Mesanenin ürotelyal karsinomlari üzerine epidemiyolojik bir çalisma/An epidemiologic study on urothelial carcinomas of bladder

Headnote

ÖZET

Amaç: Bu çalismada mesane ürotelyal kanserlerinin, bilinen çevresel faktörler esliginde epidemiyolojik analizinin yapilmasi amaçlanmistir.

Gereç ve yöntem: Retrospektif olan bu çalismaya 350'si erkek (%83.4), 70'i kadin (%16,6) hasta olmak üzere toplam 420 hastaya ait mesane transüretral rezeksiyon, sistektomi ve sistoprostatektomi patoloji arsiv materyallerinde; histopatolojik olarak ürotelyal karsinom ve düsük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi tanisi almis vakalar dahil edildi. Tümör tipi, yas-cinsiyet, invaziv-noninvaziv gibi parametrelere ait veriler degerlendirilerek istatistiksel analizleri yapildi.

Bulgular: Bu çalismada düsük malign potansiyele sahip papiller ürotelyal neoplazi %24.7, düsük dereceli ürotelyal karsinom %46.1 ve yüksek dereceli ürotelyal karsinom %29.0 oranlarinda bulundu. Mesane ürotelyal karsinomlarinin erkeklerde kadinlara göre 5 kat daha fazla görüldügü saptandi. Ayrica, yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomun kadinlara kiyasla daha çok erkeklerde (sirasiyla %23,1 ve %31,2), düsük dereceli papiller ürotelyal karsinomun ise erkeklere kiyasla daha çok kadinlarda (sirasiyla %18,5 ve %32,9) görüldügü saptandi.

Sonuç: Çalisma sonucunda, mesane ürotelyal karsinomlarinin erkeklerde kadinlara göre daha fazla görüldügü ve ayrica lamina propria ve muskularis propria invazyonu gösteren yüksek dereceli ürotelyal karsinomlarin da yine erkek cinsiyette daha yüksek oranda bulundugu tesbit edildi. Bu tümörlerin, özellikle de yüksek dereceli olan tiplerinin neden erkek cinsiyette daha sik görüldügüne iliskin kapsamli klinik ve deneysel çalismalara ihtiyaç vardir.

Anahtar kelimeler: Mesane, ürotelyal karsinom, epidemiyoloji,

ABSTRACT

Objectives: In this study, the epidemiological analysis of the bladder cancers was performed accompanied by the known environmental factors.

Materials and methods: In this retrospective study, pathology archival materials of 420 patients (350 men (83.4%) and 70 women (16.6%)), consisting of bladder by transurethral resection, cystectomy and cystoprostatectomy specimens, histopathologically diagnosed as urothelial carcinoma and papillary urothelial neoplasia with low malignant potential, were included. For bladder carcinomas, the parameters such as tumor types, age, sex, and invasiveness of tumor were evaluated and analyzed.

Results: In the study, it was found that 24.7% of papillary urothelial neoplasia with low malignant potential, 46.1% of low-grade urothelial carcinoma, and 29.0% of high grade urothelial carcinoma. The rate of bladder urothelial carcinomas was 5 times greater in men than in women. In addition, the high-grade papillary urothelial carcinoma was seen more frequently in men than in women (31.2% and 23.1% respectively), while low-grade papillary urothelial carcinoma was seen more frequently in women than in men (32.9% and 18.5% respectively) (p<0.05).

Conclusion: The bladder urothelial carcinoma was more common in men than women, and high-grade urothelial carcinoma invading the lamina propria and the muscularis propria also found in a higher ratio in male. Further clinical and experimental studies are needed to explore the cause of high frequency of high-grade types in male gender.

Key words: Bladder, urothelial carcinoma, epidemiology

GIRIS

Erkeklerde kadinlara oranla daha sik görülen mesane kanseri dünyada tüm kanserlerin %3.2'sini olusturmaktadir ve gelismis ülkelerdeki prevalans gelismekte olan ülkelerdekinin yaklasik 6 katidir. Her yil yaklasik olarak erkeklerde 260.000, kadinlarda 76.000 yeni vaka saptanmaktadir. Mesane karsinomlarinda erkek/kadin orani dünya genelinde 3.5:1 ve erkeklerde ortalama görülme yasi 62'dir. Bu tümör esas olarak orta-ileri yasli beyaz erkeklerin hastaligi olup gelismis ülkelerde mesane kanserinin en sik tipi mesane epitelinden köken alan ürotelyal karsinomlardir. 1,2 Mesane karsinomu ile iliskili primer çevresel etyolojik faktörlerden olan sigara kullanimi ve mesleki maruziyet gelismis ülkelerde daha fazladir. 3,4 Mesane karsinomu ile iliskili saptanan moleküler degisiklikler prognozun belirlenmesinde katki saglamakla birlikte, halen en önemli prognostik faktörler histopatolojik inceleme ile saptanan patolojik evre ve tümör derecesidir. Kesin tani ise sistoskopik olarak çikarilan lezyonun patolojik incelenmesi ile konulmaktadir. 1

Çevresel faktörler yanisira irk, cinsiyet ve yas özellikleri de mesane karsinom gelisimi için belirleyici risk faktörlerindendir. 4 Sigara içiciligi ve aromatik aminlere mesleki maruziyet en önemli çevresel faktörler olup; fenasetin, klornafazin ve kemoterapötik ajanlardan basta siklofosfamid olmak üzere alkilleyici ajanlar olan melfalan ile tiotepa da mesane kanseri riskini artirmaktadir. 5,6 Mesane karsinomunda en sik rastlanilan ve hastalarin %85'inde görülen semptom, agrisiz makroskopik hematüridir. Bu semptom erken dönemde ortaya çikar ve noninvaziv tümörlerde dahi rastlanabilir. Mesane karsinomu hastalarinin büyük bir kisminda, asemptomatik olsa bile, en azindan mikroskopik hematüri mevcuttur. 1

Mesane tümörlerinin siniflamasi konusunda 1998 WHO/ISUP (World Health Organization / International Society of Urological Pathology) konsensus bulusmasinda, bazi histolojik kriterler kabul edilmis ve yüzeyel papiller tümörlerin siniflanmasinin temelini olusturmustur. 1998 WHO/ISUP siniflama sistemine göre papiller ürotelyal tümörler; LMP-PUN (Düsük Malign Potansiyelli Papiller Ürotelyal Neoplazi), LG-PUCa (Düsük Dereceli Papiller Ürotelyal Karsinom) ve HG-PUCa (Yüksek Dereceli Papiller Ürotelyal Karsinom) olmak üzere üç alt grupta toplanmistir. birçok çalisma ile klinik etkinligi ortaya konmus olan 1998 WHO/ISUP siniflama sistemi, çok küçük birkaç degisiklikle, 2003 ve 2004'te tekrar kabul edilmistir. Diger yandan mesane karsinomunda noninvaziv tümörler, lamina propriaya sinirli tümörler ve kas invazyonu gösteren tümörler arasindaki istatistiksel anlamli prognostik farlilik, birçok arastirmaci tarafindan ortaya konmus olup invaziv hastalikta tümör evresi, en önemli prognostik faktör olarak saptanmistir. 7,8

Bu çalismamizin amaci, Gazi Üniversitesi Tip Fakültesi hasta popülasyonunda mesanenin ürotelyal karsinomlarinin ortalama görülme yasini, erkek/ kadin oranini, yüksek dereceli, düsük dereceli, kas invazyonu gösteren, lamina propria invazyonu gösteren ve non-invaziv tümörlerin oranini, bu tümörlerin cinsiyet dagilimini ve evre ile tümör derecesi arasindaki oransal iliskiyi saptayarak çevresel etkenlerle mukayeseli epidemiyolojik veri elde etmek ve literatür esliginde varsa dünya ortalamalari ile aradaki farklari saptayarak mesane tümörlerine yaklasim konusunda yeni veriler isiginda analizler sunmaktir.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalismada, gerekli etik komite izni alindiktan sonra Ocak 1997 - Ocak 2009 tarihleri arasinda Gazi Üniversitesi Tip Fakültesi Patoloji Anabilim Dalinda incelenen mesane transüretral rezeksiyon (TUR), sistektomi ve sistoprostatektomi spesmenlerine ait arsiv materyali retrospektif olarak taranmistir.Histopatolojik olarak Ürotelyal karsinom ve düsük malign potansiyele sahip papiller ürotelyal neoplazi tanisi almis olan 420 hasta çalismaya dahil edilmistir. Bir hastaya ait birden çok TUR materyaline iliskin sonuç varliginda, ilk materyale ait tani dikkate alinmistir. Sistektomi ya da sistoprostatektomi materyali gelen hastalarda ise radikal rezeksiyon tanisi esas alinmistir. Hastane veri tabanindan hastalarin yas ve cinsiyetleri kaydedilmistir. Patoloji raporlarindan tümör derecesi, lamina propria invazyonu ve muskularis propria invazyonu varligi saptanarak, bütün tümörler WHO 2004 derecelendirme sistemine göre yeniden derecelendirilmis ve kaydedilmistir.

Verilerin istatistiksel analizi SPSS 11.5 paket programinda yapilmistir. Tanimlayici istatistikler ortalama +/- standart sapma seklinde gösterilmistir. Kategorik degiskenler gözlem sayisi yüzde (%) olarak ifade edilmistir. Kategorik karsilastirmalar için ki-kare testi kullanilmis olup, p<0.05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamli kabul edilmistir.

BULGULAR

Çalismaya dahil edilen 420 vakada ilk tani ortalama yasi 63.23+/-11.04 yil (minimum 32-maksimum 90 yil) olarak saptandi. Vakalarin 350'sini (%83.4) erkek, 70'ini (%16,6) kadin hastalar olusturmakta idi. Erkek/kadin orani 5:1 olarak hesaplandi. Tümör derecesine göre dagilim göz önüne alindiginda; tümörlerin 104'ünü (%24.7) düsük malign potansiyele sahip papiller ürotelyal neoplazilerin (LMPUN), 194'ünü (%46.1) düsük dereceli ürotelyal karsinomlarin (LGPUCa), 122'sini (%29.0) yüksek dereceli ürotelyal karsinomlarin (HGPUCa) olusturdugu gözlendi. HGPUCa erkeklerde kadinlardan daha yüksek oranda saptanmis olup, tümör derecelerinin erkek ve kadinlardaki oransal farkliligi istatistiksel olarak anlamli bulundu (p<0.05). Kadinlarda toplam 70 tümörün 9'unda (%12.9), erkeklerde ise toplam 350 tümörün 84'ünde (%24) muskuler tabakaya invazyon saptandi. Vakalarin 233'ünde (%55.3) lamina propria (LP) invazyonu 93'ünde (%22.1) muskularis propria (MP) invazyonu (Resim 1) mevcut olmakla birlikte, 164 vakada (%39.0) materyal muskularis propria tabakasi içermediginden bu tabakaya invazyon degerlendirilemedi. Lamina propria invazyonu (LPINV) ile tümör derecesi karsilastirildiginda, düsük dereceli ve yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlarda saptanan LPINV oranlari arasindaki fark istatistiksel olarak anlamli bulundu (p<0.05) (Tablo 2,3). Muskularis propria (MP) invazyonu ile tümör derecesi karsilastirildiginda (Tablo 4,5) düsük dereceli ve yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlarda rastlanan MP invazyon oranlari arasindaki fark istatistiksel olarak anlamli bulundu (p<0.05).

TARTISMA

Mesane kanseri tüm dünyada, prostat kanserinden sonra en sik görülen ürolojik malign tümör olup, orta- ileri yasli beyaz erkeklerde prevalansi en yüksek kanserler arasinda ikinci sirada yer almaktadir.9,10 Dünya genelinde yüksek bir insidansa sahip olmasi, tedaviye yönelik harcamalarin zaman içerisinde giderek artmasi ve gelisimine çevresel faktörlerin büyük oranda katkida bulunuyor olmasi, mesane karsinomunu önemli halk sagligi problemlerinden biri haline getirmistir. 5 Mesane karsinom insidansi bölgeler arasinda dikkate deger ölçüde farkliliklar göstermektedir. Bu farkliliklar büyük oranda çevresel ve genetik etiyolojik faktörlere baglanmaktadir. Mesane karsinom insidansindaki degisim bölgeler arasinda farklilik göstermekle birlikte, tüm dünya geneli göz önüne alindiginda hafif bir artis egilimi dikkati çekmektedir. Sigara içme yogunlugu ve süresi korelasyon gösterebileceginden bir degisken ile iliskili sonuçlar diger degisken tarafindan etkilenebilir. 4 Ancak 11 ayri vaka-kontrol çalismasinin kombine analizinin sunuldugu bir çalismada hem sigara içme yogunlugu hem de sigara içme süresinin bagimsiz risk faktörleri olarak mesane karsinom riskini artirdigina dair güçlü veriler elde edilmistir.11 Sigara kullanimi, mesane karsinom insidansi üzerindeki asikar etkisi yani sira prognozu da etkilemektedir. Kanada'dan yapilan bir çalismada; mevcut sigara içicilerde, sigarayi birakmis olanlara kiyasla, rekürrenssiz sag kalim sürelerinde anlamli derecede azalma görüldügü bildirilmistir. 12 Sigara kullanimi tümör evresi ile de belirgin korelasyon göstermektedir. Mitra ve arkadaslarinin çalismasinda, invaziv mesane karsinomu gelisimine dair rölatif riskin, sigara kullananlarda hiç kullanmamis olanlara oranla daha yüksek oldugu bildirilmektedir. Ayrica, sigara kullanma süresi ve yogunlugu arttikça, invaziv karsinom gelisme riskinin de arttigi saptanmistir. 13

Mesane karsinomlarinin %77'si erkeklerde görülmektedir.14 Etyolojisinde yer alan primer risk faktörleri olan sigara kullanimi ve mesleki maruziyet, mesane karsinomunda erkek cinsiyetin ön plana çikmasinda etkilidir. 15 Erkeklerde kadinlara oranla invaziv mesane karsinomu gelisme riski de daha yüksektir. Almanya'dan bildirilen bir çalismada kas invazyonu gösteren tümör yüzdesi erkeklerde %39.8, kadinlarda %34.5 olarak belirtilmistir. 2 Bizim çalismamizda da literatür ile uyumlu olarak, kas invazyonu gösteren ürotelyal karsinom orani erkeklerde %24, kadinlarda %12.9 olarak saptanmistir. Bu durum, erkeklerde sigara kullanma oraninin daha yüksek olmasi ile iliskilendirilebilir. Dünya genelinde mesane karsinomu için erkek/kadin orani 3.5:1 olarak bildirilmekle birlikte, bu oran bizim çalismamizda 5:1 olarak bulunmustur. Bunun muhtemel nedenleri arasinda, vaka sayisinin nispeten düsük olmasina bagli olarak bu çalismanin popülasyonu tam dogrulukla temsil etmiyor olabilecegi yani sira, Türkiye'de kadinlardaki sigara kullaniminin gelismis ülkelere kiyasla daha düsük olmasi ve erkeklerin saglik merkezlerine ulasim oraninin daha yüksek olmasi sayilabilir.

Genel olarak tüm dünyada erkeklerde alkol kullanim orani daha yüksek olmakla birlikte, Türk toplumunda kadin-erkek oranlari arasindaki fark daha belirgindir. Bu durum da mesane karsinomunun erkeklerdeki yüksek insidansina katkida bulunuyor olabilir, çünkü vücutta etanol metabolizmasinin ilk ürünü olan asetaldehit, DNA hasarina yol açmakta ve dolayisi ile kanser riskini arttirmaktadir. 16

Mesane karsinomlarinda klinik ve morfolojik faktörler konvansiyonel olarak prognozu belirlemekte iken, yas ve cinsiyet de prognostik faktörler arasinda yer almaktadir. Cho ve arkadaslarinin, Ta ve T1 evre ürotelyal karsinomlu hastalari içeren çalismalarinda; tümör boyutu, tümör multifokalitesi, evresi ve derecesinin yas arttikça arttigi ve yas gruplari arasindaki farkin istatistiksel olarak anlamli oldugu ortaya konmustur. Ürotelyal karsinomda tümör morfolojisi, tümör derecesi ile yakindan iliskili ve özellikle erken evre tümörlerde (Ta, T1) önemli bir prognostik belirteçtir. Çesitli çalismalarda elde edilen bulgular; yalnizca invazyon derinliginin degil, invazyon patterninin ve bu patternin homojenite/ heterojenitesinin de tümör evresi ve dolayisi ile prognoz üzerinde etkili oldugunu düsündürmektedir.17

Moleküler düzeydeki degisikliklerin saptanmasi, mesane karsinomlarinin prognozunun belirlenmesinde önemli katkilar saglamakla birlikte; günümüzde halen en önemli prognostik faktörler, dikkatli ve dogru bir patolojik inceleme sonucu elde edilen patolojik evre ve tümör derecesidir. Literatürde patolojik evre ile tümör derecesinin büyük oranda korelasyon gösterdigi bildirilmektedir. 18 Yüksek dereceli tümörler, düsük dereceli tümörlere göre çok daha yüksek oranlarda kas invazyonu ile karakterlidir. Bizim çalismamizda da literatür ile uyumlu sekilde, yüksek dereceli tümörlerin %60.7'sinde, düsük dereceli tümörlerin ise %9.8'inde kas invazyonu saptanmistir. Kas invazyonu gösteren tümörler, düsük dereceli non-invaziv tümörlerden yalnizca klinik ve patogenetik açidan degil, etiyolojik açidan da farkliliklar göstermektedir. Sigara kullananlarda, kullanmayanlara oranla invaziv karsinom gelisme riski daha yüksektir. Bu durum, invaziv karsinomlarin erkeklerde kadinlara göre daha yüksek oranda saptanmasini da kismen açiklamaktadir. Sigara, ürotelyal karsinom ile iliskisi net olarak ortaya konmus ve mesane karsinomlarinin büyük kisminin gelisiminden sorumlu tutulan bir etiyolojik faktör olmasinin yani sira, prognozla da iliskili olmasi nedeni ile ön plana çikmaktadir. Ancak daha önemlisi, özellikle insidansi ve iliskili saglik harcamalari giderek artan mesane karsinomu bir halk sagligi problemi olarak düsünüldügünde, sigaranin önlenebilir bir etken olmasidir. Biz bu çalisma sonuçlarina göre, toplumda sigara kullanim oraninda azalma oldugu takdirde buna paralel bir sekilde mesane karsinom insidansinda da anlamli derecede azalma görülebilecegini düsünüyoruz.

References

KAYNAKLAR

1. Eble JN, Sauter G, Epstein JI et al. Pahology and Genetics of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs. Tumors of the urinary system. IARC Pres, Lyon 2004:89-120.

2. Horstmann M, Witthuhn R, Falk M, Stenzl A. Gender-specific differences in bladder cancer: a retrospective analysis. Gen Med 2008;5(4):385-94.

3. Delclos GL, Lerner SP. Occupational risk factors. Scand J Urol Nephrol 2008;42(218):58-63.

4. Jankovic S, Radosavljevic V. Risk factors for bladder cancer. Tumor 2007;93(1):4-12.

5. Malats N. Genetic epidemiology of bladder cancer: scaling up in the identification of low-penetrance genetic markers of bladder cancer risk and progression. Scand J Urol Nephrol 2008;42(218):131-40.

6. Nilsson S, Ullen A. Chemotherapy-induced bladder cancer. Scand J Urol Nephrol 2008;42(218):89-92.

7. Mills SE, Carter D, Greenson JK, Oberman HA, Reuter V, Stoler MH. Urinary tract and male genital system. Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology, Volume 3. 4th ed. Baltimore, Buenos Aires, Hong Kong, London, New York, Philadelphia, Sydney, Tokyo. Lippincott Williams&Wilkins 2004:2035-82.

8. Rosai J. Urinary tract. Rosai and Ackerman's Surgical Pathology, Volume 1. 9th ed. Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto. Mosby 2004:1317-1360.

9. Bermejo JL, Sundquist J, Hemminki K. Sex-spesific familial risks of urinary bladder cancer and associated neoplasms in Sweeden. Int J Cancer 2009;124(9):2166-71.

10. Scosyrev E, Noyes K, Feng C, Messing E. Sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Cancer 2009;115(1):68-74.

11. Boffetta P. Tobacco smoking and risk of bladder cancer. Scand J Urol Nephrol 2008;42(218):45-54.

12. Fleshner N, Garland J, Moadel A, Herr H, Ostroff J, Trambert R, O'Sullivan M, Russo P. Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patients with tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1999;86(11):2337-45.

13. Mitra AP, Cote RJ. Molecular pathogenesis and diagnostics o bladder cancer. Annu Rev Pathol 2009;4:251-85.

14. Parkin DM. The global burden of urinary bladder cancer. Scand J Urol Nephrol 2008;42(218):12-20.

15. Wu X, Ros MM, Gu J, Kiemeney L. Epidemiology and genetic susceptibility to bladder cancer. BJU Int 2008;102(9):1207-15.

16. Pelucchi C, Tavani A, La Vecchia C. Coffee and alcohol consumption and bladder cancer. Scand J Urol Nephrol Suppl 2008;42(218):37-44.

17. Bircan S, Candir Ö, Kapucuoglu N. The effect of tumor invasion patterns on pathologic stage of bladder urothelial carcinomas. Pathol Oncol Res 2005;11(2):87-91.

18. Narayana AS, Loening SA, Slymen DJ, Culp DA. Bladder cancer: factors affecting survival. J Urol 1983;130(1):56-60.