bozukluklarinda halen vazgeçilmezligini korumaktadir. Bu kadar önemli bir tedavinin hastalardan esirgenmemesi için klinisyenlerin lityumun yan etkileri konusunda güncel bilgilere sahip olmasi ve gerekli önlemlerin alinmasi gerekmektedir.

Anahtar Sözcükler: Lityum, Yan Etkiler, Tiroid, Paratiroid, Kilo Artisi, Böbrek Islevleri

ABSTRACT

Lithium is an alkaline ion being used since 19th century. After its widespread use in psychiatric disorders, observed side effects caused skepticism about its therapeutic efficacy. Despite several disadvantages, lithium is one of the indispensible drugs used in affective disorders, especially in bipolar disorder. It became a necessity for physicians to recognize its side effects since lithium is still accepted as a gold standard in the treatment of bipolar disorder. Adverse effects of chronic administration of lithium on several organ systems are widely known. In this article metabolic effects of lithium on thyroid and parathyroid glands, body mass index and kidneys will be discussed along with their mechanisms, clinical findings, possible risk factors and treatment. One of the most common side effect of lithium is hypothyroidism. It has the same clinical and biochemical properties as primary hypothyroidism and observed as subclinical hypothyroidism in the first place. Hypothyroidism, even its subclinical form, may be associated with non-response or inadequate response and is indicated as a risk factor for development of rapid cycling bipolar disorder. Therefore, hypothyroidism should be screened no matter how severe it is and should be treated with thyroid hormone in the presence of clinical hypothyroidism. Weight gain due to lithium administration disturbs the compliance to treatment and negatively affects the course of the illness. Increased risk for diabetes, hypertension, ischemic heart disease and stroke because of weight gain constitute other centers of problem. Indeed, it is of importance to determine the risk factors before treatment, to follow up the weight, to re-organize nutritional habits and to schedule exercises. Another frequent problematic side effect of lithium treatment is renal dysfunction which clinically present as nephrogenic diabetes insipidus with the common symptoms of polyuria and polydipsia. Nephrogenic diabetes insipidus develops because of urinary concentration defects due to the detrimental effects of lithium on re-absorption of water and sodium at the level of collector tubules. Close screening of renal functions is very important in the prevention of renal damage during treatment with lithium. Moreover, it is also of importance to screen serum lithium levels as lithium intoxication episodes may increase the risk of renal failure. As a conclusion lithium still preserves its indispensability in affective disorders. Clinicians should have current knowledge about the side effects of lithium and take preventive measures to apply such an important treatment to the patients.

Keywords: Lithium, Side Effects, Thyroid, Parathyroid, Weight Gain, Renal Functions

(Psikiyatride Güncel YaklasimlarCurrent Approaches in Psychiatry 2010; 2(1):26-51)

Çevrimiçi adresi/ Available online at: www.cappsy.org/archives/vol2/no1/

Çevrimiçi yayim tarihi / Online publication date: 10 Aralik 2009 / December 10, 2009

Bipolar bozukluk sagaltimina yönelik son yillarda giderek artan sayida alternative ilacin ortaya çikmasina karsin lityum halen ilk sira sagaltim seçeneklerimizden biridir ve hatta "altin standart" olarak kabul edilmektedir.[ 1] Bipolar bozuklugun uzun dönemde yinelemeler ile seyreden bir hastalik oldugu göz önüne alindiginda lityum ile koruma sagaltimi çok uzun yillar hatta ömür boyu sürdürülmesi önerilmektedir. Uzun süreli sagaltim söz konusu oldugunda, lityuma bagli ortaya çikabilecek metabolik yan etkiler önem kazanmaktadir. Lityuma bagli metabolik yan etkiler siklikla tiroid, paratiroid, böbrek üzerine olan etkiler ve lityuma bagli kilo artisi seklinde karsimiza çikmaktadir. Bu gözden geçirme yazisinda bu basliklar altinda yan etkiler degerlendirilecek, olasi mekanizmalar, klinik bulgular, olasi risk faktörleri ve alinabilecek önlemler üzerinde durulacaktir.

Geçmisten Günümüze Lityumun Kullanim Alanlari

Lityum 1800'lü yillarin basinda kesfedilmis alkali bir iyondur. Tipta ilk kez 1800'lü yillarin ortalarinda A. Lipowitz ve Alexander Ure tarafindan in vitro olarak lityum çözeltilerinin ürik asit kristallerini çözme yeteneginin kesfinden sonra, mesanenin ürik asit taslarinin tedavisi ve gut hastalarinda ürik asit depositlerinin çökelti tedavisi için kullanilmaya baslanmistir.[2,3] Ondokuzuncu yüzyilin ikinci yarisindan itibaren, ürik asit dengesindeki bozulmanin birçok hastaligin nedeni olabilecegi görüsünün yayginlasmasina paralel olarak lityumun kullanim alani hizla genislemistir. Romatizmal hastaliklar, dispepsi, hazimsizlik, böbrek taslari, mesanenin yangisi, hipertansiyon, astim, angina, bas agrisi gibi pek çok durumda da kullanilmaya baslanmistir.

Lityumun psikiyatri alaninda kullanimi, depresyon ve maninin de ürik asit diyatezi içinde ele alinmasi ile birlikte olmustur. Ingiltere'de Alexander Haig ve Fransa'da Armand Trousseau depresif hastalarda lityumun etkin bir seçenek olabilecegini ileri sürmüslerdir. Izleyen dönemde, Amerikali William A. Hammond lityumun manik hastalarda da etkin oldugunu gözlemlemistir. Böylelikle lityum depresyonun hem akut hem de koruyucu tedavisi ve akut manik eksitasyonlarin kontrolü için kullanilmaya baslanmistir. Ancak, tedavi edici etkileri ile birlikte genel güçsüzlük hali, titreme, bulanti ve kusma, ishal lityuma bagli toksik etkiler ve lityuma bagli ölümler kisa sürede dikkati çekmistir.

1900'lü yillara gelindiginde ise lityum gut, romatizma, kabizlik, sismanlik, gebelikte ortaya çikan albuminüri, astim, idrar inkontinansi, sistit, ürogenital hastaliklar, basagrisi, nevralji, bel agrisi, sitma gibi pek çok hastalikta kullanilmaktaydi. Birçok hastaliga deva oldugu ileri sürülen lityum, mineral soda ve bira içinde de pazarlanmaya baslandi fakat terapotik dozda lityum alinabilmesi için günde yaklasik 150000-200000 galon tüketmek gerekiyordu. 1940'larda lityumun klorid tuzu hipertansif ve konjestif kalp yetmezligi olan hastalarin düsük sodyum içeren diyetlerinin bir parçasi olarak sofra tuzu seklinde kullanilmaya baslanmistir. Fakat akut ve ölümcül zehirlenme olgularinin görülmesi bu amaçla lityum kullanimini sinirlamistir. [4]

Lityumun kardiyak hastalarda görülen toksik etkileri yüzünden bu yöndeki kullanimi sonlanmis, fakat ayni yil yeni bir kullanim alani daha bulmustur. 1949 yilinda Avustralyali psikiyatrist John F.J. Cade manik hastalarda lityumun antimanik etkinligine dikkati çekmistir. Cade'in 10 manik hastada lityumun etkin olarak kullanildigini bildirmesinin ardindan lityumun hem akut antimanik etkinligi hem de manik depresif bozuklukta koruyucu amaçli kullanimi kontrollü çalismalar ile de desteklenmistir.[5] 1960'li yillarin sonuna dogru bu amaçlarla kullanimi giderek yayginlasmistir. Amerika Birlesik Devletleri'nde Gida ve Ilaç Dairesi (Food and Drug Administration; FDA) tarafindan mani tedavisinde kullaniminin onaylanmasi ise 1970 yilinda olmustur. Dört yil sonra ise mani öyküsü olan hastalarda idame tedavisi olarak kullanimi onaylanmistir. Valproatin akut manide kullaniminin FDA tarafindan onaylandigi 1995 yilina kadar ise bipolar bozuklugun tedavisinde FDA onayi bulunan tek ilaç olarak kullanimi yaygin biçimde sürmüstür.

Lityumun psikiyatri alaninda bipolar bozukluklarin yanisira genis bir yelpazede kullanim alani bulunmaktadir. Yineleyici veya dirençli unipolar depresyonda antidepresanlarla birlikte güçlendirme tedavisi olarak, sizoaffektif bozukluk ve sizofrenide affektif komponent belirgin ise antipsikotiklerle birlikte, özkiyim davranisinin engellenmesi amaciyla, agresyon önlenmesi amaciyla davranim bozuklugu ve dürtü kontrol bozuklugu olanlarda, obsesif kompulsif bozuklukta ekleme tedavisi olarak kullanimi, lityumun kullanim alanlarina örnek olarak verilebilir. Psikiyatrik hastaliklar disinda da kullanim alani bulmustur. Lityumun, kemik iliginde granülosit yapimini uyarmasi nedeniyle nötropenik hastalarda (aplastik anemi veya kanser, immunsupresifler ile indüklenen nötropeni), amiyotrofik lateral sklerozda bulgulardaki ilerlemenin geciktirilmesi için, uygunsuz antidiüretik hormon üretiminin varliginda, tiroid kanserlerine radyoaktif iyot tedavisine ekleme tedavisi olarak, kronik veya epizodik küme bas agrilarinin tedavisinde ve genital herpes enfeksiyonlarinda kullanimi bildirilmistir.[3]

Tiroid Islevleri Üzerine Olan Etkileri

Lityumun tiroid üzerine en sik etkisi hipotiroidiye yol açmasi seklindedir. Lityum kullananlarda hipotiroidi gelisimi çok degisen sikliklarda bildirilmektedir ve % 47'ye varan oranlardan söz edilmektedir. Kadinlarda daha siklikla ortaya çikmaktadir.[6] Bununla birlikte lityuma bagli klinik hipotiroidi gelisme sikliginin normal popülasyondan farkli olmadigini ileri süren çalismalarda vardir.[7] Klinik özellikleri ve biyokimyasal degisiklikler birincil hipotiroididen farkli degildir. Yüksek düzeyde tiroid uyarici hormon (TSH) ve normal sinirlarda serbest T4 hormonu seklinde kan bulgulari ile karsimkiza çikan subklinik hipotiroidi en sik görülen lityuma bagli tiroid bozuklugudur. Subklinik hipotiroidi çogunlukla bulgu vermeyebilir ve bipolar depresyonda sagaltima yanitsizlik, kismi yanit veya yavas yanitla iliskili olabilir ya da hizli döngülülüge neden olabilir. Frye ve arkadaslari düsük serum tiroid hormon düzeyleri ile lityum kullanan bipolar hastalarda depresyonun siddeti ve sik duygudurum atagi yasanmasi arasinda anlamli iliski oldugunu göstermislerdir.[8] Bu nedenle lityuma bagli gelisebilecek hipotiroidinin, erken evrelerde tespit edilerek tedavisinin yapilmasi büyük önem tasimaktadir.

Mekanizmasi

Lityum tiroid bezinde yogunlasarak tiroid hormonlarinin üretim asamasinda tiroid bezine iyot alimini, iodotironinlerin T3 ve T4'e dönüsümünü, ve tiroid hormonlarinin tiroid bezinden salinimi gibi birden fazla üretim basamagini olumsuz etkiler.[9] Bunlarin disinda lityum tiroid bezinin iyodini konsantre etme ve yeterince iyodinli tiroglobulin sentezleme yetenegini de baskilar.[10] Lityumun tiroid bezi disinda (periferde) T4'ün deiyonize olarak hormonun aktif sekli olan T3'e dönüsümünü azalttigi hem hayvan hem de insan çalismalarinda gösterilmistir.[11]

Lityum, hipotalamo-pitüiter-tiroid (HPT) eksende de hormonal düzeyde degisikliklere neden olur. Tiroid hormonlarinin salinimi hipotalamustan salinan tirotropin salgilatici hormon (thyrotrophin releasing hormone; TRH) tarafindan kontrol edilir. TRH, TSH'in sentez ve salinimini uyarir ve bunun sonucunda TSH'da siklik adenozin monofosfat (cyclic adenosine monophosphate; cAMP)'nin aracilik ettigi bir mekanizma ile tiroid bezinden T3 ve T4'ün sentez ve salinimini uyarir. Lityumun cAMP etkinligini ve TSH salinimini baskiladigi düsünülmektedir. TSH düzeyindeki degisikliler sonucunda T3 ve T4 uyariminda da azalma meydana gelir. HPT eksenindeki homeostazin saglanmasi amaciyla tiroid hormon düzeylerindeki azalma bir geri bildirim mekanizmasi ile TSH salinimini uyarir. TSH düzeylerindeki bu artis hipotiroidi gelistiginin habercisi olarak yorumlanmaktadir.[12]

Lityum kullanan hastalarin yaklasik yarisinda TRH testinde, TRH'ya TSH ve prolaktin yanitinin artmis oldugu gösterilmistir.[9] Bu durumun lityuma bagli gelisen hipotiroidi ve azalmis tiroid hormonlarinin TSH üzerindeki negatif geri bildiriminin yetersizligi sonucu ortaya çiktigi düsünülmektedir.

Lityuma Bagli Gelisen Hipotiroidi için Risk Faktörleri

Lityum sirasinda gelisen hipotiroidi için çesitli risk etmenleri tanimlanmistir. Bunlar; kadin cinsiyeti,[7,13,14] lityuma baslama yasinin 40-50 yas (orta yas) olmasi,[15] birinci derece akrabalarda hipotiroidi öyküsü,[13] bazal ölçümlerde TSH'nin yüksek olmasi (subklinik hipotiroidi).[13,16] bazal degerlendirmede tiroid otoantikorlari varligi [7,17] ve iyottan fakir diyettir [18]. Bunu yani sira yüksek serum lityum düzeyleri olan veya hizli döngülü olan hastalar da hipotiroidi gelisimi açisindan daha riskli kabul edilmektedirler.[ 16,19]

Normal popülasyonda subklinik hipotiroidi (TSH düzeylerinde artis ile birlikte serbest T4 düzeyleri normaldir ve klinik hipotiroidi bulgusu yoktur) görülme sikliginin kadinlarda %8, erkeklerde %3 oldugu ve bu hastalarin lityuma bagli hipotiroidi gelisimi için daha fazla risk tasidigi bilinmektedir. Hipotiroidi gelisimi için risk etmenlerinin varligi lityum sagaltimi için kontrendikasyon olusturmaz. Fakat klinisyen hipotiroidi gelisebilecegi yönünde daha dikkatli olmalidir. Lityum sagaltimi öncesi hipotiroidisi olan hastalarda sagaltimla birlikte alevlenmeler görülebilir. Alevlenmeler kadinlarda erkeklerden daha sik ortaya çikmaktadir. Ailede hipotiroidi öyküsünün varligi durumunda lityuma bagli hipotiroidinin tedavinin daha erken dönemlerinde gelisebilecegi de unutulmamalidir.[12]

Lityum ve Otoimmünite

Lityuma bagli hipotiroidisi olanlarda antitiroid peroksidaz (anti-TPO) antikorlarinin sik olarak saptanmasi lityum ve otoimmünite arasinda bir iliski olabilecegini düsündürmüstür. Buna karsilik, lityum tedavisi ile birlikte otoantikorlarinin titrasyonundaki artisin yalnizca lityum ile tedaviye baslamadan önce tiroid otoantikorlari mevcut olan bireylerde oldugu gösterilmistir.[20] Lityumun tek basina otoimmüniteyi tetiklemedigi fakat lenfositlerden immunglobulin salinimini uyararak var olan tiroid otoimmunitesini agirlastirabilecegi/kötülestirebilecegi düsünülmektedir.[9,21] Lityum ve tiroid otoimmünitesinin arastirildigi bir çalismada Kupka ve arkadaslari da anti-TPO antikorlarinin diger ruhsal bozuklular ve genel popülasyon ile kiyaslandiginda, bipolar bozuklukta lityum ile tedaviden bagimsiz olarak daha siklikla saptandigini; hipotirodi gelisiminin ise lityum kullanimi ile iliskili oldugu göstermislerdir.[22] Bu nedenle lityum ile sagaltima baslamadan önce, özellikle ailede hipotiroidi öyküsü varsa, tiroid antikorlarinin degerlendirilmesi önerilmektedir.

Lityuma bagli Guatr

Lityuma bagli guatr gelisimi %5.6 ile %60 arasinda degisen oranlarda görülebilir. Lityum ile tedaviye baslandiktan guatr gelisene kadar geçen süre çok degiskendir. Lityum kullanimindan birkaç haftada sonra guatr gelisebilecegi gibi guatr gelisimi uzun yillar da alabilir.[6]

Lityuma bagli guatr gelisiminden, tiroid hormon sentez ve salinimindaki azalma sonucu TSH üzerindeki negatif geri bildirimin azalmasi ve TSH düzeylerindeki artis sorumlu tutulmaktadir.[9,23] Ayrica tiroid hücre fizyolojisinde mitojenik etkisinin oldugu ancak bu etkisinin terapötik düzeylerin üzerindeki dozlarda gerçeklestigi bildirilmistir .[24]

Guatra her zaman klinik hipotiroidi eslik etmeyebilir. Fakat özellikle tiroid otoantikorlari varsa guatr ile birlikte subklinik hipotiroidi gelisme riski daha yüksektir.[25] Fazla miktarda iyot alimi, diyetteki guatrojenlerin miktari ve kisinin immünolojik ve genetik yapisinin da uzun süreli lityum tedavisine bagli gelisebilecek guatr ve hipotiroidi ile iliskili oldugu kabul edilmektedir.[ 9]

Tiroid bezindeki olasi etkilerin izlemi sirasinda biyokimyasal ve immunolojik yöntemlere ek olarak görüntülemenin kullanilmasini gerektiren durumlar da vardir. Örnegin, guatr saptandiginda tiroid hacmindeki degisikliklerin tiroid ultrasonografisi ile takip edilmesi önerilmektedir.[23] Benzer sekilde, gebeliginde lityum kullanan bipolar bozukluk hastalarinin yenidogan bebeklerinde dogum sonrasi hipotiroidi ve guatr gelisme riski nedeniyle yenidoganda da tiroid fonksiyon testlerinin ve tiroid ultrasonografisinin yapilmasi önerilmektedir.[26]

Lityuma bagli Hipertiroidizm

Tiroid hormon düzeylerinde azalmaya yol açmasi nedeniyle lityum geçmiste hipertiroidinin tedavisinde de kullanilmistir.[27,28] Bununla birlikte nadir de olsa lityuma bagli hipertiroidizm gelisebilmektedir. Ancak hipertiroidiye iliskin bilgiler çogunlukla olgu bildirimlerine dayanmaktadir ve çogunlukla uzun tedavi süresi ile iliskili oldugu ileri sürülmektedir. Lityum ile iliskili tirotoksikozun birden çok nedeni olan heterojen bir tablo oldugu, en sik nedenlerin de toksik multinodüler guatr, Graves hastaligi, sessiz tiroidit oldugu bildirilmistir.[29] Tirotoksikozun tedavisi için öncelikle antitiroid tedavi baslanmasi, antitiroid tedavinin yetersiz kaldigi durumlarda ise radyoaktif iyot tedavisi önerilmektedir.

Bryne ve Delaney, aktardiklari bir olguda lityuma bagli tirotoksikoz ve ekzoftalmus gelistigini, lityum kullaniminin sonlandirilmasinin ardindan kisa süre içinde eksoftalmusun geriledigini bildirmislerdir.[30] Lityumun kesilmesinin veya dozunun azaltilmasinin ardindan gelisen hipertiroidi olgulari da bildirilmektedir.[31,32] Bu olgularda lityum kullanimi sirasinda subklinik hipertiroidi bulgulari saptanmis ve tedavinin sonlandirilmasi ile tirotoksikoz gelismistir. Bu durumun lityumun antitiroid etkilerinden dolayi hipertiroidi bulgularini maskelemesine bagli oldugu düsünülmektedir. Diger olasi mekanizmalar ise lityumun otoimmuniteyi tetikleyerek hipertiroidiye yol açmasi, tiroid folliküllerine direk toksik etki sonucu tiroglobulin salinimini arttirmasi olarak tanimlanmistir.

Tiroid Islevlerinin Takibi ve Hipotiroidi Tedavisi

Hipotiroidi, çogunlukla özgün belirtilere yol açmadigindan veya yavas ve sinsi biçimde basladigindan biyokimyasal parametrelerin takibi büyük önem tasimaktadir. Lityum ile tedaviye baslamadan önce hipotiroidi gelisimi açisindan herhangi bir risk faktörü varsa kaydedilmelidir. Her hastada tiroid fonksiyon testlerinin yapilmasi, ailede hipotiroidi varligi söz konusu ise tiroid antikorlarinin da istenmesi de önerilmektedir. Lityum ile sagaltima basladiktan sonra üçüncü ayda ölçümler tekrarlanmalidir. Sonraki izlemde ise ölçümler 6-12 ayda bir tekrar görülmelidir. Tedavinin herhangi bir döneminde klinik olarak hipotiroidi saptandiginda uygun dozda tiroksin ile tedaviye baslanmali ve tiroid islevlerinin yakin takibi sürdürülmelidir.[6] Lityuma bagli subklinik hipotiroidinin tedavisi ise daha tartismali olmakla birlikte Kleiner ve arkadaslari tarafindan önerilen basamaklar yaygin kabul görmektedir:[10]

a. TSH 5-10 mU/L arasinda ve klinik hipotiroidi bulgusu yok ise TSH'nin yakin takibi önerilir (bir ay sonra tekrari ardindan 3 ayda bir görülmesi seklinde).

b. TSH 5-10 mU/L ve klinik hipotiroidi bulgusu var ise tiroksin baslanmasi ve TSH takibi önerilir. TSH düzeylerini referans araligin altinda olacak sekilde baskilayan uygun tiroksin dozu uygun doz kabul edilmektedir.

c. Serum TSH 10 mU/L ve üzerinde ise klinik hipotiroidi ortaya çikma riski yüksektir, hastada klinik bulgu olmasa da tiroksin baslanmasi önerilmektedir.

Hipotiroidi depresyonda tedaviye yanitsizlik ile ilskili olabilecegi gibi hizli döngülülükle de iliskili gibi görünmektedir. Bu nedenle tedaviye dirençli veya sik duygudurum atagi yasayan hastalarda eslik eden hipotiroidinin tedavisi büyük önem tasimaktadir.

Paratiroid ve Kalsiyum Metabolizmasi Üzerine Etkileri

Uzamis lityum tedavisi ile hiperparatiroidi arasindaki iliski ilk kez 1973 yilinda Garfinkel ve arkadaslari tarafindan bildirilmistir.[33] Lityum tedavisi sirasinda hiperkalsemi ile biyokimyasal olarak birincil hiperparatiroidiye benzeyen bir tablo gelisebilmektedir.[34] Lityum ile tedavinin uzun yillar sürdürüldügü dikkate alinirsa, daha az karsilasilan fakat potansiyel olarak ciddi sonuçlari olabilecek hiperkalsemi ve hiperparatiroidinin taninmasi önemlidir.[35] Örnegin, lityuma bagli olarak gelisen hiperkalsemi nadir de olsa böbrek taslari, osteopeni ve osteoporoz, dispeptik yakinmalar ile peptik ülser, kardiyak aritmiler, hipertansiyon, dehidratasyon, kas güçsüzlügü ve böbrek islevlerinde bozulmaya yol açabilir.[6]

Lityum kullanan hastalarda hiperparatiroidizm ile iliskili hiperkalsemi görülme sikligi %6.3 ile %50 arasinda degismektedir.[36-38] En az 15 yildir lityum kullanan hastalarda hiperkalsemi gelisme riskinin normal populasyondan 3 ila 6 kat daha fazladir.[38] Lityuma bagli olarak gelisen iyonize kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) düzeyindeki artis yillar içinde ortaya çikabilirken, 6 ay gibi kisa bir süre içinde de kan düzeyinde yükselmeler bildirilmistir.[39] Hiperparatiroidinin kadinlarda daha sik gelistigi ve insidansin yasla birlikte arttigi öne sürülmektedir. Bununla birlikte serum lityum düzeyi, lityum ile tedavinin süresi ve kümülatif lityum dozu ile hiperparatiroidi gelisimi arasinda iliski bulunamamistir.[40] Birinci derece akrabalarinda tiroid hastaligi öyküsünün bulunmasi da lityuma bagli hiperkalsemi gelisimi için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[12]

Lityuma bagli gelisen hiperparatiroidinin biyokimyasal bulgulari sporadik görülen birincil hiperparatiroidiye benzer olmakla birlikte ayni degildir. Lityuma bagli gelisen hiperparatiroidide serum kalsiyum düzeyinde hafif artis ve kalsiyum düzeyindeki artis ile uyumsuz olarak PTH düzeyinde de artis saptanir. PTH düzeylerindeki artis referans araligin içinde fakat üst sinira yakin biçimde olabilir (Referans aralik laboratuarlar arasinda farklilik göstermekle birlikte yaklasik 0.5-5.5 pmol/L'dir). Normalde hiperkalsemi sirasinda beklenen PTH düzeylerinde baskilanma olmasidir. Referans aralikta olmasina karsin hiperkalsemi ile uyumsuz biçimde üst sinira yakin bir PTH degerinin saptanmasi hiperparatiroidizmin bir göstergesidir. Hiperparatiroidiye siklikla eslik eden hiperkalsiürinin tersine, lityum ile iliskili hiperparatiroidide kalsiyum atiliminda azalma görülür. Serum fosfat düzeyleri ise çogunlukla normal sinirlardadir.[6]

Mekanizmasi

Normal sartlar altinda hücre disi iyonize kalsiyum düzeyinde bir artis oldugunda, paratiroid bezinden PTH salinimi azalir. Lityumun paratiroid bezi üzerinde nasil bir etki olusturdugu tam olarak bilinmemekle birlikte paratiroid bezine hücre disi kalsiyum girisini ve inositol fosfat metabolizmasini baskiladigi düsünülmektedir. Hücre içinde azalan kalsiyum düzeyine yanit olarak PTH düzeyleri artmaktadir.[41] Lityum kalsiyuma duyarli reseptorü (calcium sensing receptor; CaR) antagonize etmekte ve böylelikle paratiroidlerden salinan PTH'in baskilanmasi için gerekli kalsiyumun esik düzeyinde bir artis meydana gelmektedir.[42]

Öne sürülen diger bir mekanizma ise lityumun dogrudan paratiroid bezden PTH üretimini arttirmasidir.[43] In vitro olarak lityumun insan ve sigir paratiroid hücrelerinden PTH salinimini uyardigi; in vivo tek doz lityum uygulamasi ile PTH düzeylerinde akut artis meydana geldigi gösterilmistir.[44,45]

PTH artisindan hiperplazi veya bir adenomun sorumlu olabilecegi de ileri sürülmektedir. Lityum tedavisi sistemik bir tedavidir ve tedavi sirasinda paratiroid bezlerinin dördünün de lityuma maruz kaldigi düsünülürse paratiroid bezde hiperplastik degisikliklerin gelismesi ve multiglandüler bir hastalik görülmesi beklenebilir. Nitekim, bir çalismada ortalama 8 yil süre ile lityuma maruz kalmis hastalarin paratiroidlerinin ultrasonografik degerlendirmesinde paratiroid hacimlerinin 3 kat artmis oldugu görülmüstür.[46] Fakat literatürde bildirilmis hastalarin önemli bir kisminda hiperparatiroidi nedeni olarak adenomlar saptanirken iken yaklasik üçte birinde paratiroid hiperplazisi görülmüstür.[47] Kendi örneklemlerinde de, Awad ve arkadaslari 15 hastadan sadece birinde multiglandüler hastalik gelistigini digerlerinde ise tablodan tek adenomun sorumlu oldugunu bildirmislerdir.[47] Hastalarin önemli bir kisminda tablodan bir adenomun sorumlu oldugu dikkate alindiginda, tek bezden kaynaklanan primer hiperparatiroidisi olan subklinik olgularda lityumun etkisi ile hiperparatiroidizm belirtilerinin belirginlestigi yorumu yapilmaktadir.[48] Yine de hiperparatiroidiyi lityumun mu tetikledigi yoksa subklinik olarak var olan hiperparatiroidizm belirtilerinin lityum kullanimi ile birlikte belirgin hale geldigini ayirt etmek güçtür.

Hipokalsiürinin ise lityumun böbrek tübülleri üzerine direk bir etkisi sonucu ortaya çiktigi düsünülmektedir.[49] Ayrica siçanlarda lityumun böbrekte PTH'un iyon transportu üzerine etkilerini baskiladigi gösterilmistir.[50] Bu etki lityumun siklik adenozin monofosfat (cAMP) olusumunu baskilamasi sonucu gelismektedir.

PTH, idrar yolu ile fosfat atilimini arttirir. Birincil hiperparatiroidizm de saptanan düsük serum fosfat düzeyleri de PTH'un bu etkisi ile uyumlu bir bulgudur. Lityum ise fosfatin idrar yolu ile atilimini azaltir ve bu etkinin sonucu olarak lityum kullananlarda çogunlukla serum fosfat degerleri yüksektir. Bu yükseklik genellikle normal araligin üst sinirina yakin degerler biçimindedir.

Tedavi Yaklasimlari

Serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselme (2.75 mmol/l nin altinda) söz konusu ise konservatif bir yaklasim önerilir ve genellikle lityumun kesilmesi gerekmez. Hiperkalsemiye bagli klinik bulgular söz konusu oldugunda ise lityumun kesilerek alternatif bir duygudurum dengeleyiciye geçilmesi önerilmektedir. Bulgular çogunlukla lityumun kesilmesi ile düzelmektedir. Serum PTH ve kalsiyum düzeylerinin normale dönmesi birkaç haftayi bulabilecegi için biyokimyasal izlemin sürdürülmesi önerilmektedir.[6]

Lityum ile tedavinin sonlandirilmasinin mümkün olmadigi hastalar veya primer hiperparatiroidisi olan hastalarda ise paratiroidlerin cerrahi olarak çikarilmasi tedavi edici bir yaklasimdir.[48,51] Fakat cerrahi sonrasi lityuma bagli hiperparatiroidinin tekrar gelisebilecegi bildirildiginden biyokimyasal izlemin sürdürülmesi de önerilmektedir.[52] Serum kalsiyumunun 3 mmol/L ve üzeri oldugu fakat klinik bulgusu olmayan hastalarda da paratiroidlerin cerrahi olarak çikarilmasi gerekmektedir. Ciddi hiperkalsemi ve dehidratasyon gelisen hastalarda hizli biçimde rehidratasyonun saglanmasi ve bifosfanat ile tedavi önem tasimaktadir.

Sinakalset, lityumun CaR'ü antagonize etmesini engellemektedir ve serum kalsiyum ve PTH düzeylerinde lityuma bagli gelisen yükselmeyi giderir. Kronik lityum tedavisine bagli hiperkalsemi ve/veya hipertiroidi gelismis, depresif belirtilerin siddeti nedeniyle lityum kesilmesinin mümkün olamadigi hastalarda sinakalset uygulamasi ile olumlu sonuçlar elde edilmistir.[53] Benzer sekilde lityuma bagli hiperparatiroidi gelismis ve paratiroidlerin cerrahi olarak çikarilmasina ragmen hiperkalsemik olan baska bir bipolar hastada da sinakalset ile hiperkalseminin kontrol altina alinabilmistir.[54]

Lityum ile tedaviye baslamadan önce ve lityum baslandiktan sonra 6 ayda bir serum kalsiyum düzeyinin degerlendirilmesi önerilmektedir. Izlemde kalsiyum düzeyinde bir artis tespit edildiginde PTH ölçümü yapilmalidir. Lityum toksik düzeye çiktiginda hiperkalseminin agirlasacagi göz önüne alinarak lityum serum düzeylerinin de yakin takibi gerekmektedir. Baslangiçta yapilan degerlendirmede semptomatik birincil hiperparatiroidi saptanmissa lityum ile tedaviye baslanmamasi önerilmektedir.[55]

Kilo Artisi

Bipolar bozukluk tanisi almis hastalarin normal populasyondan daha kilolu olduklari ileri sürülmektedir. Lityum kullanan hastalarin da yaklasik dörtte birinde kilo artisi oldugu bildirilmistir.[56,57] Yedi yillik bir izlem çalismasinda ise koruyucu olarak lityum kullanan hastalarda kilo artisinin özellikle tedavinin ilk 1-2 yili içinde meydana geldigi sonrasinda ise agirliklarinin sabit kaldigi görülmüstür.[58] Lityuma bagli gelisen kilo artisi ilk 1-2 yil içinde ortalama 5 kg; ikinci yildan sonrasinda 4.5 ile 15.6 kg arasinda degisebilen miktarlarda olabilmektedir.[6,59] Bunun üzerinde kilo alimi, eslik eden bedensel hastaliklar (tip 2 diyabet gibi), ek psikotrop ilaçlarin kullanimi veya daha uzun süreli izlem ile iliskilendirilmektedir.[6]

Lityuma bagli kilo artisi ile iliskili oldugu kabul edilen risk faktörleri arasinda genç yas[60], kadin cinsiyet[13], lityum baslanmadan önce fazla kilolu olmak[58], daha fazla sayida yag hücresine sahip olmak [61] ve ek olarak antidepresanlarin veya antipsikotiklerin kullanimi yer almaktadir. Kilo artisi ile birlikte tedaviye uyumun bozulmasi ve tedavinin birakilmasinin[59] yani sira, tip 2 diyabet, hipertansiyon, iskemik kalp hastaligi ve inme riskinde artis da söz konusudur.

Lityuma bagli kilo artisinin serum lityum düzeyi ile iliskili olabilecegi de düsünülmektedir. Serum lityum düzeyinin 0.8 mmol/l'nin altinda olmasi durumunda kilo artisi daha az görülmektedir.[62] Fakat düsük serum lityum düzeylerinin suboptimal oldugu düsünüldügünde, kilo artisinin önlenmesi amaciyla lityum dozunun azaltilmasinin iyi bir seçenek olmadigi belirtilmektedir.

Mekanizmasi

Lityuma bagli gelisen kilo artisinin mekanizmasi tam olarak anlasilabilmis degildir. Birkaç mekanizma ileri sürülmektedir. Bunlardan birisi lityumun hipotalamus üzerine dogrudan bir etki ile istah ve susama hissini arttiriyor olmasidir. Susamanin giderilmesi amaciyla yüksek kalorili içeceklerin tüketilmesi kilo artisina yol açabilir.[63,64] Bununla birlikte lityuma bagli sivi tutulumu da kilo artisi ile sonuçlanmaktadir.[63]

Kadinlarda lityuma bagli kilo artisinin daha siklikla ortaya çikmasi kadin üreme hormonlari ile iliskili bir durumu akla getirmektedir. Fakat Baptista ve arkadaslari hormonal parametreleri degerlendirdikleri bir çalismada, lityum ile tedavinin, üreme hormonlari üzerine etkisi olmadigini göstermislerdir. Bununla birlikte ayni çalismada TSH düzeylerindeki artis ile kilo artisi arasinda anlamli bir iliski oldugu bulunmustur. TSH düzeylerindeki artis hipotiroidinin habercisi olabilir. Özellikle kadinlarda uzamis lityum tedavisi ile birlikte daha siklikla hipotiroidi gelistigi bilinmektedir. Tiroid hormonlari metabolizmanin düzenlenmesinde önemli bir role sahip oldugundan, lityumun hipotiroidiye yol açmasi ve hipotiroidinin bazal metabolizma hizini azaltmasi yoluyla kilo artisinina neden olabilecegi düsünülmektedir.[65] Özellikle kadinlarda lityum ile tedavinin ilk yilinda ortaya çikan kilo artisinin sonrasinda subklinik hipotiroidi gelisimini öngören bir etmen oldugu da ileri sürülmektedir.[13]

Obezitenin arastirildigi çalismalarda üzeirinde durulan diger bir hormon da leptindir.[66] Leptin yag dokusunda yag hücrelerinden sentezlenmektedir ve yiyecek aliminin düzenlenmesi, vücut agirligi, metabolizma ile enerji dengesi üzerinde önemli rol oynamaktadir. Leptinin yiyecek alimini azaltarak vücut agirliginda azalmaya yol açtigi, leptinin eksikligin de ise asiri yemek yemeye neden oldugu bilinmektedir. Kilo artisina yol açan atipik antipsikotiklerin leptin düzeylerinde de artisa yol açtigi gösterilmistir.[67] Lityumun leptin düzeyleri üzerine etkisini arastiran çalismalar ise daha az sayidadir. Perimenapozal saglikli kadinlarda yapilan bir çalismada lityum kullaniminin leptin düzeylerini etkilemedigi görülmüstür. Atmaca ve arkadaslari ise lityum ile tedavinin leptin düzeylerinde bir artisa yol açtigini bildirmislerdir.[68]

Tedavi Yaklasimlari

Lityuma iyi yanit vermis hastalarda bile, kilo artisi hastanin lityumu birakmasinin önemli nedenlerinden biridir. 1594 hastanin degerlendirildigi bir çalismada hastalarin yaklasik tamaminin lityumu 5.5 yil içinde kestigi görülmüstür.[69] Lityuma iyi yanit veren hastalarda lityumun sonlandirilmasi hastaligin yineleme riskini de beraberinde getirmektedir. Bunun yanisira kilo artisina ikincil tip 2 diyabet, hipertansiyon, iskemik kalp hastaligi ve inme gibi ek hastaliklari gelisimi de diger önemli sorunlardir.

Kilo artisi ve buna bagli gelisebilecek tip 2 diyabet, hipertansiyon, iskemik kalp hastaligi ve inme gibi ek tibbi hastaliklarin da önlenebilmesinde kilo kontrolü büyük önem tasimaktadir. Fakat lityuma bagli kilo artisinin düzenegi tam olarak bilinmediginden özgül önlemler almak veya önerilerde bulunmak da güçtür. Öncelikle kilo artisinin engellenmesi amaçlanarak tedavi öncesi diyetisyen ile isbirligi ve bir egzersiz programi olusturmak yararli olmaktadir.[62] Tedaviye baslanmadan önce kilo artisina yol açabilecek risk etmenleri belirlenmeli, vücut agirligi kaydedilmelidir. Lityum baslandiktan sonra da vücut agirligi ölçümlerinin ilk aylarda ayda bir yapilmasi, sonrasinda hasta lityum serum düzeyi kontrolleri için çagrildikça ölçümlerin tekrarlanmasi önerilmektedir. Lityuma bagli kilo artisi saptananlarda karbamazepin ve valproata geçilmesi bir alternatif olsa da bu ilaçlarla da kilo artisinin olabilecegi unutulmamalidir. Bazi çalismalarda bipolar bozuklugun özellikle depresif dönemlerinde kilo artisinin daha fazla oldugu ileri sürülmektedir. Bu nedenle etkin koruyucu tedavinin sürdürülmesi ve stabilizasyonun saglanmasi ile hem kilo kontrolünun saglanabilecegi hem de hastanin egzersiz ve diyete uyumunun arttirilabilecegi düsünülmektedir.[70]

Böbrek Islevleri Üzerine Etkileri

Lityum agiz yolu ile alindiginda tamami gastrointestinal kanaldan emilir. Tek degerli pozitif yüklü bir iyon olmasi nedeniyle glomerülden serbestçe filtre olur ve filtrattaki lityumun yaklasik %80'i geri emilir. Lityum geri emiliminin önemli kismi proksimal tübülden olur, küçük bir kismi ise nefronun distal kismindan epitelyal sodyum kanali araciligi ile geri emilir.[71]

Tübüler Islevler Üzerine Etkileri ve Nefrojenik Diyabetes Insipitus

Lityumun böbrek islevleri üzerindeki en sik etkisi, toplayici kanallar düzeyinde suyun ve sodyumun emilimini etkileyerek üriner konsantrasyon kapasitesinde azalmaya yol açmasidir. Uzun süredir lityum tedavisi alan hastalarin yaklasik % 40-50'sinde bu yan etki görülmektedir. Hastalarin %20'sinde ise klinik olarak belirgin poliüri ve polidipsi görülmekte ve geri dönüsümsüz bir tablo ile karsilasilmaktadir. Antidiüretik hormon (ADH) etkilerine yanitsiz olan bu tablo, nefrojenik diyabetes insipitus olarak adlandirilmaktadir. Nefrojenik diyabetes insipitus lityum ile tedavinin çok erken dönemlerinde, örnegin tedaviye baslandiktan sonraki ilk 8 hafta içinde ortaya çikabilir.[71,72]

Nefrojenik Diyabetes Insipitus Gelisiminin Mekanizmasi

Lityuma bagli nefrojenik diyabetes insipitus gelisimi birden fazla mekanizma ile açiklanmaya çalisilmaktadir. Bunlardan birisi lityumun böbrek toplayici kanallari düzeyinde suyun emiliminde rol oynayan ve aquaporin (AQP) adi verilen su kanallarinin islevinde bozulmaya yol açmasidir. Fizyolojik kosullarda ADH'un hücre yüzeyindeki reseptörüne baglanmasi ile hücre içinde adenilat siklaz etkinlesir ve ardindan hücre içi ikincil mesajci olan cAMP üretimi artar. Böylelikle AQP2'nin hücre yüzeyindeki ekspresyonu artar ve suyun filtrattan hücreye emilimi gerçeklesir. Lityum hem ADH'un reseptörüne baglanmasini engeller ve ardindan G proteininin aracilik ettigi adenilat siklaz yolagi baskilanir, hem de hücre içinde adenilat siklazi dogrudan baskilayarak cAMP üretiminde azalmaya neden olur. Böylelikle protein kinaz araciligi ile gerçeklesen AQP fosforilasyonu engellenerek AQP'lerin hücre yüzeyine tasinmasi bozulur.[71] Bunlara ek olarak lityumun AQP mRNA düzeylerinde azalmaya yol açtigi da bildirilmistir.[73] Aquaporinlerin hücre yüzeyindeki ekspresyonunda azalma, su geri emiliminin bozulmasi ve üriner konsantrasyon yeteneginde azalma ile sonuçlanir. Marples ve arkadaslari, 25 gün süre ile lityuma maruz kalmis siçanlarin AQP2 su kanali ekspresyonunda %70 oraninda downregülasyon meydana geldigi ve bu etkinin lityumun kesilmesi veya sentetik vazopresin uygulamasi ile kismen geriye döndügünü göstermislerdir.[74] Klinik olarak lityuma bagli gelisen üriner konsantrasyon defektinin lityum sonlandirildiktan sonra devam etmesi veya kismen düzelmesi benzer bir mekanizmayi akla getirmektedir.

Lityuma bagli toksisitenin siddeti zamana bagimli gibi görünmektedir. Siçan çalismalarinda toksik etkilerinin bir kisminin baslangiçta geri dönüsümlü oldugu fakat zaman içinde morfolojik degisikliklerin gelismesi ile birlikte kalici degisiklikliklerin ortaya çiktigi gösterilmistir. Örnek olarak, siçanlarda lityum ile tedavinin ilk iki haftasinda hücre morfolojisinde belirgin degisiklik olmadan AQP2'lerin hücre yüzeyindeki ekspresyonu azalirken, ikinci haftadan sonra morfolojik degisikliklerin de gelismeye basladigi ve toplayici kanallarda hücre dagiliminin degistigi gösterilmistir.[73] Bazi klinik çalismalarin sonuçlari da üriner konsantrasyon yetenegindeki azalma ve lityum ile tedavi süresi arasinda anlamli iliski oldugu görüsünü desteklemektedir.[ 71,75]

Nefrojenik diyabetes insipitus gelisiminde rol oynadigi ileri sürülen diger bir mekanizma da toplayici kanal epiteliyal sodyum kanallarinin (ENaC) islevindeki bozulmadir. Lityuma bagli nefrojenik diyabetes insipitus gelisiminde de ENaC 'in önemli bir islevinin oldugu düsünülmektedir. Lityum kullanimi ile birlikte, sodyum geri emiliminde önemli bölgeler olan toplayici kanallarin kortikal ve dis medullar kisimlarinda ENaC'nin iki alt biriminde down-regülasyon meydana geldigi gösterilmistir.[76] ENaC'in rolünün arastirildigi bir çalismada Christensen ve arkadaslari, agiz yolu ile lityum verilen ve toplayici kanallarinda alfa ENaC ekpresyonundan yoksun transgenik farelerde idrar çikisi ve su alimini, ENaC fonksiyonu normal olan farelerle karsilastirmislardir. Lityum alan transgenik farelerin su aliminda sadece ilimli bir artis olup idrar miktarlarinda bir degisiklik görülmezken, ENaC'i normal fonksiyon gören farelerde su ihtiyaci dört kat artmis ve poliüri gelismistir. Bu çalismada toplayici kanallarda ENaC'in islev görmesi genetik olarak engellendiginde lityuma bagli normalde gelismesi beklenen poliürininde engellendigi gösterilmistir. Bu bulgulara dayanilarak ENaC araciligi ile hücre içine lityum girisinin nefrojenik diyabetes insipitus gelisiminde önemli bir basamak oldugu ileri sürülmüstür. Bununla birlikte lityumun ENaC üzerindeki bu etkisinin neden toplayici kanallarda sinirli oldugu, nefronun diger segmentleri üzerinde bu toksik etkinin neden olusmadigi henüz cevaplanamamistir.[72]

Klinik çalismalar

Renal konsantrasyon yetenegindeki bozulmanin önemli göstergeleri maksimal idrar osmolalitesindeki azalma ve 24 saatlik idrarin 3 lt ve üzerinde olmasi seklinde tanimlanan 24 saatlik idrar hacmindeki artistir. Eger kisi yeterince sivi almiyor ise veya ciddi hakim kaybina yol açabilecek gastrointestinal bir hastalik söz konusu ise dehidratasyon gelisebilir ve bu durum lityum intoksikasyonuna zemin hazirlayabilir. Lityuma bagli nefrojenik diyabetes insipitus'un arastirildigi klinik çalismalarda bu iki parametre (maksimal idrar osmolalitesindeki azalma ve 24 saatlik idrar hacmindeki artis) degerlendirilmistir. Kesitsel desende yapilan çalismalarin önemli bir kismi lityum kullanimi ile birlikte maksimal idrar osmolalitesinin azaldigini ve 24 saatlik idrar hacminin arttigi görüsünü desteklemektedir.[75,77-79]

Lityuma bagli gelisen tübüler islevlerdeki bozulmanin ilerleyici özellikte olup olmadigi uzunlamasina çalismalar ile degerlendirimistir. Ancak, uzunlamasina çalismalarin sonuçlari çeliskili görünmektedir. Çalismalarin bir kisminda lityum kullanimi ile birlikte ortaya çikan 24 saatlik idrar hacmi artisinin ve maksimal idrar osmalalitesindeki azalmanin ilerleyici özellikte oldugu gösterilmistir.[78,80,81] Buna karsin tübüler islevlerindeki bozulmanin ilerleyici nitelikte olmadigini bildiren çalismalar da vardir.[82- 86] Izlem çalismalarinda tübüler islevlerdeki bozulmanin ilerleyici nitelikte olmadigi yorumunu yaparken bu çalismalarda izlemde kalan hasta sayisinin önemli ölçüde azalmis oldugu da göz önünde bulundurulmalidir.

Lityuma bagli gelisen tübüler hasarin geri dönüsümlü olup olmadigini arastiran çalismalarda, lityum sonlandirildiktan sonra tübüler islevler ayni iki parametre ile tekrar degerlendirilmistir. Tübüler disfonksiyonun zaman içinde kararli biçimde devam ettigi veya zaman içinde kismen düzelse de hiç lityum almayan kontrollere göre anormalligin sürdügü görülmüstür.[80,87-89] Bu sonuçlar, lityum ile tedavi sirasinda baslangiçta islevsel ve potansiyel olarak geri dönüsümlü olan tübüler islev bozuklugunun bir asamadan sonra yapisal ve kismen geriye dönebilen bir hasara yol açtigi seklinde yorumlanmistir.

Özetle, lityumun tübüler islevler üzerine etkilerin arastirildigi çalismalarin çogunda lityumun üriner konsantrasyon bozukluguna (maksimal idrar osmolalitesi ve 24 saatlik idrar hacmine bakilarak) yol açtigi sonucuna varilabilir. Bu degisikliklerin lityum ile tedavi süresi ile iliski gösterip göstermedigi veya ilerleyici özellikte olup olmadigi sorusunu yanitlamak ise daha güç görünmektedir. Tübüler islevlerin kesitsel olarak degerlendirildigi çalismalarin önemli bir kisminda da lityumun maksimal idrar osmolalitesinde bir azalmaya ve 24 saatlik idrar hacminde artisa yol açtigi gösterilmistir. Izlem çalismalarinin çogunda ise tübüler islevlerdeki bozulmanin zaman içinde ilerleyici nitelikte olmadigi ve konsantrasyon yetenegindeki bozulmanin belirgin olarak tedavinin ilk yillarinda ortaya çiktigi sonucuna varilmistir.

Tedavi Yaklasimlari

Nefrojenik diyabetes insipitusun klinik göstergeleri poliüri ve polidipsidir. Eger kisi yeterince sivi almazsa hipernatremik dehidratasyon tablosu gelisebilir. Özellikle yasli hastalarda dehidratasyon daha hizli gelisebilir. Dehidratasyon lityum retansiyonuna neden olur. Bu durum da lityum intoksikasyonu ve böbrek toksisitesine yol açar.

Nefrojenik diyabet insipitusun gelisip gelismedigi hakkinda rutin olarak günlük idrar miktarinin ve susamanin sorgulanmasi bir fikir verebilir. Hasta iyi isbirligine girebiliyorsa 24 saatlik idrar idrar toplanmasi daha dogru fikir verir. Idrar osmolalitesi ölçümünün rutin olarak yapilmasi önerilmemekle birlikte nefroloji ile isbirligi içinde gerekiyorsa yapilabilir.

Nefrojenik diyabet insipitus saptandiginda tedavi olarak potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid) kullanilmasi önerilmektedir.[90,91] Amilorid böbrek distal tübülünde lityumun ADH üzerine etkilerini geri çevirerek ve su geri emilimini arttirarak etki göstermektedir.

Bir tedavi yaklasimi olarak günde tek veya bölünmüs dozda lityum uygulamasinin etkisi ise tartismalidir. Lityumun bölünmüs dozda uygulanmasi yerine günde tek doz uygulamasinin idrar miktarini azaltabilecegini savunan görüse göre lityumun tek doz uygulanmasi ile 24 saatten kisa olan yarilanma ömrü nedeniyle günün bir kisminda lityumun düzeyinin azalmatadir ve bu sürede böbrek tübüllerinin rejenerasyonu mümkün olmaktadir.[92,93] Bununla birlikte günde tek doz uygulamasi ile idrar miktarini degismemis bulan çalismalar da vardir.[94,95]

Nefrojenik diyabet insipitus varliginda lityumun ile tedavinin sonlandirip sonlandirilmayacagi karari poliürinin miktarina göre degil olusturdugu sikinti ve yarattigi islev sorunlarina göre (örnegin seyahat edememe veya idrar nedeniyle uykularin sik bölünmesi) verilmelidir.

Glomerüler Islevler Üzerine Etkileri

Lityumun glomerüler islevlerde bir bozulmaya yol açip açmadigi daha tartismali bir konudur. Klinik çalismalarda glomerüler islevler, serum kreatinin, kreatinin klirensi veya alternatif belirliyeciler kullanilarak(Cr-ETA gibi) glomeruler filtrasyon hizi (GFR)' nin hesaplanmasi ile degerlendirilmektedir.

Glomerüler islevleri arastiran ilk çalismalarin önemli bir kisminin ortak sonucu lityumun glomerüler islevlerde ilerleyici bir biçimde bozulmaya yol açmadigi, GFR'de bir azalma saptansa bile bunun hafif ve klinik önemi olmadigi seklindeydi.[77] Izleyen dönemde yapilan çalismalarin bir kisminda lityumun glomerüler islevlerde bozulmaya yol açmadigi [78,79,96] ve izlem çalismalarinda da glomerüler islevlerdeki bozulmanin yasa bagli degisiklikler göz önüne alindiginda klinik önemi olmadigi sonucuna varilmistir.[85,86] Bununla birlikte lityum ile tedavinin süresinin uzamasi ile GFR'deki azalmanin iliskili olabilecegi de gösterilmistir. Bendz ve arkadaslari en az 15 yil (ortalama 19 yil) lityum kullanan hastalarin %21'inin GFR'sinde azalma oldugunu bulmuslardir.[75] Lepkifker ve arkadaslari da uzun süre lityum kullanan 114 hastanin %21'inin iki ardisik ölçümle serum kreatinin düzeyinin 1.5 ve üzerinde oldugunu tespit etmisler ve özellikle tedavinin 15. yilindan sonra böbrek yetmezligi riskinin arttigina vurgu yapmislardir.[97] Buna karsilik böbrek yetmezligi gelisen hastalarda böbrek islevlerini bozabilecek ek hastaliklarin (hipertansiyon veya diabet gibi) varligi veya nefrotoksik özelligi olan ek ilaçlarin kullaniminin yetmezlik gelismeyenlere göre daha fazla olmasi, yetmezlikten sadece lityumun sorumlu olmadigini akla getirmektedir.

Lityum kullanan ve böbrek yetmezligi gelismis hastalarda kreatinin düzeylerinin 2.5 ve üzerinde olmasi tedavi sonlandirilsa bile son dönem böbrek yetmezligini yordayan bir etmen olarak degerlendirilmektedir.[98] Presne ve arkadaslari böbrek yetmezligi gelismis ve bu nedenle lityum tedavileri kesilmis hastalari degerlendirdikleri bir çalisma yapmistir. Bu çalismada Lityum sonlandirildiginda kreatinin klirensi 40 ml/dk'nin üzerinde olan hastalarda bozulmus böbrek islevlerinin iyilesme olasiliginin daha yüksek oldugunu, kreatinin klirensi 40 ml/dk'nin altinda olan hastalarin çogunda ise böbrek islevlerindeki bozulmanin ilerleyerek devam ettigi belirtilmistir.[99] Bu açidan bakildiginda böbrek islevlerindeki islevsel ve hafif derecede bir bozulmanin geri dönüsümlü olabilecegi fakat bir noktadan sonra böbrekte fibrotik degisikliklerin gelismesi ile birlikte lityum sonlandirilsa bile böbrek islevlerinde bozulmanin geri dönüsümsüz ve ilerleyici hale geldigi anlasilmaktadir.

Lityum zehirlenmesi ataklarinin uzun dönemde böbrek yetmezligi için bir risk olusturabilecegi de ileri sürmektedirler.[85,100-102] Lityum zehirlenmesi öyküsünün böbrek yetmezligi gelisenlerde daha fazla oldugu bilinmekle birlikte, kreatinin düzeylerinde yavas ama artan bir yükselme olmasinin da lityum zehirlenmesinin bir habercisi olabilecegi belirtilmektedir. [97]

Tedavi Yaklasimlari

Lityum kullanan hastalarin glomerüler islevlerini degerlendiren en kolay fakat en kabaca fikir veren parametre serum kreatinin düzeyleridir. Kreatinin klirensi ise daha dogru sonuç vermektedir. Lityum ile sagaltima baslamadan önce serum üre, kreatinin ve elektrolitler degerlendirilmelidir. Izlemde böbrek islevlerini ölçen bu tetkiklerin 3 ila 6 ay arasinda tekrarlanmasi önerilmektedir.

Böbrek islevlerinin bozabilecek ek hastaliklarin (diyabet, hipertansiyon gibi) veya nefrotoksik özelligi olabilecek ilaçlarin hem lityum baslanmadan önce hem de lityum ile tedavi sirasinda sorgulanmasi önem tasimaktadir. Böyle bir durum söz konusu oldugunda ise mutlaka nefroloji bilim dali ile isbirligi yaparak ve böbrek islevlerinin daha yakin takibi ile tedavinin sürdürülmesi önerilmektedir

Böbrek hasari riskinin en aza indirilmesi için lityum zehirlenmesi ataklarinin önlenmesi büyük önem tasimaktadir.[103] Bu amaçla, lityum düzeyini arttirabilecek veya lityum atilimini azaltabilecek ilaçlarin (tiazid diüretikler, anjiyotensin konverting enzim (ACE) inhibitörleri, non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAII) gibi) kullanilmasi durumunda lityum kan düzeyinin yakin takibi ve gerektiginde doz ayarlamasi yapilmalidir.[104] Ciddi dehidratasyona yol açabilecek bulanti, kusma ve ishal ile giden gastrointestinal sistem hastaliklarinda da yakin lityum kan düzeyi takibi ve agir dehidratasyon söz konusu oldugunda lityuma kisa süre ara verilmesi önerilmektedir.

Kararli serum lityum konsantrasyonu saglandiktan sonra lityum kan düzeyinin 1-3 aylik sikliklarla degerlendirilmesi gerekmektedir. Ek tibbi bir hastalik söz konusu ise lityum kan düzeylerinin daha siklikla izlemi ve gelisebilecek lityum toksisitesinin önlenebilmesi için kan düzeyinin 1.0 mmol /l altinda tutulmasi da önerilmektedir.[105]

Lityuma bagli glomerüler islevlerdeki bozulmanin hangi düzeyinde lityumun kesilmesi gerektigi konusunda da tam bir görüs birligi yoktur. Ardisik ölçümlerde serum kreatinin düzeylerinin 1.6 mmol/l üzerinde olmasi durumunda ayrintili degerlendirme yapilmasi ve uygun alternatiflerin denenmesi görüsü agir basmaktadir.[100,106]

Türkiye'de Yayinlanmis Bazi Çalismalar

Türk Psikiyatri Dizininde yer alan ülkemizde yürütülen ve ulusal dergilerimizde yayinlanmis lityumun metabolik yan etkilerini arastiran bazi çalismalar ve sonuçlari su sekildedir: Tunali ve arkadaslari [107] tarafindan lityumun tiroid islevleri üzerine etkisi arastiran bir çalismada, duygudurum bozuklugu tanisi almis ve lityum kullanan hastalar, duygudurum bozuklugu tanisi almis fakat lityum kullanmayan hastalar ve eksen I tanisi almamis kontrollerle karsilastirilmistir. Lityum kullanan grupta guatr ve hipotiroidi sikliginin, lityum kullanmayan hastalara göre anlamli ölçüde yüksek oldugu saptanmistir. Bununla birlikte lityum kullanma süresi ile tiroid bezi büyüklügü arasinda pozitif bir iliski bulunmustur. Lityuma bagli tiroid islev degisikliklerinin tedavi süresi ile bir iliski gösterip göstermediginin arastirildigi bir baska çalismada ise Esel ve arkadaslari [108] hem kisa hem de uzun süre lityum kullanimi ile serbest T4 düzeylerinin azaldigi ve TSH düzeylerinin arttigini göstermislerdir. Bulgular, tedavinin çok erken dönemlerinde (ilk 4 hafta gibi) lityuma bagli hipotiroidi gelistigini ve tedavi sürdükçe lityumun tiroidi baskilayici etkisinin devam ettigini desteklemektedir. Tiroid otoantikorlari ile tiroid otoimmünitesinin de degerlendirildigi bu çalismada lityumun dogrudan otoimmüniteyi tetiklemedigi de gösterilmistir. Her iki çalismanin sonuçlari genel olarak literatür ile uyumludur.

Lityumun paratirodi üzerine etkilerini arastirildigi bir çalismada ise, lityum kullanmayan hastalar ile kiyaslandiginda lityum kullanan bipolar hastalarin serum kalsiyum ve parathormon düzeylerinin yüksek oldugu tespit edilmistir.[109] Turan ve arkadaslari [110], hiç lityum kullanmamis hastalar ile kisa ve uzun süre lityum kullanan hastalarin böbrek islevlerini karsilastirdiklari çalismalarinda, serum üre ve kreatinin degerleri açisindan gruplar arasinda farklilik saptanmazken; uzun süreli (3 yildan uzun) lityum kullananlarin, kisa süreli lityum kullanan (3 yildan kisa) ve hiç lityum kullanmayanlarla kiyaslandiginda, kreatini klirenslerinin anlamli düzeyde daha düsük bulunmustur. Bu sonuç, lityum ile tedavi süresinin uzadikça glomeruler islevler üzerine olumsuz etkilerinin ortaya çikabilecegi görüsünü desteklemektedir ve bu sebeble izlemde böbrek islevlerinin yakindan izlemi büyük önem tasimaktadir. Bu çalismanin ilginç bir bulgusu ise sudur: Lityuma bagli diyabetes insipitus gelisimi vazopresine direnç yanisira -en azindan hastalarin bir kisminda- hipotalamik düzeydeki etkiler sonucu olmaktadir.

Ülkemizde lityumun yan etkileri ve metabolik etkileri ile ilgili yapilmis burada bahsetmedigimiz bir kismi ulusal bir kismi uluslararasi dergilerde yayinlanmis daha çok sayida çalisma bulunmaktadir. Bu çalismalarin sonuçlari genel olarak dünya literatürü ile uyumlu görünmektedir.

Sonuç

Lityum bipolar bozuklugun hem depresif ve manik dönemlerinin tedavisi hem de koruyucu amaçli kullanilan en etkin seçeneklerimizden biridir. Olasi yan etkilerinin bulunmasi lityum kullanimina engel olusturmamaktadir fakat; lityumun organlar üzerindeki etkilerinin iyi bilinmesi gerellidir. Bu yan etkiler nedeniyle hem tedaviye baslamadan önce bazal degerlendirilmelerin yapilmasi ve gerekli önlemlerin alinmasi, hem de tedavi sirasinda yan etkilerin görülebilecegi organ ve sistemler ile ilgili tetkiklerin düzenli biçimde sürdürülmesi büyük önem tasimaktadir. Yan etkiler açisindan klinik ve biyokmyasal izlemin yakindan sürdürülmesi tedaviye uyumu arttirma, olasi zararli sonuçlari erken farkedebilme ve önlem alabilmeye yardimci olacaktir.

References

Kaynaklar

1. Young AH, Hammond JM. Lithium in mood disorders: Increasing evidence base, declining use? Br J Psychiatry 2007; 191:474-476.

2. El-Mallakh RS, Jefferson JW. Prethymoleptic use of lithium. Am J Psychiatry 1999; 156:129.

3. Jefferson JW, Greist JH. Lithium. Kaplan and Sadock's comprehensive textbook of psychiatry, 8. ed.. Ed. Sadock BJ, Sadock VA. Philadelphia, PA, ABD. 2007; pp.2839- 2850

4. Corcoran AC, Taylor RD, Page IH. Lithium poisoning from the use of salt substitutes. J Am Med Assoc 1949; 139:685-688.

5. Schou M. The early European lithium studies. Aust NZJ Psychiatry 1999; 33 Suppl: S39-47.

6. Livingstone C, Rampes H. Lithium: A review of its metabolic adverse effects. J Psychopharmacol 2006; 20:347-355.

7. Bocchetta A, Mossa P, Velluzzi F et al. Ten-year follow-up of thyroid function in lithium patients. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:594-598.

8. Frye MA, Denicoff KD, Bryan AL et al. Association between lower serum free T4 and greater mood instability and depression in lithium-maintained bipolar patients. Am J Psychiatry 1999; 156:1909-1914.

9. Lazarus JH. The effects of lithium therapy on thyroid and thyrotropin-releasing hormone. Thyroid 1998; 8:909-913.

10. Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V et al. Lithium-induced subclinical hypothyroidism: Review of the literature and guidelines for treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60:249- 255.

11. Terao T, Oga T, Nozaki S et al. Possible inhibitory effect of lithium on peripheral conversion of thyroxine to triiodothyronine: A prospective study. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:103-105.

12. Kusalic M, Engelsmann F. Effect of lithium maintenance therapy on thyroid and parathyroid function. J Psychiatry Neurosci 1999; 24:227-233.

13. Henry C. Lithium side-effects and predictors of hypothyroidism in patients with bipolar disorder: Sex differences. J Psychiatry Neurosci 2002; 27:104-107.

14. Kirov G. Thyroid disorders in lithium-treated patients. J Affect Disord 1998; 50:33-40.

15. Johnston AM, Eagles JM. Lithium-associated clinical hypothyroidism. Prevalence and risk factors. Br J Psychiatry 1999; 175:336-339.

16. Gracious BL, Findling RL, Seman C et al. Elevated thyrotropin in bipolar youths prescribed both lithium and divalproex sodium. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43:215-220.

17. Bocchetta A, Bernardi F, Burrai C et al. The course of thyroid abnormalities during lithium treatment: A two-year follow-up study. Acta Psychiatr Scand 1992; 86:38-41.

18. Deodhar SD, Singh B, Pathak CM et al. Thyroid functions in lithium-treated psychiatric patients: A cross-sectional study. Biol Trace Elem Res 1999; 67:151-163.

19. Gyulai L, Bauer M, Bauer MS et al. Thyroid hypofunction in patients with rapidcycling bipolar disorder after lithium challenge. Biol Psychiatry 2003; 53:899-905.

20. Rapaport MH, Schmidt ME, Risinger R et al. The effects of prolonged lithium exposure on the immune system of normal control subjects: Serial serum soluble interleukin-2 receptor and antithyroid antibody measurements. Biol Psychiatry 1994; 35:761-766.

21. Loviselli A, Bocchetta A, Mossa P et al. Value of thyroid echography in the long-term follow-up of lithium-treated patients. Neuropsychobiology 1997; 36:37-41.

22. Kupka RW, Nolen WA, Post RM et al. High rate of autoimmune thyroiditis in bipolar disorder: Lack of association with lithium exposure. Biol Psychiatry 2002; 51:305-311.

23. Schiemann U, Hengst K. Thyroid echogenicity in manic-depressive patients receiving lithium therapy. J Affect Disord 2002; 70:85-90.

24. Tasevski V, Benn D, King M et al. Mitogenic effect of lithium in frtl-5 cells can be reversed by blocking de novo cholesterol synthesis and subsequent signal transduction. Thyroid 2000; 10:305-311.

25. Bocchetta A, Bernardi F, Pedditzi M et al. Thyroid abnormalities during lithium treatment. Acta Psychiatr Scand 1991; 83:193-198.

26. Frassetto F, Tourneur Martel F, Barjhoux CE et al. Goiter in a newborn exposed to lithium in utero. Ann Pharmacother 2002; 36:1745-1748.

27. Temple R, Berman M, Robbins J et al. The use of lithium in the treatment of thyrotoxicosis. J Clin Invest 1972; 51:2746-2756.

28. Kristensen O, Andersen HH, Pallisgaard G. Lithium carbonate in the treatment of thyrotoxicosis. A controlled trial. Lancet 1976; 1:603-605.

29. Barclay ML, Brownlie BE, Turner JG et al. Lithium associated thyrotoxicosis: A report of 14 cases, with statistical analysis of incidence. Clin Endocrinol 1994; 40:759-764.

30. Byrne AP, Delaney WJ. Regression of thyrotoxic ophthalmopathy following lithium withdrawal. Can J Psychiatry 1993; 38:635-637.

31. Oakley PW, Dawson AH, Whyte IM. Lithium: Thyroid effects and altered renal handling. J Toxicol Clin Toxicol 2000; 38:333-337.

32. Carmaciu CD, Anderson CS, Lawton CA. Thyrotoxicosis after complete or partial lithium withdrawal in two patients with bipolar affective disorder. Bipolar Disord 2003; 5:381-384.

33. Garfinkel PE, Ezrin C, Stancer HC. Hypothyroidism and hyperparathyroidism associated with lithium. Lancet 1973; 2:331-332.

34. Dalan R, Leow MK, Jong M. Multiple endocrinopathies associated with lithium therapy. Endocr Pract 2007; 13:758-763.

35. Wilting I, Souverein PC, Nolen WA et al. Changes in outpatient lithium treatment in the Netherlands during 1996-2005. J Affect Disord 2008; 111:94-99.

36. Heath H, 3rd, Hodgson SF, Kennedy MA. Primary hyperparathyroidism. Incidence, morbidity, and potential economic impact in a community. N Engl J Med 1980; 302:189-193.

37. Nordenstrom J, Elvius M, Bagedahl-Strindlund M et al. Biochemical hyperparathyroidism and bone mineral status in patients treated long-term with lithium. Metabolism 1994; 43:1563-1567.

38. Bendz H, Sjodin I, Toss G et al. Hyperparathyroidism and long-term lithium therapy- a cross-sectional study and the effect of lithium withdrawal. J Intern Med 1996; 240:357-365.

39. Christiansen C, Baastrup PC, Lindgreen P et al. Endocrine effects of lithium: Ii. 'primary' hyperparathyroidism. Acta Endocrinol 1978; 88:528-534.

40. McIntosh WB, Horn EH, Mathieson LM et al. The prevalence, mechanism and clinical significance of lithium-induced hypercalcaemia. Med Lab Sci 1987; 44:115-118.

41. McHenry CR, Stenger DB, Racke F. Investigation of calcium-induced hydrolysis of phosphoinositides in normal and lithium-treated parathyroid cells. Am J Surg 1995; 170:484-487.

42. Riccardi D, Gamba G. The many roles of the calcium-sensing receptor in health and disease. Arch Med Res 1999; 30:436-448.

43. Haden ST, Stoll AL, McCormick S et al. Alterations in parathyroid dynamics in lithium-treated subjects. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2844-2848.

44. Seely EW, Moore TJ, LeBoff MS et al. A single dose of lithium carbonate acutely elevates intact parathyroid hormone levels in humans. Acta Endocrinol 1989; 121:174-176.

45. Brown EM. Lithium induces abnormal calcium-regulated PTH release in dispersed bovine parathyroid cells. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52:1046-1048.

46. Mallette LE, Khouri K, Zengotita H et al. Lithium treatment increases intact and midregion parathyroid hormone and parathyroid volume. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:654-660.

47. Awad SS, Miskulin J, Thompson N. Parathyroid adenomas versus four-gland hyperplasia as the cause of primary hyperparathyroidism in patients with prolonged lithium therapy. World J Surg 2003; 27:486-488.

48. Rizwan MM, Perrier ND. Long-term lithium therapy leading to hyperparathyroidism: A case report. Perspect Psychiatr Care 2009; 45:62-65.

49. Wolf ME, Moffat M, Mosnaim J et al. Lithium therapy, hypercalcemia, and hyperparathyroidism. Am J Ther 1997; 4:323-325.

50. Carney S, Jackson P. Acute lithium administration impairs the action of parathyroid hormone on rat renal calcium, magnesium and phosphate transport. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25:795-799.

51. McHenry CR, Rosen IB, Rotstein LE et al. Lithiumogenic disorders of the thyroid and parathyroid glands as surgical disease. Surgery 1990;108:1001-1005.

52. Hundley JC, Woodrum DT, Saunders BD et al. Revisiting lithium-associated hyperparathyroidism in the era of intraoperative parathyroid hormone monitoring. Surgery 2005; 138:1027-1031.

53. Gregoor PS, de Jong GM. Lithium hypercalcemia, hyperparathyroidism, and cinacalcet. Kidney Int 2007; 71:470.

54. Szalat A, Mazeh H, Freund HR. Lithium-associated hyperparathyroidism: Report of four cases and review of the literature. Eur J Endocrinol 2009; 160:317-323.

55. Neal JM, Adrian DC. Recurrent acute primary hyperparathyroidism in an adult male patient. Endocr Pract 1996; 2:243-244.

56. Silverstone T, Romans S. Long term treatment of bipolar disorder. Drugs 1996; 51:367-382.

57. Goodwin FK, Jamison KR. Maintenance medical treatment. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 1990; pp.665-724.

58. Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M. Prospective studies on a lithium cohort. 3. Tremor, weight gain, diarrhea, psychological complaints. Acta Psychiatr Scand 1988; 78:434-441.

59. Baptista T, Teneud L, Contreras Q et al. Lithium and body weight gain. Pharmacopsychiatry 1995; 28:35-44.

60. Mathew B, Rao JM, Sundari U. Lithium-induced changes in the body mass index. Acta Psychiatr Scand 1989; 80:538-540.

61. Vendsborg PB, Bech P, Rafaelsen OJ. Lithium treatment and weight gain. Acta Psychiatr Scand 1976; 53:139-147.

62. Sachs GS, Guille C. Weight gain associated with use of psychotropic medications. J Clin Psychiatry 1999; 60 Suppl 21:16-19.

63. Vieweg WV, Godleski LS, Hundley PL et al. Lithium, polyuria and abnormal diurnal weight gain in psychosis. Acta Psychiatr Scand 1988; 78:510-514.

64. Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT et al. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001; 62:486-491.

65. Baptista T, Lacruz A, de Mendoza S et al. Endocrine effects of lithium carbonate in healthy premenopausal women: Relationship with body weight regulation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000; 24:1-16.

66. Campfield LA, Smith FJ, Burn P. The ob protein (leptin) pathway-a link between adipose tissue mass and central neural networks. Horm Metab Res 1996; 28:619-632.

67. Jin H, Meyer JM, Mudaliar S et al. Impact of atypical antipsychotic therapy on leptin, ghrelin, and adiponectin. Schizophr Res 2008; 100:70-85.

68. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E et al. Weight gain and serum leptin levels in patients on lithium treatment. Neuropsychobiology 2002; 46:67-69.

69. Johnson RE, McFarland BH. Lithium use and discontinuation in a health maintenance organization. Am J Psychiatry 1996; 153:993-1000.

70. Fagiolini A, Frank E, Houck PR et al. Prevalence of obesity and weight change during treatment in patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63:528-533.

71. Bedford JJ, Weggery S, Ellis G et al. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: Renal effects of amiloride. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1324-1331.

72. Grunfeld JP, Rossier BC. Lithium nephrotoxicity revisited. Nat Rev Nephrol 2009; 5:270-276.

73. Laursen UH, Pihakaski-Maunsbach K, Kwon TH et al. Changes of rat kidney AQP2 and NA,K-ATPase mRNA expression in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. Nephron Exp Nephrol 2004; 97:e1-16.

74. Marples D, Christensen S, Christensen EI et al. Lithium-induced downregulation of aquaporin-2 water channel expression in rat kidney medulla. J Clin Invest 1995; 95:1838-1845.

75. Bendz H, Aurell M, Balldin J et al. Kidney damage in long-term lithium patients: A cross-sectional study of patients with 15 years or more on lithium. Nephrol Dial Transplant 1994; 9:1250-1254.

76. Nielsen J, Kwon TH, Praetorius J et al. Segment-specific enac downregulation in kidney of rats with lithium-induced ndi. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285:F1198- 1209.

77. Boton R, Gaviria M, Batlle DC. Prevalence, pathogenesis, and treatment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis 1987; 10:329- 345.

78. Waller DG, Edwards JG, Papasthatis-Papayanni S. A longitudinal assessment of renal function during treatment with lithium. Q J Med 1988; 68:553-558.

79. Coskunol H, Vahip S, Mees ED et al. Renal side-effects of long-term lithium treatment. J Affect Disord 1997; 43:5-10.

80. Vestergaard P, Amdisen A. Lithium treatment and kidney function. A follow-up study of 237 patients in long-term treatment. Acta Psychiatr Scand 1981; 63:333-345.

81. DePaulo JR, Jr., Correa EI, Sapir DG. Renal function and lithium: A longitudinal study. Am J Psychiatry 1986; 143:892-895.

82. Johnson GF, Hunt GE, Duggin GG et al. Renal function and lithium treatment: Initial and follow-up tests in manic-depressive patients. J Affect Disord 1984; 6:249-263.

83. Smigan L, Bucht G, von Knorring L et al. Long-term lithium treatment and renal functions. A prospective study. Neuropsychobiology 1984; 11:33-38.

84. Jorkasky DK, Amsterdam JD, Oler J et al. Lithium-induced renal disease: A prospective study. Clin Nephrol 1988; 30:293-302.

85. Hetmar O, Povlsen UJ, Ladefoged J et al. Lithium: Long-term effects on the kidney. A prospective follow-up study ten years after kidney biopsy. Br J Psychiatry 1991; 158:53-58.

86. Kallner G, Petterson U. Renal, thyroid and parathyroid function during lithium treatment: Laboratory tests in 207 people treated for 1-30 years. Acta Psychiatr Scand 1995; 91:48-51.

87. Bucht G, Wahlin A. Renal concentrating capacity in long-term lithium treatment and after withdrawal of lithium. Acta Med Scand 1980; 207:309-314.

88. Bendz H. Kidney function in a selected lithium population. A prospective, controlled, lithium-withdrawal study. Acta Psychiatr Scand 1985; 72:451-463.

89. Bendz H, Sjodin I, Aurell M. Renal function on and off lithium in patients treated with lithium for 15 years or more. A controlled, prospective lithium-withdrawal study. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:457-460.

90. Bedford JJ, Leader JP, Jing R et al. Amiloride restores renal medullary osmolytes in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F812-820.

91. Finch CK, Kelley KW, Williams RB. Treatment of lithium-induced diabetes insipidus with amiloride. Pharmacotherapy 2003; 23:546-550.

92. Schou M, Amdisen A, Thomsen K et al. Lithium treatment regimen and renal water handling: The significance of dosage pattern and tablet type examined through comparison of results from two clinics with different treatment regimens. Psychopharmacology 1982; 77:387-390.

93. Plenge P, Mellerup ET. Lithium and the kidney: Is one daily dose better than two? Compr Psychiatry 1986; 27:336-342.

94. O'Donovan C, Hawkes J, Bowen R. Effect of lithium dosing schedule on urinary output. Acta Psychiatr Scand 1993; 87:92-95.

95. Abraham G, Waldron JJ, Lawson JS. Are the renal effects of lithium modified by frequency of administration? Acta Psychiatr Scand 1995; 92:115-118.

96. Povlsen UJ, Hetmar O, Ladefoged J et al. Kidney functioning during lithium treatment: A prospective study of patients treated with lithium for up to ten years. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:56-60.

97. Lepkifker E, Sverdlik A, Iancu I et al. Renal insufficiency in long-term lithium treatment. J Clin Psychiatry 2004; 65:850-856.

98. Markowitz GS, Radhakrishnan J, Kambham N et al. Lithium nephrotoxicity: A progressive combined glomerular and tubulointerstitial nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1439-1448.

99. Presne C, Fakhouri F, Noel L et al. Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 2003; 64:585-592.

100. Gitlin MJ. Lithium-induced renal insufficiency. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:276- 279.

101. Hansen HE, Amdisen A. Lithium intoxication. (report of 23 cases and review of 100 cases from the literature). Q J Med 1978; 47:123-144.

102. Kehoe RF. A cross-sectional study of glomerular function in 740 unselected lithium patients. Acta Psychiatr Scand 1994; 89:68-71.

103. Schou M, Hansen HE, Thomsen K et al. Lithium treatment in Aarhus. 2. Risk of renal failure and of intoxication. Pharmacopsychiatry 1989; 22:101-103.

104. Harvey NS, Merriman S. Review of clinically important drug interactions with lithium. Drug Saf 1994; 10:455-463.

105. DasGupta K, Jefferson JW. The use of lithium in the medically ill. Gen Hosp Psychiatry 1990; 12:83-97.

106. Schou M. Forty years of lithium treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:9-13.

107. Tunali D, Yazici O, Alagöl F ve ark. Lityumun tiroid islevlerine etkisi. NöroPsikiyatri Arsivi 1998; 35:113-119.

108. Esel E, Sofuoglu S, Gönül AS ve ark. Bipolar hastalarda kisa ve uzun süreli lityum tedavisinin tiroid hormonlari üzerin etkisi. Türk Psikiyatri Derg 2001; 12:195-202.

109. Turan MT, Esel E, Tutus A ve ark. Bipolar bozuklugu olan hastalarda lityumun yol açtigi parathormon fonksiyon degisiklikleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:96-100.

110. Turan MT, Esel E, Tokgöz B ve ark. Iki uçlu duygudurum bozukluklu hastalarda kisa ve uzun süreli lityum tedavisinin böbrek fonksiyonlari üzerine etkisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:149-154.