Pediatrik pulmoner hipertansiyon ve dogumsal kalp hastaliklarina bagli pulmoner arteriyel hipertansiyon/Pediatric pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to congenital heart diseases

Headnote

ÖZET

Çocuklarda görülen pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tipleri eriskinlerde görülenlerle benzerlik göstermekle birlikte daha çok dogumsal kalp hastaliklarina (DKH) ikincil olarak gelisen PAH tipi siktir. Yenidogan persistan pulmoner hipertansiyonu (YD-PPH) ise tamamen farkli bir mekanizma ve gidis gösterir. YD-PPH daha çok gebelik süresini tamamlamis yenidoganlarin hastaligidir. Yüksek morbidite ve mortalite ile seyreder. Son yillarda tedavide inhale nitrik oksit (NO) ve ekstrakorporeal membran oksijenasyonun kullanilmasi, deneyimli merkez sayisinin artmasi hastaligin seyrini önemli ölçüde degistirmistir. Nadir görülen primer ve ailevi PAH iyi bir anamnez ve fizik inceleme ile kuskulanilarak tani konulabilen ancak ilerlemis olgularda semptomatik olan PAH türleridir. Dogumsal kalp hastaliklarina bagli PAH sikligi 1.6-12.5 olgu/milyon/yil olarak bildirilmistir. PAH'li hastalarin %1'inde Eisenmenger sendromu tanimlanmistir. Çocuklarda soldan saga santli DKH'lari pulmoner arteriyel hipertansiyonun baslica nedenidir. DKH olan PAH'li çocuklarin erken cerrahi ile tedavi edilmeleri pulmoner vasküler hastaligin önlenmesi için gereklidir. Bu hastalarda yasam süresi ve kalitesini artirmak amaci ile vazodilatör ilaç tedavileri (NO, prostaglandin analoglari, fosfodiesteraz inhibitörleri, endotelin reseptör antagonistleri) kullanilmaktadir. Birçok hasta için kalp akciger veya akciger nakli tek cerrahi seçenektir. Halen ülkemizde ve dünyada sürdürülmekte olan PAH kayit sistemi verilerinin dökümante edilmesi çocuklardaki PAH ile ilgili degerli bilgilerin elde edilmesini saglayacaktir.

(Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: Özel Sayi 1; 50-6)

Anah tar ke li me ler: Çocuk, pulmoner hipertansiyon, dogumsal kalp hastaligi

ABS TRACT

Causes of pulmonary arterial hypertension (PAH) are similar in adults and children. The main difference is that PAH secondary to congenital heart diseases, is the predominant cause in pediatric patients. Persistent pulmonary hypertension of the newborn shows completely different clinical course and pathophysiological mechanisms. It is usually seen in full term babies with a high morbidity and mortality rate. Improved prognosis has been reported with inhaled nitric oxide (NO) and extracorporeal membrane oxygenation therapy in babies hospitalized in well equipped and experienced newborn centers. Primary pulmonary hypertension and familial pulmonary hypertension are rare in pediatric age group because the diagnosis is initially made in adolescence. The incidence of PAH secondary to congenital heart disease is estimated as 1.6 - 12.5 case/million/year. Eisenmenger syndrome is diagnosed in 1% of patients with PAH. Patients with left to right shunts are the main group who develop pulmonary vascular disease if not treated in the early infancy. Some cyanotic congenital heart diseases are also the causes of PAH. The best treatment of patients at risk for the development of pulmonary vascular disease is prevention by early surgical elimination of defects or repairing the anatomy. Treatment options with vasodilating agents like NO, prostaglandin analogs, phosphodiesterase -5 inhibitors and endothelin receptor antagonists are used to improve survival and quality of life. Heart lung or bilateral lung transplantation is the only surgical option for many of these patients. Results of national and international registries will bring valuable epidemiological and prognostic perspectives to pediatric PAH. (Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: Suppl 1; 50-6)

Key words: Child, pulmonary hypertension, congenital heart disease

Giris

Çocuklarda görülen pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) çesitleri genellikle eriskinlerde görülen tiplerle aynidir. Ancak dogumsal kalp hastaliklarina (DKH) eslik eden PAH çesitleri çocuklarda daha sik görülür. Yenidogan persistan pulmoner hipertansiyonu (PPH) ise tamamen farkli bir mekanizma ve seyir gösterir. Bu yazida çocukluk yaslarindaki PAH asagidaki siralamaya göre sunulacaktir:

I- Yenidoganin persistan pulmoner hipertansiyonu

II- Idiyopatik ve ailevi PAH

III- Dogumsal kalp hastaliklarinda PAH

a. Soldan saga santli DKH

b. Siyanotik DKH

c. Pulmoner venöz hipertansiyona neden olan DKH

Pulmoner arteriyel hipertansiyon birçok dogumsal kalp hastaligina eslik edebilen bir klinik durumdur. Pulmoner arter ortalama basincini 25 mm Hg üzerinde olmasi PAH olarak kabul edilmektedir. Pulmoner arter basincinin yüksekligi pulmoner yatagin anatomik durumu, klinik bulgularin ortaya çikmasinda, hastaligin gidisinde ve tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde baslica faktördür. Dogumsal kalp hastaliklari arasinda soldan saga santli kalp hastaliklari, bazi siyanotik dogumsal kalp hastaliklari pulmoner arteriyel hipertansiyona neden olur. Sol kalp lezyonlari ise pulmoner venöz hipertansiyona neden olurlar. Tablo 1 bu hastaliklari özetlemektedir.

Yenidoganin Persistan Pulmoner Hipertansiyonu (YD-PPH)

Intrauterin dönemde kalbin sag tarafina gelen kanin %10'u akcigerlere giderken geri kalani patent foramen ovale (PFO) ve patent duktus arteriyozus (PDA) araciligi ile kalbin sol tarafina ve sistemik dolasima aktarilir ve plasentada gaz ve besin maddeleri alisverisi yapilip tekrar kalbin sag tarafina döner (1).

Dogumdan sonra akcigerlerin havalanmasi ve pulmoner vazodilatasyon ile akcigerlere giden kan 10 kat artarak sistemik akim ile esitlenir. Intrauterin dönemde yüksek olan pulmoner arter direnci ve basinci dogumdan sonraki geçis sürecinde giderek düser. Pulmoner arter basinci; dogumdan 12 saat sonra sistemik basincin 1/2'sine, dogumdan 24 saat sonra 1/3'une 2-6 haftada eriskin duzeye iner (2, 3).

Intrauterin dönemde patent duktus arteriyozus ve patent foramen ovale düzeyinde sagdan sola olan santlar önce yön degistirir sonra kaybolur. Dogumdan sonra pulmoner vasküler direncin azalmasini saglayan etkenler oksijenasyon, akciger distansiyonunu takiben kapillerlerin açilmasi, bradikinin, adrenomedullin, adenozin, prostasiklin ve nitrik oksit (NO) üzerinden olusan vazodilatasyon ve daha uzun sürede vasküler yeniden yapilanmadir (3).

Dogumdan sonra beklenen pulmoner vazodilatasyonun olusmamasi, pulmoner kan akiminin artmamasi ve soldan saga dogru dönmesi gereken PDA ve PFO düzeyindeki santlarin sagdan sola akmaya devam etmesi persistan pulmoner hipertansiyon (PPH) olarak tanimlanir (1). Görülme sikligi 1.9-2/1000 canli dogum ya da yenidogan ünitelerinde yatan hastalar göz önüne alindiginda 1-2/100 olarak bildirilmektedir (4, 5).

Etiyoloji

YD-PPH etiyolojisinin daha iyi anlasilabilmesi için bir boru ya da damar içindeki direnci belirleyen fizik kurallarini hatirlamakta yarar vardir. Damar direnci Poiseulle-Hagen Yasasi'na göre hesaplanir:

...

Yukaridaki denklemden de görüldügü gibi bir damar sistemi içinde akacak kana karsi, olusacak direnç kanin viskozitesi ve damar uzunlugu ile dogru orantili, damar sayisi ve damar yariçapinin dördüncü kuvveti ile ters orantilidir. Yani damar yariçapi ne kadar genisse ve sayisi ne kadar fazla ise direnç o kadar az, öte yandan akiskanin viskozitesi ne kadar fazlaysa ve damar boyu ne kadar fazla ise direnç o kadar fazla olur. Ancak damar yariçapinin dördüncü kuvveti ile direnci etkilemesi damar yariçapinda meydana gelecek çok minimal degisikliklerin bile direnci anlamli ölçüde etkileyebilecegini göstermektedir. Bu durumda pulmoner damarlarda meydana gelen bir daralma pulmoner vasküler direnci ileri derecede artiracak ve siddetli pulmoner hipertansiyona yol açacaktir. Ayrica pulmoner yataktaki damar sayisinin azligi ya da kan viskozitesinin fazlaligi da ayni sekilde pulmoner hipertansiyona neden olacaktir (6).

YD-PPH'a yol açan etiyolojik faktörler pulmoner damarlarin sayica normal oldugu ya da azalmis oldugu iki ana grupta incelenir. Pulmoner damar sayisinin normal oldugu grup, iki alt gruba ayrilir; pulmoner yatakta uyumsuzluk ve gelisim bozukluguna yol açan hastaliklar. Bu siniflama Tablo 2'de özetlenmistir.

Uyum Bozuklugu: Pulmoner yatakta akut vazokonstriksiyon sonucu pulmoner damar çapinda daralma ve buna bagli olarak direnç artisi olur. Çogunlukla akut hipoksiye sekonder olarak gelisir. En sik neden mekonyum aspirasyon sendromudur.

Yapisal Gelisim Bozuklugu: Pulmoner damarlarin kas dokusunda asiri artis olmasidir. Genellikle intrauterin kronik hipoksiye ya da annenin gebeligin son trimesterinde kullandigi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarin PDA'yi erken kapatmasina bagli olarak damar düz kaslarinda gelisen mediyal hipertrofiye baglidir (5, 7).

Pulmoner Damar Sayisinda Azalma: En klasik örnek olarak konjenital diyafram hernisi verilebilir. Bu hastalarda damar sayisinin azliginin yani sira damar düz kasinda asiri artma yani yapisal gelisim bozuklugu birlikte olabilir.

Tani

YD-PPH daha çok gebelik süresi tamamlanmis ya da tama yakin yenidoganlarin hastaligidir. Bu bebeklerde özellikle akciger hastaligiyla orantisiz siyanoz ve hipoksemi, dogumda mekonyumlu amniyon sivisi ya da resüsitasyon öyküsü YD-PPH'i düsündürmelidir. Öyküde ayrica antenatal izlem ve annenin kullandigi ilaçlar sorulmalidir.

PDA'nin açik oldugu sag-sol santli olgularda preduktal (sag el)- postduktal (sol el, alt ekstremiteler ya da umbilikal arter) vücut bölgeleri arasindaki oksijen satürasyon farkinin %5'ten yüksek olmasi ve PaO2 farkinin 20 mmHg'den yüksek olmasi YD-PPH varligini destekler. Ekokardiyografide eger santlar açiksa PDA/PFO düzeyinde sagdan sola sant, triküspit yetmezligi, sag ventrikül sistol zamaninda uzama ve pulmoner arter basincinda yükseklik saptanir (5).

Tedavi

YD-PPH tedavisinde amaç pulmoner vazodilatasyonu saglamak, sagdan sola santi önlemek ve sonuçta hipoksemiyi düzeltmektir. Bunun için kullanilan temel yöntemler oksijenasyon sedasyon, pulmoner vazodilatör kullanimi ve sistemik kan basincini desteklemektir (4, 5). Ancak tedavinin YD-PPH etiyolojisine göre planlanmasi daha dogrudur. Selektif pulmoner vazodilatör olan inhale nitrik oksit (iNO) ve her türlü tedavinin etkisiz kaldigi durumlarda ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) artik YD-PPH'in klasik tedavileri arasinda yer almaktadir (4, 5).

Inhale nitrik oksit günümüzde bilinen en etkili selektif pulmoner vazodilatördür. Nitrik oksit organizmada arginin aminoasiti ile moleküler oksijenden nitrik oksit sentetaz enzimi ile sentezlenir. Damar endotelinde sentezlenen NO damar düz kas hücresine geçip guanilat siklaz enzimini aktive eder ve siklik GMP yapimini artirir, siklik GMP miyozin hafif zincir kinaz fosforilasyonunun inhibisyonu ve K+ kanallarinin açilmasi ile hiperpolarizasyon olusmasi yoluyla vazodilatasyon saglar. NO ayrica c-GMP'den bagimsiz olarak yine K+ kanallarinin açilmasi ve anjiyotensin II reseptör azalmasi yaparak da vazodilatasyona yol açar (8).

Inhale NO sistemik kan basincini etkilemeyen selektif pulmoner vazodilatördür. Inhale NO alveolden pulmoner damarlarin dis yüzeyine ve oradan kas tabakasina geçip pulmoner vazodilatasyon saglar, dolasima geçtigi anda saniyeler içinde kandaki hemoglobin ile baglanip inaktive olur bu sekilde vazodilatasyon etkisi pulmoner vasküler yatakla sinirli kalir (9).

NO'nun toksik etkileri özellikle 80 ppm dozu asildiginda belirginlesen methemoglobinemi ve yüksek konsantrasyonda NO ile yüksek konsantrasyonda oksijenin uzun süre etkilesimi sonucu olusan NO2 ( nitrojen dioksit) olusumudur. Nitrik oksit tedavisinde verilen NO dozunu ve olusan NO2 miktarini sürekli monitörize eden, dozu sabit tutabilen ve ventilatör devresine baglanabilen bir cihaz yardimi ile uygulanmasi gereklidir. Nitrik oksit ventilatörden ortam havasina geçeceginden diger hastalarin ve hasta bakimi veren kisilerin etkilenmemesi için tedavinin uygulandigi ortamin iyi havalandirilmasi önemlidir (10).

Prostasiklin intravenöz (IV) veya inhaler, fosfodiesteraz inhibitörleri (Zaprinast, Dipridamol, Sildenafil) IV, Inhaler, po; Adenozin, Mg Sülfat IV, adrenomedullin ve endotelin antagonistleri (Bosentan) yenidogan pulmoner hipertansiyon tedavisinde az sayida insanda yada hayvan deneylerinde kullanilmistir (11-16). Inhalasyonla verilen prostasiklin ve oral sildenafil destekleyici tedavi olarak yenidoganlarda kullanilmaktadir, özellikle dirençli olgularda yararli bulunmuslardir.

Prognoz

YD-PPH oldukça heterojen bir hasta grubunda görüldügünden prognoz belirlenirken YD-PPH'e yol açan hastaliklar göz önüne alinmalidir. Konjenital diyafram hernisine bagli olgularda mortalite en iyi kosullarda bile %50-60 arasindadir.

Diger nedenlere bagli olgularda ise mortalite %30, morbidite %20-30 arasinda degismektedir (17-19). Hastalarin uzun süreli izlemlerine bakildiginda gerek modern tedavi yöntemlerinden önce gerekse günümüzde nörogelisimsel sorunlarin ve sensorinöral isitme kaybinin önde gelen sorunlardan oldugu görülmektedir. Bir yillik izlemde 133 bebekte major nörolojik bozukluk %13, kognitif bozukluk %30 ve isitme kaybi %19 olarak belirtilmis, baska bir çalismada da 60 bebek 1-4 yil izlenmis ve nörolojik sekel %15, davranis bozuklugu %26 ve isitme kaybi %7 oraninda bildirilmistir (20, 21).

Sonuç

PPHN yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden bir hastalik olmasina karsin I-NO ve ECMO hastaligin seyrini anlamli ölçüde degistirmistir. Her iki tedavinde uygulanabilmesi bu konular da yetismis yenidogan uzmanlari ve deneyimli merkezlerin artmasi ile saglanabilecektir. Dirençli olgularda ya da i-NO'nun kesilme asamasinda inhale prostasiklin ya da oral sildenafilden yararlanilabilir.

Idiyopatik ve Ailevi PAH

Idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (iPAH) nadirdir ve genellikle genç kadinlarda görülür. Buna karsin, pediatrik formlari da tanimlanmistir. Yetiskinlerde oldugu gibi belirgin bir klinik bulgunun olmamasi tipiktir. Ancak, solunum sikintisi, yorgunluk ya da nedeni açiklanamayan senkop yakinmalari anlamlidir. Bu hastalarin birçogunun hatali olarak astim tanisi almasi ilginçtir (22). Çocuklarda iPAH insidansi son kayit çalismalariyla 0.48/milyon çocuk/yil olarak saptanmistir (23). Bu hastalarda ortalama yasam süresi 10 aydir. On alti yila kadar yasam süresi uzayan bireysel olgular da bildirilmistir (24). Bu hastalarin %6-12'sinde aile öyküsü mevcuttur ve ailevi PAH tanisi alirlar (23).

Ailevi PAH'da kromozom 2q33 üzerinde dönüstürücü büyüme faktörü ß üst reseptör ailesinden olan (TGF-ß), kemik morfojenik protein reseptörü tip II (BMPR II) geninde ve 2q13 kromozom üzerinde, aktivin reseptörü benzeri kinaz tip-1 (ALK-1) geninde ve 2q31 (PPH2) kromozomundaki genetik mutasyonlarin rol oynadigina yönelik çalismalar bulunmaktadir (25-27). Bu mutasyonlar, vasküler düz kaslarin kontrolsüz proliferasyonuna neden olmaktadirlar.

Bunun yani sira, seratonin tasiyici geni ile ilgili çalismalar da çocuklarda idiyopatik pulmoner hipertansiyon ile iliskiyi göstermistir (28). PAH ve dogumsal kalp hastaligi olan çocuklar ve yetiskinlerin %6'sinda BMPR II mutasyonu saptanmistir (25, 29).

Dogumsal Kalp Hastaliklarinda PAH

Solda saga santli dogumsal kalp hastaliklarinda pulmoner arteriyel hipertansiyon gelisme sikligi bati ülkelerinde yetiskinlerde 1.6-12.5 olgu/milyon/yil olarak belirlenmistir (30, 31). Birkaç yil önce tamamlanan Hollanda Ulusal CONCOR çalismasinda bu oran %4.2 olarak sunulmustur (32). Bu çalismada, septal defektlere bagli PAH %6.1 olarak bulunurken, hastalarin %1'inde Eisenmenger sendromu tanimlanmistir. Ne var ki, çocuklarda PAH'in insidans / prevalansi ile ilgili veri yoktur.

Çocukluk çaginda pulmoner arteriyel hipertansiyon nedenleri yetiskinlerden farklilik gösterir. Idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon çocuklarda %40'a varan oranlarda görülürken dogumsal kalp hastaliklarina bagli pulmoner hipertansiyon orani da %50'leri bulmaktadir (33, 34). Yetiskinlerde oldugu gibi çocuklarda da pulmoner hipertansiyon genellikle kadinlarda görülür.

Birçok dogumsal kalp hastaligi pulmoner hipertansiyona yol açabilir (Tablo 1). Bu hastaliklara bagli olarak geri dönüsümsüz pulmoner hipertansiyon gelismesi degisik yaslarda olabilir. Genel olarak, ventriküler septal defekt (VSD) ya da patent duktus arteriyozus (PDA) iki yasindan önce geri dönüsümsüz pulmoner hipertansiyona yol açmaz. Ancak Down sendromlu çocuklar, dogumsal kalp hastaligi varliginda pulmoner hipertansiyon açisindan yüksek risk tasirlar. Benzer olarak, atriyal septal defekt (ASD) ve VSD'ye kronik akciger hastaliklarinin eslik etmesi durumunda da erken dönemde pulmoner hipertansiyon gelisme riski yüksektir (35).

a) Soldan saga santli DKH

Soldan saga geçisli DKH'da artmis pulmoner kan akimi ve basinci pulmoner damar yatagindaki degisikliklerden sorumlu tutulmakla birlikte mekanizma tam olarak anlasilamamistir. Pek çok faktörün rol oynadigi düsünülmektedir. Soldan saga geçisli DKH' nin baslangiç asamasinda dogumdan sonra pulmoner damar direncinin (PVD) düsüsünü izleyerek pulmoner kan akimi artar bu da PA basincini arttirir. Bu dönemde yalniz kan akiminin artisina bagli bir PAH'tan söz edilir ki buna hiperkinetik PAH adi verilir. Zamanla damar yataginda olusan yapisal degisiklikler lümen daralmasina ve buna bagli olarak direnç artisina neden olur (Þekil 1).

Soldan saga santli kalp hastaliklarinda PAH görülmesi defektin yeri ve boyutuyla da ilgilidir. Basit defektler pre-triküspit ve post-triküspit olarak ayrilabilirler. Pre-triküspit lezyonlar (ASD), post-triküspit (VSD ve PDA) lezyonlara göre daha az ve geç PAH'a neden olurlar. Defektin boyutu da benzer sekilde önemlidir. Büyük defektlerde, küçük defektlere göre daha fazla ve erken PAH gelisme riski vardir. Küçük VSD'lerde (<1.5 cm) %3 oraninda PAH gelisirken; büyük defektlerde bu oran %50'ye ulasmaktadir (36).

ASD'lerin de kendi içinde PAH insidansi degisiklik gösterir: Sinus venozus tipi defektlerde pulmoner arter basinci (%26) ve pulmoner vasküler direnç (%9) sekundum ASD'lere göre daha yüksektir (%16-%4) Ayrica sinus venozus tipi defektlerde pulmoner arteriyel basinç sekundum defektlere göre daha erken yaslarda yükselmeye baslar (37).

b) Siyanotik DKH da PAH

Siyanotik dogumsal kalp hastaliklarinda da (Örn: Büyük damarlarin transpozisyonu, trunkus arteriyozus, tek ventrikül) artmis pulmoner akim, pulmoner hipertansiyona neden olabilir. Bu hastalarda soldan saga geçisli DKH'da oldugu gibi pulmoner damar yatagi yüksek basinçli ve artmis bir akima maruz kalmaktadir. Bunun endotel üzerine olan etkileriyle birlikte bu hastalarda PAH gelisimini kolaylastirici diger etkenler (hiperviskozite, hipoksemi ve trombus vb) vardir. Bu hastalarda erken cerrahi girisim yapilmazsa hizla PAH gelisecektir.

Siyanotik hastalarda hizli gelisen PAH'dan hipervizkozite, bronkopulmoner kollaterallere bagli (bu kollateraller yaklasik 1/3 hastada vardir) lokal pulmoner hipoksemi ve mikrotrombuslar sorumludur. PAH yalnizca ameliyat edilmemis hastalarda degil ameliyat edilmis hastalarda da süregelen bir sorundur. Atriyal "switch" ameliyatlarinin geç dönem izlemlerinde Mustard prosedürü yapilan 60 hastanin 4'ünde (%7) sebebi açiklanamayan ciddi PAH gelisimi bildirilmistir. Yine yenidogan döneminde "switch" yapilan hastalarda da ilerleyen PAH rapor edilmistir (38, 39).

Siyanotik dogumsal kalp hastaliklarinda pulmoner kan akimini artirmak için yapilan palyatif santlar da pulmoner hipertansiyona neden olabilirler.

c) Pulmoner venöz hipertansiyona bagli PAH

Bu kategoride sol taraf kapak hastaliklari, pulmoner venöz stenoz, obstrüktif total anormal pulmoner venöz dönüs, cor triatriatum, hipoplastik sol kalp (restriktif atrial septal defektle birlikte) ve aort koarktasyonu bulunur. Pulmoner arteriyoler vazoreaktivitenin çocuktan çocuga farklilik göstermesi nedeniyle bu hastalarda pulmoner arter basinci degisiklik gösterir (40). Tedavide amaç pulmoner hipertansiyonun tedavi edilmesinden çok, mekanik sorunun giderilmesi olmalidir.

PAH'da Tani Yöntemleri

Çocuk hastalarda tani yöntemlerinin basinda iyi bir öykü ve fizik inceleme gelir. geçerlidir. Hemodinamik degisikliklere karsin erken dönemde PAH semptomsuzdur. Bu nedenle süphelenilen hastalarin yakin izlemi önemlidir (Þekil 2).

Elektrokardiyografi için agir PAH'li hastalarda özgüllük %70, duyarlilik %55'dir (41). Telekardiyogramda da belirtiler (pulmoner arterde genisleme, akcigerde periferik kanlanmanin azalmasi) ileri evrelerde dikkat çekicidir. Ekokardiyografi hafif ya da asemptomatik PAH izlemi için uygun degildir. Triküspit yetmezligin olmadigi durumlarda kontrast ekokardiyografi yapilmalidir (42). Ekokardiyografide sag atriyum, sag ventrikül ve pulmoner aterin genis görülmesi, pulmoner kapak ve triküspit kapakta yetmezlik olmasi tani için uyarici bulgular olmalidir. Þüphe edilen olgularda ayrintili ekokardiyografik incelemeler yapilir.

Ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi özellikle kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon için çok degerlidir; ancak çocuklarda akciger ödemi riski yüksektir. Manyetik rezonans ve yüksek rezolüsyonlu bilgisayarli tomografi ile trombüsler ve proksimal pulmoner arterler görüntülenebilir. Bu test 7 yasindan büyük çocuklarda uygulanabilir.

Solunum fonksiyon testleri, Eisenmenger Sendromlu hastalarda ve PPH da ileri evrelerde bozulma gösterir. Bu test 7 yasindan büyük çocuklarda uygulanabilir.

Kardiyopulmoner egzersiz testi: Bu amaçla 6 dakika yürüme testi kullanilir. Bu test özellikle tedavi ve prognoz takibinde önemlidir, ancak büyük çocuklarda yapilabilir.

Kollajen doku hastaliklari ile ilgili testler ve akut faz göstergesi olan testler ve pro-natriüretik peptit (proBNP) gibi kan testleri yapilmalidir. PAH hastalarinda proBNP de hafif yükselme saptanir, kalp yetmezligi agir ise daha yüksek degerlere ulasilir.

Tüm tani yöntemleri içerisinde en güvenilir yöntem kalp kateterizasyonudur. Kalp kateterizasyonu sirasinda elde edilen hemodinamik veriler PAH'in nedeni derecesi ve tipi konusunda son derece önemli bilgiler verir. Þantlarin miktari ve yönü belirlenir. Pulmoner vasküler rezistans hesaplanabilir, vazo reaktivite testi yapilabilir. Vazoreaktivite testi, pulmoner direnci 6 Wood ünite/m2' den büyük olan ya da Rp/Rs > 0.3 olan tüm soldan saga santli hastalara yapilmalidir. Çocuklarda teste yanit orani yetiskinlerden daha fazladir (43). Vazoreaktivite testinin negatif olmasi kalici vasküler obstürüktif hastalik (Eisenmenger Sendromu) tanisini kesinlestirir.

Tedavi

DKH olan hiperkinetik PAH'li çocuklarin 3-12 ay arasinda cerrahi olarak tedavi edilmeleri geri dönüsümsüz pulmoner vasküler hastaligin önlenmesi için gerekli bir yaklasimdir (44). Pulmoner venöz hipertansiyon sol taraftaki obstrüksiyon giderildigi zaman normale döner. Geç tani konulan çocuklardaki en önemli sorun bunlardaki hiperkinetik PAH'in geri dönüsümsüz pulmoner damar degisikliklerini olusturmus olup olmadigidir. Önceleri bu durumu belirlemek için akciger biyopsisi denenmis ancak bu anatomik kriter uygun bulunmamistir (45). Bugün kullanilan hemodinamik parametreler ve ameliyat öncesi uygulanan tedaviler bu gruptaki pek çok çocuga ameliyat sansi saglamistir. Vazoreaktivite bu kararda önemli bir kriter olmaktadir. Pulmoner hipertansiyonlu bir hastada sant iki yönlü veya sagdan sola dönmüsse PVD=10 ünite, Rp/ Rs=0.5, Qp/Qs=1 ise hasta inoperabl kabul edilmektedir. Bu degerlerde bulgulari olan fakat vazoreaktivite testine yanit veren çocuklara ameliyat olma sansi saglanabilir. Bu çocuklar pulmoner yataga etkili vazodilatör ilaçlarla preoperatif ve postoperatif dönemde tedavi edilebilirler. Özellikle erken postoperatif dönemdeki pulmoner hipertansif kriz NO ve inhale iloprost ile önlenebilmektedir (46). Postoperatif dönemdeki ventilasyon-perfüzyon uyumsuzlugu genellikle alveolar hipoksiye neden olur, bu da pulmoner vazokonstriksiyonu tetikler, ayrica kardiyopulmoner 'bypass' kandaki pulmoner vazokonstriktör maddelerin artmasina neden olur. Bu tablo da Nitrik oksit ve prostasiklin (IV veya inhale) uygulanmasi mortalite ve morbiditeyi önemli bir sekilde azaltmaktadir (46).

Operabiliteyi test etmek amaci ile operasyon sirasinda deligin balon ile tikanarak hemodinamik parametrelerin degerlendirilmesi de defektin kapatilma kararinda uygulanabilen bir testtir. Defektin balon ile tikanmasi sirasinda sag ventrikül dolus basincinda artma ve kardiyak debide azalma oluyorsa cerrahi için uygun degil demektir. Bu durum da bazi cerrahlar delikli yama ile bu defekti kapatarak sag ventriküle bir sübap imkani sagladiklarini ve pulmoner vasküler hastaligin ilerlemesini yavaslattiklarini ileri sürmektedirler. Bu yaklasim teorik olarak mantikli görülmekle birlikte yeterli kanit ve uzun takipli çalismalar yoktur. Bu kritik durumda olup opere edilen hastalarin bir kisminda yasam kalitesi ve süresi açisindan önemli bir fark görülmemekle birlikte bir kisminda klinik olarak düzelme saglanmakta, bir kisminda da klinik düzelmeye karsin PAH ilerlemekte ve primer pulmoner hipertansiyon klinigi göstermektedir. Hiperkinetik PAH veya Eisenmenger Sendromu olan hastalarda tedavi protokolleri ve stratejileri kanita dayali formel yaklasimlar olmayip uzmanlarin klinik deneyimleri temel alinarak olusturulmaktadir. Bu nedenle bu hastalar uzmanlasmis merkezlerde tedavi edilmelidirler (36).

Genel tedavi prensipleri açisindan fizik aktivite sinirlanmali, solunum yolu enfeksiyonlari önlenmeli, pnömokok, influenza ve RSV asilari yapilmalidir. Oksijen tedavisi yararli olabilir. Sag kalp yetmezligi olan hastalarda dijital, diüretik, ACE inhibitörleri yarar saglayabilir. Hematokrit %65'in üzerinde ise flebotomi veya plazma ile kan degisimi yapilabilir. Antikoagülan tedavisi tartismalidir, trombozu önlemede yararli olabilir, ancak kanama ve hemoptizi riskini de artirabilir.

Özgül ilaç tedavilerine iliskin rasgele kontrollü çalismalar vardir. Halen Avrupa'da ve ülkemizde fonksiyonel sinif II ve III hastalarda Endotelin reseptör antagonistlerinden Bosentanin kullanilmasi onaylanmistir. Yapilan çalismalarda Bosentan tedavisinin PVD'i azalttigi ve 6 dakika yürüme testini artirdigina iliskin çalismalar vardir (47).

Fosfodiesteraz tip-5 inhibitörleri ile ilgili olumlu sonuç bildiren olgu sunumlari da vardir. IV epoprostenol'un olumlu etkileri bildirilmekle birlikte uygulama seklinin zorlugu ve santral kateter ile ilgili riskler önemlidir. Kombinasyon tedavileri ile ilgili yayinlanmis veri yoktur. Eisenmenger hastalarinda da primer PAH'daki gerekçeler uygulama için geçerlidir.

Eisenmenger sendromu tanisi kesin, kuskulu veya sinirda olan hastalarda operabilite sinirini genisletmek hastalarda vasküler yeniden yapilanmayi biçimlendirmek hastaligin ilerlemesini yavaslatmak amaci ile tedavi uygulanmasina ilgi giderek artmaktadir. Önceleri sik uygulanan pulmoner artere bant koyma operasyonlari artik hastalarin çok küçük yaslarda tam düzeltme yapilabilmesi nedeni ile yalniz multipl VSD veya ventrikülotomi gereken durumlari erteleme endikasyonlarina indirgenmistir. Bazi durumlarda Fontan operasyonuna hazirlik amaci ile de pulmoner artere bant koyulabilmektedir. Bu hastalarda inhale iloprost endotelin reseptör antagonistleri ve fosfodiestraz inhibitörleri kullanilarak pulmoner arter basincinda düsme saglanabilmektedir.

Sonuç olarak, Eisenmenger gelismis hastalarda tedavi semasi, primer PAH için önerilen tavsiyelere uygun sekilde düzenlenmelidir. Eriskinlerde önerilen tedavi algoritmasinin çocuklarda da göz önünde tutulmasi tavsiye sinifi olarak IIa (kanitlarin/görüslerin agirligi yararlilik/etkinlik yönünde) kanit düzeyi olarak C (uzmanlarin görüs birligi ve/veya küçük boyutlu çalismalar, geriye dönük çalismalar, kayit çalismalari) kategorisinde degerlendirilmelidir (48). Eisenmenger sendromu öncesi hastalarda pulmoner vasküler yatagi yeniden biçimlendirmek ve sonra girisimsel veya cerrahi tedavi uygulamak konusunda ilgi giderek artmaktadir. Ancak bunlar olgu sunumu niteliginde olup henüz tamamlanmis çalismalar olmadigindan herhangi bir tavsiyede bulunma olanagi yoktur.

Kombinasyon ilaç tedavisi Eisenmenger hastalarinda önerilmektedir (47). Ilaç tedavilerine yanit vermeyen hastalarda kalpakciger veya akciger transplantasyonu, bir tedavi seçenegi olabilir. Ancak organ bulmadaki güçlük, hastalarin nakil listesine alinma zamani ile ilgili kuskular ve belirsizlikler bu seçenegi güçlestirmektedir. Eisenmenger'li hastalarda tahmini sagkalim süresinin diger PAH hastalarina göre daha uzun olmasi da organ nakli kararini etkilemektedir.

Prognoz

Günümüze kadar kötü prognozlu bir hastalik olarak gelen PAH için, artik modern tani ve tedavi yöntemleriyle yeni umutlar dogmustur. Elli yil öncesinde hastalarin ilk yil içinde %62'sinin, yedi yil içinde de tamaminin öldügü (49) bir dönemden, 1995'de ortalama yasam süresinin dört yila ulastigi dönemlere ulasilmistir (43, 50).

Pulmoner hipertansiyon patofizyolojisinin daha iyi anlasilmasi ve daha özgün ilaçlarin gelistirilmesiyle bu oran giderek artmaktadir. Halen devam etmekte olan kayit programlari tamamlandiginda çocuklardaki prognozla ilgili çok degerli veriler elde edilecektir.

Sonuç

Çocuklarda görülen PAH çesitleri genellikle eriskinlerde görülen tiplerle benzerdir. Ancak dogumsal kalp hastaliklarina (DKH) eslik eden PAH çesitleri çocuklarda daha sik görülür. Yenidogan'in persistan pulmoner hipertansiyonu (PPH) ise tamamen farkli bir mekanizma ve seyir gösterir. PPHN yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden bir hastalik olmasina karsin I-NO ve ECMO hastaligin seyrini anlamli ölçüde degistirmistir. Dirençli olgularda yada i-NO'nun kesilme asamasinda inhale prostasiklin ya da oral sildenafilden yararlanilabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon bir çok dogumsal kalp hastaligina eslik edebilen bir klinik durumdur. Pulmoner arter basincinin yüksekligi pulmoner yatagin anatomik durumu, klinik bulgularin ortaya çikmasinda, hastaligin gidisinde ve tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde baslica faktördür. Dogumsal kalp hastaliklari arasinda soldan saga santli kalp hastaliklari, bazi siyanotik dogumsal kalp hastaliklari pulmoner arteriyel hipertansiyona neden olur. Sol kalp lezyonlari ise pulmoner venöz hipertansiyona neden olurlar (26).

Sekonder PAH da erken tani ve uygun cerrahi veya invaziv yaklasimlarla hastalarin geri dönüsümsüz faza girmeleri önlenebilir. Primer Pulmoner Hipertansiyon ve Eisenmenger Sendromlu hastalarda damar duvarinda genislemeyi farkli mekanizmalarla saglayan ilaçlar (NO, ilomedin, bosentan, sildenafil) tek tek veya kombine olarak kullanilabilir. Bu ilaçlarin yasam kalitesini artirdigi ve efor kapasitesinde artmaya neden olduguna iliskin çalismalar vardir. Bu tedavi yöntemleri ve bunlari izleyecek yeni jenerasyon ilaçlar bu kötü prognozlu hastaligin seyrini degistirebilir.

Çikar çatismasi: Belirtilmemistir.

References

Kaynaklar

1. Konduri GG. New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn. Clin Perinatol 2004; 31: 591-611.

2. Abman SH. Abnormal vasoreactivity in the pathophysiology of persistent pulmonary hypertension of newborn Neoreviews. Pediatr Rev 1999; 20: e103-9.

3. Durmowicz AG, Stenmark KR. Mechanisms of structural remodeling in chronic pulmonary hypertension Neoreviews. Pediatr Rev 1999; 20: e91-102.

4. Farrow KN, Fliman P, Steinhorn RH. The diseases treated with ECMO: Focus on PPHN. Semin Perinatol 2005; 29: 8-14.

5. Walsh MC, Stork EK. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Rational therapy based on pathophysiology. Clin Perinatol 2001; 28: 609-27.

6. Steinhorn RH, Morin FC, Fineman JR Models of persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) and the role of cyclic guanosine monophosphate (GMP) in pulmonary vasorelaxation. Seminars Perinatol 1997; 21: 393-408.

7. Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM, Konduri GG. Analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2001; 107: 519-23.

8. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: Physiology, pathopysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109- 42.

9. Weinberger B, Heck DE, Laskin DL, Laskin JD. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action. Pharmacol Ther 1999; 84: 401-11.

10. Foubert L, Fleming B, Jonas M, Oduro A, Borland C, Higenbottam T. Safety guidelines for use of nitric oxide. Lancet 1992; 339: 1615-6.

11. Weinberger B, Weiss K, Heck D, Laskin DL, Laskin JD. Pharmacologic therapy of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacol Ther 2001; 89: 67-79.

12. Baquero H, Soliz A, Neirra F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of newborn: A pilot randomized blinded study. Pediatrics 2006; 117: 1077-83.

13. Konduri GG, Garcia DC, Kazzi NJ, Shankaran S. Adenosine improves oxygenation in term infants with respiratory failure. Pediatrics 1996; 97: 295-300.

14. Chandran S, Haque E, Wickramasinghe HT, Wint Z. Use of magnesium sulphate in severe persistent pulmonary hypertension of newborn. J Trop Pediatr 2004; 50: 219-24.

15. Goissen C, Ghyselen L, Tourneux P, Krim G, Storme L, Bou P, et al. Persistent pulmonary hypertension of newborn with transposition of great arteries: successful treatment with bosentan. Eur J Pediatr 2008; 167: 437-40.

16. Nagaya N, Nishimi T, Uematsu M, Satoh T, Oya H, Kyotani S, et al. Haemodynamic and hormonal effects of adrenomedullin in patients with pulmonary hypertension. Heart 2000; 84: 653-8.

17. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997; 336: 597-604.

18. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, Dudell G, Damask M, Straube R, et al. Inhaled nitric oxide for early treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response, multicenter study. The I-NO/PPHN study group. Pediatrics 1998; 101: 325-34.

19. Clark R, Kueser TJ, Walker M, Southgate WM, Huckaby JL, Perez JA. Low dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2000; 342: 469-74.

20. Lipkin PH, Davidson D, Spivak L, Straube R, Rhines J, Chang CT, et al. Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide. J Pediatr 2002; 140: 306-10.

21. Ellington M, O'Reilly D, Allred EN, McCormick MC, Wessel DL, Kourembanas S. Child health status, neurodevelopmental outcome and parenteral satisfaction in a randomized controlled trial of nitric oxide for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2001; 107: 1351-6.

22. Haworth SG. Idiopathic pulmonary arterial hypertension in childhood. Cardiol Rev 2010; 18: 64-6.

23. Moledina S, Hislop AA, Foster H, Schulze-Neick I, Haworth SG. Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study. Heart 2010 (doi: 10.1136/hrt.2009.182378)

24. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351: 1425-36.

25. Harrison RE, Berger R, Haworth SG, Tulloh R, Mache CJ, Morrell NW, et al. Transforming growth factor-beta receptor mutations and pulmonary arterial hypertension in childhood. Circulation 2005; 111: 435-41.

26. Deng Z, Morse JH, Slager SL, Cuervo N, Moore KJ, Venetos G, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 737-44.

27. International PPH Consortium, Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, Phillips JA 3rd, et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet 2000; 26: 81-4.

28. Vachharajani A, Saunders S. Allelic variation in the serotonin transporter (5HTT) gene contributes to idiopathic pulmonary hypertension in children. Biochem Biophys Res Commun 2005; 334: 376-9.

29. Roberts KE, McElroy JJ, Wong WP, Yen E, Widlitz A, Barst RJ, et al. BMPR2 mutations in pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Eur Respir J 2004; 24: 371-4.

30. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.

31. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 104-9.

32. Duffels MG, Engelfriet PM, Berger RM, van Loon RL, Hoendermis E, Vriend JW, et al. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007; 120: 198-204.

33. Beghetti M, Hoeper MM, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Segal ES, et al. Safety experience with bosentan in 146 children 2-11 years old with pulmonary arterial hypertension: results from the European Postmarketing Surveillance program. Pediatr Res 2008; 64: 200-4.

34. Fasnacht MS, Tolsa JF, Beghetti M; Swiss Society for Pulmonary Arterial Hypertension. The Swiss registry for pulmonary arterial hypertension: the paediatric experience. Swiss Med Wkly 2007; 137: 510-3.

35. McMahon CJ, Penny DJ, Nelson DP, Ades AM, Al Maskary S, Speer M, et al. Preterm infants with congenital heart disease and bronchopulmonary dysplasia: postoperative course and outcome after cardiac surgery. Pediatrics 2005; 116: 423-30.

36. Galie N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli A, Gambetti S, et al. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger's syndrome. Drugs 2008; 68: 1049-66.

37. Vogel M, Berger F, Kramer A, Alexi-Meshkishvili V, Lange PE. Incidence of secondary pulmonary hypertension in adults with atrial septal or sinus venosus defects. Heart 1999; 82: 30-3.

38. Ebenroth ES, Hurwitz RA, Cordes TM. bate onset pulmonary hypertension after successful Mustard surgery for d-transposition of the great arteries. Am J Cardiol 2000; 85: 127-30.

39. Steeram N, Petros A, Peart I, Arnold R. Progressive pulmonary hypertension after arterial switch procedure. Am J Cardiol 1994; 73: 620-1.

40. Barst RJ. Recent advances in the treatment of pediatric pulmonary artery hypertension. Pediatr Clin North Am 1999; 46: 331-45.

41. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216-23.

42. Akalin N, Tunaoglu FS, Olguntürk R, Kula S. Estimation of pulmonary artery pressure by contrast-enhanced Doppler signals and comparison with catheter-measured pressures. Turk J Pediatr 2001; 43: 317-22.

43. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation 1999; 99: 1197-208.

44. Halit V, Iriz E, Oktar LG, Olguntürk R, Kula S, Tunaoglu FS, et al. The effects on pulmonary artery pressure of early surgical repair of ventricular septal defect in small children. Gazi Medical Journal 2008; 19: 181-4.

45. Wagenvoort CA. Lung biopsy specimens in the evaluation of pulmonary vascular disease. Chest 1980; 77: 614-25.

46. Beghetti M, Habre W, Friedi B, Berner M. Continuous low dose inhaled NO for treatment ofsevere pulmonary hypertension after cardiac surgery in pediatric patients. Br Heart J 1995; 73: 65-8.

47. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RMF, Lauer A, et al. For the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Circulation 2006; 114: 48-54.

48. Pulmoner Hipertansiyon Tani ve Tedavi Klavuzu, Turk Kardiyol Dern Ars 2009; 37 Supp. 8 : 1-46.

49. Thilenius OG, Nadas AS, Jockin H. Primary pulmonary vascular obstruction in children. Pediatrics 1965; 36: 75-87.

50. Sandoval J, Bauerle O, Gomez A, Palomar A, Martínez Guerra ML, Furuya ME. Primary pulmonary hypertension in children: clinical characterization and survival. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 466-74.