Pediatrik Olanzapin Zehirlenmeleri ve Bir Olguda Plazma Degisimi Uygulamasi: Dört Olgu Sunumu/Pediatric Olanzapine Intoxications and Plasma Exchange Application in One Case: Four Case Reports

Headnote

Öz

Olanzapin zehirlenmeleri siklikla selim seyretmekle birlikte literatürde zehirlenme sonrasinda ölüm olgulari bildirilmektedir. Klinigimizde takip edilmis olan biri agir seyirli dört olgu takipleri sirasinda kaydedilen olanzapin kan düzeyleriyle birlikte klinik tablonun agirlik derecesi karsilastirilarak sunulmustur. Hafif seyirli olgularda kan düzeyi ve klinik bulgular arasinda iliski gözlenmedi. Agir seyirli olguda olanzapinin yüksek protein baglanma orani nedeniyle tedavi edici plazma degisimi uygulandi. Tedavi edici plazma degisimi sonrasi kan düzeylerinin ciddi oranda geriledigi ancak 24 saat içinde tekrar yükseldiginden tekrar uygulanmasi gerektigi düsünüldü. Agir seyirli olguda da kan düzeyiyle klinik bulgular arasinda iliski gözlenmedi. Sonuç olarak olgularda olanzapin kan düzeyi ve klinik bulgular arasinda anlamli iliski belirlenmemesine ragmen, agir seyreden olgumuzda tedavi edici plazma degisimiyle klinik seyrin düzeldigi gözlemlendiginden, agir seyreden olgularda tedavi edici plazma degisimi tedavi seçenegi olarak düsünülebilir. (Yogun Bakim Derg 2016; 7: 34-8)

Anahtar sözcükler: Olanzapin, atipik antipsikotikler, zehirlenme, plazma degisimi

Gelis Tarihi: 10.02.2015 Kabul Tarihi: 08.09.2015 Çevrimiçi Yayin Tarihi: 30.11.2015

Abstract

Olanzapine intoxications are frequently known as benign. However, there are case reports on death due to olanzapine intoxications in the literature. We present four olanzapine intoxication cases that were followed at our pediatric intensive care unit. We compared the olanzapine blood levels and severity of clinical signs. We observed that there were no correlations between blood olanzapine levels and clinical signs in mild cases. Therapeutic plasma exchange was performed for the severe intoxication case because of olanzapine high protein binding. Because of increased olanzapine blood levels 24 h after therapeutic plasma exchange, which decreased immediately after the procedure, we decided to continue with the therapeutic plasma exchange treatment. We also observed that there were no correlations between olanzapine blood levels and clinical signs in the severe case. As a result, although there were no correlations between olanzapine blood levels and clinical signs, therapeutic plasma exchange should be considered as a treatment for severe cases because of the clinical improvement observed during the procedure. (Yogun Bakim Derg 2016; 7: 34-8)

Keywords: Olanzapine, atypical antipsychotics, poisoning, plasma exchange

Received: 10.02.2015 Accepted: 08.09.2015 Available Online Date: 30.11.2015

Giris

Çocuk yas grubunda atipik antipsikotik ilaçlarla olan zehirlenmeler bu ilaçlarin eriskinlerdeki kullanim oranlarinin artmasina paralel olarak gün geçtikçe artmaktadir. Olanzapin dünya çapinda sikça kullanilan atipik antipsikotik ilaçlardan biridir. Pediatrik yas grubunda, adölesan dönem öncesinde (<13 yas) kullanimi için FDA (Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi) onayi bulunmamaktadir (1). Dünya'da ve ülkemizde antipsikotik ilaç zehirlenmelerinin sikligi ile ilgili kesin veriler bulunmamaktadir. Ülkemizde yapilan bölgesel çalismalarda tüm antipsikotik ilaçlarla olan pediatrik zehirlenme olgulari %2,6-3,7 oranlarinda bildirilmektedir (2, 3). Atipik antipsikotik ilaçlarla olan zehirlenmeler çocuklarda ciddi yan etkilere neden olabilmekteyse de tek basina antipsikotiklerle zehirlenen olgularda mortalite nadir görülmektedir. Pediatrik antipsikotik zehirlenmelerinin degerlendirildigi bir çalismada 2001 ve 2009 yillari arasindaki 106 olgudan 29 tanesinde olanzapin zehirlenmesi gözlenirken bu olgularin sadece bir tanesinde agir zehirlenme bulgularinin (derin koma) gözlendigi bildirilmistir (4). Pediatrik olanzapin zehirlenmeleri için net bir doz araligi belirlenememisse de 0,5 mg/kg üzeri alimlarin tibbi gözlem gerektirecegi bildirilmektedir (5). Eriskinlerde olanzapinin tedavi edici kan düzeyi 10-50 ng/mL arasinda bildirilirken 100 ng/mL ve üzeri düzeylerde zehirlenme bulgularinin görülebilecegi bildirilmektedir (6). Klinigimizde olanzapin zehirlenmesi ön tanisiyla takip ettigimiz ve biri agir klinik seyir gösteren dört olguyu, olanzapin, desmetil-olanzapin düzeyleri ve klinik bulgulariyla birlikte sunup, kan düzeyleri ile klinik bulgular arasindaki iliskiyi degerlendirmeyi amaçladik.

Olgu Sunumlari

Olgu 1

Iki yas 3 aylik kiz hasta çocuk acil ünitemize ilaç içme yolu ile zehirlenme nedeniyle getirildi. Yaklasik bes saat önce ilaç içtigi, ancak ne miktarda aldigi bilinmeyen hastaya maruziyet sonrasi ikinci saatte özel bir merkezde mide lavaji ve aktif kömür uygulandigi sonrasinda ise bilinç bulanikligi nedeniyle çocuk acil poliklinigimize sevk edildigi ögrenildi. Bilinç bulanikligi olan hastanin Glasgow Koma Skoru (GKS) 9 olarak degerlendirildi. Yatisinda bilinç bulanikligi disinda anormal fizik muayene bulgusu olmayan hastanin rutin laboratuvar tetkiklerinde de patolojik bulguya rastlanmadi. Hastanin kan olanzapin düzeyleri yatisinda 32,03 ng/mL olarak gözlenirken, 6. ve 12. saatlerde sirasiyla 93,19 ng/ mL ve 62,29 ng/mL olarak sonuçlandi (Tablo 1). Takibinin besinci saatinde hastanin bilinci tamamen açildi. Takibinde sorun yasanmayan ve kan tetkiklerinde patolojik bulgu gözlenmeyen hasta 24 saat gözlem sonrasinda taburcu edildi.

Olgu 2

Olanzapin zehirlenmesi ön tanisiyla klinigimize sevk edilen 5 yasinda erkek hastanin hikâyesinde yaklasik 6 saat önce elinde olanzapin tabletler fark edildigi, hastanin yaklasik bir saat içinde hastaneye götürüldügü ve orada hastaya mide lavaji ve aktif kömür uygulamasi yapildigi ögrenildi. Takibinde bilinç bulanikligi gözlenen hasta yogun bakim takibi için tarafimiza gönderildi. Yatisinda GKS 8 olarak degerlendirildi. Hastanin diger fizik muayene ve vital bulgularinda anormallik gözlenmedi. Hastanin alinan laboratuvar tetkiklerinde patolojik bulguya rastlanmadi. Hastanin kan olanzapin düzeyleri yatisinda 122,28 ng/mL olarak gözlenirken, 6. ve 12. saat degerleri sirasiyla 79,74 ng/mL ve 54,18 ng/mL idi (Tablo 1). Yatisinin 8. saatinde hastanin bilinci açildi. Toplam 24 saat gözlem altinda tutulan hasta klinik bulgularin tamamen düzelmesi nedeniyle taburcu edildi.

Olgu 3

Yaklasik 6 saat kadar önce olanzapin tablet kutulariyla oynadigi fark edilen 1,5 yasinda kiz hastanin yakin bir hastaneye götürüldügü, orada aktif kömür ve mide lavaji uygulamasi yapildigi ögrenildi. Zehirlenme sonrasi yaklasik üçüncü saatte bilinci kötülesen ve uykuya meyilli olan hasta yogun bakim takibi için tarafimiza gönderildi. Hastanin Glasgow koma skoru 8 olarak degerlendirildi. Hastanin diger fizik muayene bulgulari ve vital bulgularinda anormallik gözlenmedi. Yatisinda alinan laboratuvar tetkiklerinde patolojik bulgu gözlenmeyen hasta klinik takibe alindi. Hastanin olanzapin kan düzeyi yatisinda 116,8 ng/mL olarak gözlenirken, 6. ve 12. saatlerde sirasiyla 38,03 ng/mL ve 26,42 ng/mL olarak gözlendi (Tablo 1). Yatisinin 7. saatinden itibaren bilinci tamamen açildi ve sonrasinda anormal bir klinik ya da laboratuvar bulgu gözlenmedi. Hasta 24 saat takip sonrasinda taburcu edildi.

Olgu 4

Bes yasindaki erkek hastanin sabah saatlerinde balkonda yaninda olanzapin içeren ilaç kutulariyla birlikte zor uyandirilabilir bir sekilde bulundugu ögrenildi. Bir devlet hastanesinin aciline götürülen hastaya mide lavaji ve aktif kömür uygulamasi yapildigi ve takibe alindigi ögrenildi. Takip sirasinda hastanin bilinciyle birlikte spontan solunumunun da baskilanmasi üzerine hasta entübe edilerek çocuk yogun bakim ünitemize sevk edildi. Hasta maruziyet sonrasi tahmini besinci saatte çocuk yogun bakim ünitesine yatirildi. Aileden alinan anamnezde babanin psikiyatrik rahatsizliklarinin oldugu ve çok sayida ilaç kullandigi ögrenildi. Hastanin fizik muayenesinde; bilinç kapali, pupilleri izokorik, miyotik, isik refleksi bilateral mevcuttu. Glasgow Koma Skoru 5 olarak degerlendirildi. Vital bulgulari; kalp tepe atimi 143/dk, Tansiyon arteryel 83/54 mmHg, SpO2 %100, vücut isisi 35,2°C olarak tespit edildi. Yeterli spontan solunumu olmayan ve hipertonik postürde gözlenen hasta midazolam ve remifentanil ile sedatize edilerek mekanik ventilatörde takip edildi. Hastanin diger sistem muayenelerinde patolojik bulgu gözlenmedi. Hastanin yatisinda alinana biyokimya ve koagülasyon tetkiklerinde patolojik bulgu gözlenmezken hemogramda lökopeni gözlendi (total lökosit 2,7 x 103 /mm3 nötrofil 1,36 x 103 /mm3 lenfosit 0,96 x 103 /mm3 ). Klinik bulgulari agir seyreden hastaya olanzapinin yüksek protein baglanma orani dikkate alinarak tedavi edici plazma degisimi (TPD) yapilmasina karar verildi. Yatisinin 5. saatinde %5 albümin solüsyonuyla ilk TPD islemi uygulandi. TPD sonrasi kontrol biyokimya tetkiklerinde hafif düzeyde hipokalsemi (7,6 mg/dL) ve hipomagnezemi (1,55 mg/dL) gözlenen hastaya kalsiyum ve magnezyum replasmani yapildi. Yatisinin ikinci gününde (zehirlenme sonrasi 30. saat) tonik nöbetleri olan hastaya fenobarbital yüklemesi yapilarak idame dozuyla devam edildi. Hastanin sonrasinda tekrarlayan nöbeti olmadi. TPD islemi %5 albümin ile tekrar edildi. Yatisinin ikinci gününde hipotansiyon (70/37 mmHg) gözlenen hastaya öncelikle izotonik yükleme yapildi. Sivi resüsitasyonu sonrasi hipotansiyonu devam eden hastaya dopamin infüzyonu 10 mcg/kg/dk hizinda baslandi. Inotropik tedavi sonrasinda hipotansiyon düzeldi. Yatisinin üçüncü gününde inotropik tedavisi sonlandirildi. Hipotansiyonu tekrar etmedi. Bilinci açilan ve spontan solunumu yeterli olan hasta ekstübe edilerek maske ile oksijen verilerek takip edilmeye devam edildi. Hastaya %5 albümin ile üçüncü kez TPD islemi tekrar edildi. Yirmi dört saat arayla üç kez TPD islemi uygulanan hemodinami ve solunum bulgulari istikrarli olan ve bilinci açilan hastaya sonrasinda TPD islemi tekrar edilmedi. Hastaya yapilan TPD islemleri öncesinde ve sonrasinda kan ilaç düzeyindeki degisimlerin gözlenebilmesi için olanzapin kan düzeyi gönderildi (Tablo 2). Yatisinda lökopenik (2,7 x 103 /mm3 ) olan hastanin total lökosit sayisi (WBC) yatisinin 2. gününde 4,9 x 103 /mm3 3. günün de ise 9,3 x 103 /mm3 olarak sonuçlandi. Hastanin yatisi sirasinda tekrar eden lökopenisi olmadi. Ilk TPD isleminden sonra gözlenen hipokalsemi ve hipomagnezemi yatisinin 2. gününden itibaren düzeldi ve sonrasinda replasman ihtiyaci olmadi. Hasta yatisinin 10. gününde çocuk servisine nakledildi. Hasta toplam 14 günlük yatis sonrasinda sifa ile taburcu edildi.

Tartisma

Atipik antipsikotik ilaçlar tekli ilaç zehirlenmelerinde diger santral sinir sistemine etkili ilaçlara oranla daha nadir mortalite ve morbiditeye neden olmalarina ragmen çoklu ilaç zehirlenmelerinin bir parçasi olmalari durumunda mortaliteye katkida bulunabilmektedirler.

Olanzapin oral alim sonrasinda yaklasik 6. saatte pik konsantrasyona ulasir, %90'in üzerinde albumine baglanarak tasinan ve lipofilik karakterdeki ilacin dagilim hacmi 10-20 L/kg yari ömrü ise 21-54 saat arasinda yaklasik 33 saattir. Karacigerde metabolize edildikten sonra %60'i idrarla %30'luk bir kismi ise feçes ile atilmaktadir. Olanzapin karacigerde n-glukronidler, desmetil olanzapin ve n-oksid olanzapin metabolitlerine dönüsür. N-glukronidler en yogun metaboliti olsa da desmetil-olanzapin düzeyinin ilacin klerensiyle korele oldugu kabul edilmektedir (6, 7).

Literatürde agir seyreden ve fatal sonuçlanabilen olanzapin zehirlenme olgulari bildirilmektedir (6). Olanzapin zehirlenme bulgulari olarak santral sinir sistemi depresyonu, tasikardi, hiperpreksi, lökositoz, lökopeni ve miyozis görülebilmektedir. Miyozis olgularin yaklasik %28'inde gözlenebilmektedir (2, 6). Kisa yari ömrü nedeniyle çogu olguda takip yeterli olurken, agir olgularda semptomatik tedavi önerilmektedir. Ilk 3 olgumuzda bilinç bulanikligi disinda belirti bulunmamaktaydi bununla birlikte agir seyirli olguda santral sinir sistemi depresyonuna ek olarak miyozis ve lökopeni de mevcuttu. Ilk üç olguda 10. saatten sonra bilinç bulgularinin düzeldigi gözlendi. Olanzapin kan düzeyinin yükselmesine ragmen bilinç bulgularinin düzelmesi kan olanzapin düzeyi ve bilinç arasinda anlamli bir iliski olmadigini düsündürmektedir. Agir bulgularla seyreden 4. olguda bu durum daha belirgin olarak gözlenmektedir. Semptomlarin tamamen kayboldugu 7. yatis gününde alinan kan olanzapin düzeyi hastanin yatisi boyunca kaydedilen en yüksek degerdir ve bazi kaynaklarda toksik olabilecegi öngörülen (>150 ng/mL) düzeylerin oldukça üzerindedir (6).

Desmetil-olanzapin (DMO), olanzapinin sitokrom p450 1A2 (CYP1A2) enzimiyle metabolizmasiyla ortaya çikan bir metabolitidir. Klinik önemi net olarak anlasilamamistir. Ilaçlar ve ilaç disi maddelerin CYP1A2 üzerine olan inhibitör ya da indükleyici etkileri nedeniyle kan düzeyleri kisiden kisiye farkliliklar gösterebilmektedir (7). Ilk 3 olgumuzda ölçülebilir tek DMO düzeyi ilk olgumuzdaki yatis degeriydi, bununla birlikte takibinde kan olanzapin düzeyi yükselmesine ragmen DMO düzeyinin düstügü gözlendi. Bu durum olanzapin metabolizmasinin azaldigini düsündürmektedir. Olanzapin düzeyinin maruziyet sonrasi 11. saatte pik yapmasi aktif kömür uygulamasinin yeterli dekontaminasyon olusturamadigi seklinde yorumlanabilir bununla birlikte DMO düzeyinin düsüsü ancak CYP1A2 inhibisyonu sonucunda olabilir. Olanzapinin sitokrom enzimleri üzerinde bilinen inhibitör ya da indükleyici etkisi bulunamamaktadir (7). Yatisindan itibaren intravenöz sivi tedavisi disinda tedavi verilmeyen hastada CYP1A2 üzerinde gelisen bu inhibisyonun sebebi belirsizdir.

Agir seyirli olgumuzdaki DMO düzeyleri olanzapin düzeyleriyle korelasyon göstermemektedir. Desmetil-olanzapin düzeylerinin TPD öncesi ve sonrasi degerleri karsilastirildiginda ilk TPD sonrasi düzeyinin arttigi, ikincide düsüs gösterirken üçüncü TPD sonrasinda anlamli bir degisiklik olmadigi gözlenmektedir (Sekil 1). Bu durum TPD tedavisinin DMO düzeyi üzerine anlamli bir etkisi olmadigini düsündürmektedir. Desmetilolanzapinin plazma proteinlerine baglanma oraniyla ilgili ulasabildigimiz literatürde veri bulunmamaktadir ve düsük oranda proteinlere baglanan ilaçlarin TPD ile atiliminin yetersiz oldugu bilindigi için bu durum DMO'nun plazma proteinlerine az oranda baglandigi seklinde yorumlanabilir. Çalismalarda DMO ile olanzapin metabolizmasinin korele oldugu düsünülmektedir bununla birlikte agir seyirli olgumuzda 7. günde alinan olanzapin düzeyi (502 ng/mL) yatisi boyunca gözlenen en yüksek degerdir, buna karsin eslik eden DMO düzeyi (4,74 ng/mL) yatisi boyunca gözlenen en düsük degerdir. Bu durum olanzapin metabolizmasinin azaldigini düsündürmektedir. Tedavileri arasinda CYP1A2 inhibisyonu yapabilecek herhangi bir ilaç bulunmayan hatta CYP1A2'yi aktive eden fenobarbital alan hastada bu durumun sebebi belirsizdir.

Atipik antipsikotik ilaçlarda agranülositoz bilinen bir yan etkidir ve en sik klozapin ile görülür (8). Olanzapin kullanan hastalarda doz bagimli olarak lökopeni gelisebildigi bildirilmektedir (9). Agir seyirli olgumuzda beyaz küre sayisi yatisinda 2,7 x 103 /mm3 olarak tespit edildi (Tablo 2). Takip eden günlerde 2. yatis gününden itibaren (4,7 x 103 /mm3) normal düzeylere çikarak bu sekilde devam ettigi görüldü. Ulasabildigimiz literatürde olanzapin zehirlenmelerinde bildirilmis lökopeni olgusu bulunmamaktadir.

Tedavi edici plazma degisiminin zehirlenme olgularinda kullanimiyla ilgili yeterli veri mevcut degildir. Amerikan Aferez Cemiyeti'nin (ASFA) 2013 kilavuzunda yilan isiriklari ve mantar zehirlenmeleri disinda TPD endikasyonu bulunmamaktadir. Bununla birlikte kilavuzda, özellikle yüksek oranda proteine baglanan ilaçlarda TPD tedavisinin faydali olabilecegi belirtilmektedir (10). Olanzapinin %90'in üzerinde plazma proteinlerine baglanabilmesi nedeniyle agir bulgularla ilerleyen 4. olgumuzda TPD tedavisi uygulandi. TPD öncesi ve sonrasinda alinan kan örneklerinde olanzapin kan düzeylerinde anlamli fark görülmektedir. Ilk, ikinci ve üçüncü TPD'ler sonrasinda sirasiyla %56, %79 ve %95 oraninda olanzapin kan düzeylerinde düsme gözlenmistir. Bununla birlikte bir sonraki gün alinan örneklerde kan düzeylerinin çok hizli yükselme göstermis olmasinin olanzapinin genis dagilim hacmi (10-20 L/kg) nedeniyle dokulardan kana geri dagilimi ile açiklanabilecegi kanaatindeyiz.

Sonuç

Çocuklarda atipik antipsikotik ilaç zehirlenmeleri, ilaçlarin kullanim oranlarina paralel olarak artmaktadir. Çogunlukla güvenilir olarak bilinse de olanzapin ve diger atipik antipsikotik ilaçlara bagli gelisen zehirlenmeler çocuklarda yakin takip edilmelidir. TPD tedavisinin zehirlenmelerde kullanimiyla ilgili fikir birligi bulunmamaktadir. Yeterli donanim ve tecrübeye sahip merkezlerde, agir zehirlenme olgularinda ve özellikle yüksek protein baglanma orani (>%90) ve düsük dagilim hacmine (<0,2 L/kg) sahip ilaçlarda, literatürde de belirtildigi üzere etkili olabilecegi kanaatindeyiz.

Hasta Onami: Çalismamizin retrospektif tasarimindan dolayi hasta onami alinamamistir.

Hakem degerlendirmesi: Dis bagimsiz.

Yazar Katkilari: Fikir - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.; Tasarim - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.; Denetleme - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.; Veri Toplanmasi ve/veya Islemesi - H.S.K., O.Y., H.M.Y.; Analiz ve/veya Yorum - H.S.K., Z.K.; Literatür Taramasi - Z.K.; Yaziyi Yazan - H.S.K., Z.K.; Elestirel Inceleme - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.

Çikar Çatismasi: Yazarlar çikar çatismasi bildirmemislerdir.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalisma için finansal destek almadiklarini beyan etmislerdir.

Informed Consent: Informed consent was not received due to the retrospective nature of the study.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

Author Contributions: Concept - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.; Design - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.; Supervision - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.; Data Collection and/or Processing - H.S.K., O.Y., H.M.Y.; Analysis and/or Interpretation - H.S.K., Z.K.; Literature Search - Z.K.; Writing Manuscript - H.S.K., Z.K.; Critical Review - H.S.K., O.Y., Z.K., H.M.Y., E.S.

Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.

References

Kaynaklar

1 . Laughren T. P. Full prescribing information of Zyprexa. U.S. Food and drug administration Available from: http://www.fda.gov/downloads/ AdvisoryComm%20ittees/CommitteesMeeting Materials/ PediatricAdvisoryCommittee/UCM191898.pdf

2. Sumer V, Guler E, Karanfil R, et al. Evaluation of the poisoning cases who applied to the pediatrics emergency unit. Turk Arch Ped 2011;46:234-40.

3. Güzel IS, Kibar AE, Vidinlisan S. Çocuk acil servisine basvuran zehirlenme vakalarinin demografik özelliklerinin incelenmesi. Genel Tip Derg 2011;21:101-7.

4. Meli M, Rauber-Lüthy C, Hoffmann-Walbeck P, et al. Atypical antipsychotic poisoning in young children: a multicentre analysis of poisons centres data. Eur J Pediatr 2014;173:743-50. [CrossRef]

5. Isbister GK, Balit CR, Kilham HA. Antipsychotic poisoning in young children a systematic review. Drug Saf 2005;28:1029-44. [CrossRef]

6. Chue P, Singer P. A review of olanzapine-associated toxicity and fatality in overdose. J Psychiatry Neurosci 2003;28:253-61.

7. Callaghan JT, Bergstrom RF, Ptak LR, et al. Olanzapine. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Clin Pharmacokinet 1999;37:177-93. [CrossRef]

8. Stübner S, Grohmann R, Engel R, et al. Blood dyscrasias induced by psychotropic drugs. Pharmacopsychiatry 2004;37:70-8. [CrossRef]

9. Kodesh A, Finkel B, Lerner AG, et al. Dose-dependent olanzapine-associated leukopenia: three case reports. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:117-9. [CrossRef]

10. Schwartz S, Winters JL, Padmanabhan A, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher 2013;28:145-284. [CrossRef]