Prematür ejakülasyon: Yeni tanim ve güncel tedavide dapoksetinin yeri/Premature ejaculation: the new definition and place of dapoxetine in current treatment

Headnote

Özet

Erkek cinsel fonksiyon bozukluklari temelde üç tiptir. Bunlar erektil disfonksiyon, libido ve ejakülasyon problemleridir. Bunlar içerisinde prematür ejakülasyon (PE) en sik karsilasilan cinsel fonksiyon bozuklugudur. PE, kisi ve cinsel partneri için bir dizi problemlere neden olabilir. Günümüze kadar birçok PE tanimi öne sürülmüstür. Son PE tanimi Uluslararasi Cinsel Tip Dernegi (ISSM) tarafindan yapilmistir. PE hastalarinin tedavisinde ilaçli ve ilaçsiz birçok degisik tedavi seçenekleri denenmistir. PE tanimindaki uzlasmazlik, tedavinin de ne denli kesin olmadiginin bir göstergesidir. Bu derlemede PE'nin yeni tanimi ve güncel tedavide dapoksetinin yeri özetlenmistir.

Anah tar söz cük ler: Dapoksetin; erken bosalma; tedavi.

Abstract

There are three main types of sexual dysfunction in men. These are erectile dysfunction, libido and ejaculation problems. Among these, premature ejaculation (PE) is the most common sexual dysfunction. PE can cause a series of problems both for the patient and his sexual partner. To date, various definitions have been proposed for PE. Most recent definition has been made by International Society for Sexual Medicine (ISSM). Many various treatment alternatives (with and without medication) have been tested for the treatment of PE patients. The controversy over the definition of PE is also an indicator for the absence of an indisputable treatment. The novel definition of PE and the place of dapoxetine in current treatment were summarized in this review.

Key words: Dapoxetine; premature ejaculation; treatment.

Gelis tarihi (Submitted): 27.05.2009

Prematür ejakülasyon (PE), hayati tehdit eden bir durum olmamasina karsin seksüel özgüven kaybina, partner ve erkekte seksüel tatminde azalmaya ve hayat kalitesinde anlamli bozulmaya yol açmasi nedeniyle önemli bir durumdur. Tarama çalismalari verilerine göre prevalansinin %20-30 civarinda oldugu bildirilmektedir.[1] Ülkemizden yapilan ve yas ortalamasi 39.1 (17-80) olan 603 katilimciyi içeren bir çalismada PE prevalansi %36.5, yas ortalamasi 20.4 (18-28) olan 1,412 katilimciyi içeren bir baska çalismada ise %25.7 olarak bulunmustur.[2,3]

Tanimlama

En sik görülen erkek cinsel fonksiyon bozuklugu olmasina ragmen, PE tanimi süreç içinde gelistirilmistir. Masters ve Johnson 1970 yilinda, PE'yi cinsel iliskilerin en az yarisinda partnerin orgazma ulasmasina yetecek kadar uzun süre ejakülasyonu geciktirememe olarak tanimlamislardir.[4] Bu tanimdaki temel problem partnerin cinsel cevabina dayali bir tanim olmasidir. Partnerinde cinsel uyarilma sorunu olan erkekler bu tanima göre yanlis olarak PE'li olarak algilanmaktadirlar. Bu nedenle genel kabul görmüs bir tanim olmamistir.

ilk resmi PE tanimi 1980 yilinda Amerikan Psikiyatri Dernegi tarafindan yapilmistir ve bu tanim Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III'de (DSM-III) yayinlanmistir.[5] Bu tanim degisik revizyonlara ugramis ve 2000 yilindaki DSM-4'ün revize edilmis formunda penetrasyondan önce, penetrasyon esnasinda veya hemen sonra minimal cinsel uyari ile ve kisi istemeden önce, israrli ve tekrarlayan sekilde meydana gelen, belirgin rahatsizlik veya kisiler arasi iliski zorluguna yol açan ejakülasyon PE olarak tanimlanmistir.[6] ikinci resmi PE tanimi Dünya Saglik Örgütü tarafindan (ICD-10) 1993 yilinda yapilmistir. Bu tanima göre PE sevismeden yeterince zevk alacak kadar ejakülasyonu geciktirememe durumudur. Ejakülasyon ya iliskinin öncesinde veya hemen sonrasinda veya iliskiyi mümkün kilacak kadar yeterli ereksiyon olmadan meydana gelmektedir. Bir zaman siniri vermek gerekirse iliski baslangicindan sonraki 15 sn içerinde ejakülasyonun olmasi durumudur.[7] Bu tanimlar iyi kontrollü klinik ve epidemiyolojik çalisma verilerine dayali degildir, sadece yazarlarin düsüncelerine dayalidir.

Mevcut tanimlarin kanita dayali olmamasi nedeniyle Uluslararasi Cinsel Tip Dernegi (ISSM), daha kapsamli ve yakin zamanda yapilmis kanit degeri yüksek arastirma verilerine dayali yeni bir PE tanimi için konunun önemli uzmanlarindan olusan bir komite kurmustur.[8] Komitenin yeni tanimina göre PE için ejakülasyon daima veya daimaya yakin siklikta vajinal penetrasyondan önce veya vajinal penetrasyondan sonraki 1 dk içerisinde olmalidir, hemen her vajinal penetrasyonda ejakülasyon geciktirilememelidir ve PE üzüntü, sikinti, hayal kirikligi ve/veya cinsel iliskiden uzaklasma gibi olumsuz kisisel sonuçlar olusturmalidir. Bu tanimda düzenli cinsel iliskisi olan yasam boyu PE'li kisiler dikkate alinmistir ve kazanilmis PE ile ilgili kanita dayali bir tanimlama için objektif verilerin olmadigina karar verilmistir. ISSM komitesinin intravajinal ejakülasyon zamani (iVEZ) esik degerini 1 dk kabul etmesinin temelini önceki çalisma sonuçlari olusturmustur. iVEZ ölçümü ilk olarak 1994 yilinda Waldinger tarafindan bildirilmistir.[ 9] Ayni arastiricinin 1998 ve 2007 yilindaki iki çalismasinda yasam boyu PE'si olan erkeklerde ejakülasyonun genelde (%90) penetrasyondan sonraki 1 dk içerisinde oldugu, sadece %10'luk grupta ejakülasyon süresinin 1-2 dk sürdügü saptanmistir.[10,11] ISSM komitesi de bu verilere dayanarak iVEZ için esik degeri 1 dk olarak kabul etmistir.

Siniflama

Ciddi tanimlama kargasasinin oldugu bu tablonun daha kolay algilanmasi için Waldinger yeni bir PE siniflamasi önermistir.[12] Buna göre 4 farkli PE tipi vardir:

1. Yasam boyu olan PE: ilk cinsel deneyimden itibaren var olan bir durumdur. iVEZ olgularin %80'inde 30-60 sn içerisinde, %20'sinde ise 1-2 dk içerisindedir. Her iliski esnasinda ve her partnere karsi PE olmaktadir. Kisilerin yaklasik %30'unda yaslanma ile ejakülasyon zamani daha da kisalir. Bazi erkeklerde ön sevisme esnasinda, penetrasyondan önce veya penis vajene dokundugu anda ejakülasyon olabilmektedir. Etiyolojisi nörobiyolojik veya genetik olabilir. Prevalansi çok düsüktür. Psikoterapi ile beraber medikal tedavi gereklidir.

2. Kazanilmis PE: Cinsel yasamin baslangicindan PE yakinmasi baslamasina kadar normal bir ejakülasyon zamani vardir. Ejakülasyon zamani 1.5-2 dk'nin altindadir. Aniden veya dereceli sekilde ürolojik hastaliklara (erektil disfonksiyon, prostatit vb), tiroid fonksiyon bozukluguna veya psikolojik/iliski problemlerine bagli olarak meydana gelebilir. Prevalansi düsüktür. Altta yatan nedenin tedavisi ile beraber medikal tedavi ve psikoterapi gerekli olabilir.

3. Dogal degisken PE: Ejakülasyon zamani devamli kisa degildir ve problem, bazi durumlarla beraber olarak meydana gelebilir. Bu PE tipi gerçek bir patoloji olarak dikkate alinmaz, seksüel performansin normal bir varyasyonu olarak kabul edilir. Prevalansi yüksektir. Ejakülasyonu geciktirici ilaçlarla tedavi çok basarili degildir. Psikoterapi daha faydalidir.

4. Prematür benzeri ejakülasyon bozuklugu:

Bu kisilerde ejakülasyon zamani normal sinirlar (3-6 dk) içerisindedir. Bu kisiler yanlis olarak ejakülasyon sürelerinin çok kisa oldugunu sanmaktadirlar. Psikolojik nedenlere ve/veya iliski problemlerine bagli meydana gelebilir. Prevalansi yüksektir. Ejakülasyonu geciktirici ilaçlarla tedavi çok basarili degildir. Psikoterapi gereklidir.

Ülkemizden PE'nin yeni siniflamasiyla yapilan yalnizca bir çalisma vardir. Bu çalismaya yas ortalamasi 39 (20-67) olan 230 erkek dahil edilmis. PE tipleri sirasiyla; yasam boyu PE %63.5, kazanilmis PE %16.1, dogal degisken PE %12.6 ve prematür benzeri ejakülasyon bozuklugu %7.8 olarak bildirilmistir.[13]

Tedavi

PE tedavisinde ilaçsiz (davranissal ve psikoseksüel tedaviler) ve çesitli ilaçlarla degisik tedavi seçenekleri bulunmaktadir. Bu tedavi seçenekleri daha çok yasam boyu PE'ye aittir. ilaç tedavileri topikal veya sistemik etkili ilaçlardir ve her gün veya sadece cinsel iliski öncesi kullanilmaktadirlar. Genel olarak PE tedavisinde kullanilan ilaçlar serotonin geri emilimini bloke eden ilaçlar (SSRI), klomipramin, topikal anestezik ajanlar, fosfodiesteraz-5 enzimini bloke (PDE-5i) eden ilaçlar, tramodol (narkotik analjezik) ve alfa blokerlerdir.[12,14,15] PE'nin patofizyolojisi ve etiyolojisi tam olarak bilinmemesine karsin ejakülasyon bozukluklarinin santral sinir sisteminin ejakülasyonu düzenleyen merkezlerinde serotonin (5-hidroksitriptamin, 5HT) seviyesi veya serotonin reseptör duyarliligi degisikliklerinden kaynakladigi düsünülmektedir. Santral sinir sisteminde 5HT1a reseptör aktivasyonunun ejakülasyonu aktive ederken, 5HT1b ve 5HT2c reseptörlerinin aktivasyonunun ejakülasyonu geciktirmektedir. PE'nin 5-HT2c reseptörler duyarliliginda azalma ve 5-HT1a reseptörlerinde ise asiri duyarlilik ile iliskili oldugu gösterilmistir.[ 16] Bu nedenle PE tedavisinde günümüzdeki en öncelikli seçenek SSRI'larin kullanimidir. Amerikan Üroloji Dernegi ve Uluslararasi Seksüel Disfonksiyon Konsültasyon Grubu prospektüs disi olsa da SSRI'larin PE tedavisinde kullanimini önermektedir.[ 17-19] Günlük kullanimda SSRI'larin etkinligi iyi bilinmektedir.[12] iVEZ en fazla paroksetin (8.8 kat) ile artmaktadir. Bunu sertralin (4.1 kat) ve fluoksetin (3.9 kat) takip etmektedir. Plasebo ile elde edilen iVEZ artisi ise 1.4 kat civarindadir.

Standart SSRI'lar sinaptik aralikta serotonin düzeyini arttirirlar. Ancak alindiktan sonraki birkaç saat içerisinde maksimum serum düzeyine ulasmazlar ve etkinlikleri 1-2 hafta sonra ortaya çikar. Yari ömürleri uzun oldugu için vücutta akümüle olurlar ve daha fazla ilaca maruziyet nedeniyle daha yüksek yan etki olasiligi riski tasirlar. Bazi hastalarda ciddi cinsel fonksiyon bozuklugu (libido azligi, erektil disfonksiyon) yapabilirler.[20] Bu özellikleri nedeniyle SSRI'lar PE tedavisinde ideal ilaçlar olarak durmamaktadirlar.

PE tedavisinde kullanilacak ideal ilaçlar kisa etki süresine sahip olmalidir, uzun süreli kullanim olmadan her ilaç aliminda ayni klinik etki elde edilmelidir ve yan etki orani az olmalidir.[21] Bu özellikler ihtiyaç aninda alinabilecek ilaçlari tarif etmektedir.

Dapoksetin

Son yillarda klinik kullanima girmis olan dapoksetin kismen bu özelliklere sahip bir SSRI gibi görülmektedir. Çok hizli emilir ve maksimum plazma düzeyine yaklasik bir saatte ulasir. Yine çok çabuk elimine olmakta (Yarinlanma ömrü 30 dak) ve yas ile bu özelligi degismemektedir.[22] Ayrica dapoksetinin alkol ve PDE-5i ile etkilesimi de saptanmamistir.[20]

Dapoksetin'in etkinlik ve tolerabilitesi 2004 ve 2005 yillarinda Hellstrom'ün faz 2 çalismalarinda ortaya konulmustur. Bu çalismalarda 20 mg, 40 mg, 60 mg ve 100 mg dapoksetin'in etkinlik ve tolerabilitesi plasebo ile karsilastirilmistir. Tüm dozlarda dapoksetin plaseboya göre anlamli iVEZ artisi (yaklasik üç kat) saglanmistir. En sik görülen yan etki bulanti olarak bildirilmistir.[23]

Pryor ve ark.[24] tarafindan yapilan 12 haftalik bir çalismada 2 dk'dan kisa iVEZ olan kisiler üç gruba ayrilarak plasebo ile 30 mg dapoksetin ve 60 mg dapoksetinin etkinligi karsilastirilmistir. Bu çalismada arastiricilar PE tanisi için DSM-4 revize edilmis formunu kullanmislardir. Tüm hastalar 4., 8. ve 12. haftalarda iVEZ ve hasta tarafindan bildirilen sonuç verileri (ejakülasyon kontrolü, hasta ve partnerde cinsel iliski tatmini, PE ciddiyeti, hastanin degisiklige genel izlenimi) ile degerlendirilmislerdir. Dapoksetin 60 mg ile bazal degerlere göre yaklasik 3.5 kat iVEZ artisi saglanmis ve ejakülasyon kontrolü, hasta ve partnerinin cinsel iliski tatmini anlamli derecede düzelmistir. Plasebo, 30 mg dapoksetin ve 60 mg daposetin ile bulanti sirasiyla %1.9, %8.7, %20.1; diyare %1.4, %3.9, %6.8; basagrisi %4, %5.9, %6.8; halsizlik %0.8, %3, %6.2 bulunmustur. Yan etkilere bagli ilaç birakilmasi %5 civarindadir ve bu oran diger SSRI ilaçlardaki ile aynidir.

Bu çalismadan sonra PE'li erkeklerin tedavi sonrasi degerlendirilmesinin sadece iVEZ ile olup olmayacagi sorgulanmistir. Tedavi etkinligi için iVEZ ölçümü önemli olmasina karsin hasta tarafindan bildirilen sonuç verilerinin de (Premature ejakülasyon profili, PEP; Hasta Tarafindan Bildirilen Genel Algi, HTBGA) dikkate alinmasinin gerekli oldugu belirtilmektedir (Tablo 1).[25-27] Çünkü iVEZ her ölçümde sabit olmayabilir ve farkli durumlarda (yeni partner, cinsel iliski sikligi, psikolojik durum, vb) degisik sonuçlar alinabilir. Ayrica ne kadarlik artisin klinik olarak anlamli oldugu tam olarak bilinmemektedir.[28]

Shabsigh ve ark.[25] randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 3 çalismaya yasam boyu PE'si olan 2,614 erkek dahil etmistir. Bu çalismada ejakülasyon kontrolünün önemi arastirilmistir. Son iki haftalik dönemdeki cinsel iliski deneyimlerinin %75'inden fazlasinda iVEZ 2 dk'dan kisa olup PE tanisi için DSM-4'ün revize edilmis formu kullanilmistir. Hastalara 12 hafta süreyle dapoksetin 30 mg, dapoksetin 60 mg ve plasebo verilmistir. Etkinlik degerlendirmesi için iVEZ ve prematür ejakülasyon hasta profili kullanilmistir. Dapoksetinin ejakülasyon kontrolü üzerinde anlamli etkisi oldugu bulunmustur. Ejakülasyon kontrolü ile iVEZ ve cinsel tatmin arasinda anlamli iliski oldugu saptanmistir.

Kaufman ve ark.[26] tarafindan yapilan randomize, çift kör, plasebo kontrollü diger bir faz 3 çalismada PE'si olan erkeklerde dapoksetinin plaseboya göre anlamli klinik düzelme sagladigi gösterilmistir. Yakin zamanda 22 ülkede yapilmis randomize, çift kör, plasebo kontrollü en yeni faz 3 çalismada dapoksetin 30 mg, dapoksetin 60 mg ve plasebonun etkinligi karsilastirilmistir.[27] Bu çalismada iVEZ plasebo ile yaklasik iki kat, dapoksetin 30 mg ve dapoksetin 60 mg ile 3.5-4 kat artmistir.

ihtiyaç aninda SSRI'larin kullanimi ile ilgili bazi sikintilar vardir. ilacin alinma zamani ile cinsel iliskinin baslatilmasi arasindaki süre tam olarak bilinmemektedir. Hem erkek hem de partner açisindan iliski öncesi ilaç alinmasinin dogalligi bozdugu belirtilmektedir. Ayrica çalismalarda etkinligin günlük kullanimda daha iyi oldugu gösterilmistir.[12]

Hastalar tarafindan günlük tedavi ve ihtiyaç aninda ilaç aliminin tercih edilme açisindan degerlendirildigi çok çalismada yoktur. Uluslararasi literatürde mevcut olan tek çalismada yasam boyu PE olan erkeklerin %81'i günlük ilaç alimini istemistir, %16'si ihtiyaç aninda oral ilaç alimini ve %3'ü topikal krem kullanimini tercih etmistir.[11]

Ayrica uluslararasi literatürde dapoksetin ve diger SSRI'larin karsilastirildigi sadece bir çalisma vardir.[ 29] Bu çalismaya PE'si olan 340 erkek dahil edilmistir. Çalismaya alinan erkeklerin cinsel iliski deneyimlerinin %90'indan fazlasinda iVEZ 2 dk'nin altinda olmus ve son 4 haftadir herhangi bir ilaç alimi bildirilmemistir. Hastalar 3 gruba ayrilarak 12 hafta süreyle 60 mg dapoksetin, 20 mg paroksetin ve plasebo verilmistir. iVEZ dapoksetin alan grupta 38 sn'den 179 sn'ye, paroksetin alan grupta 31 sn'den 370 sn'ye ve plasebo alan grupta ise 34 sn'den 55 sn'ye artmistir. Hem iVEZ hem de erkek ve partnerin de seksüel tatmini açisindan en basarili ilaç paroksetin olarak saptanmistir. Dapoksetin plaseboya göre daha etkili olmasina karsin paroksetine göre daha az etkili bulunmustur.

Sonuç

Tedavi etkinliginin degerlendirilmesinde sadece iVEZ yeterli olmayabilir. Hasta tarafindan bildirilen sonuç verileri de tedavi etkinliginde dikkate alinmalidir. Günlük kullanilan standart SSRI'lar dapoksetine göre daha fazla iVEZ'i arttirmaktadir. Dapoksetin iVEZ'i 3-4 kat arttirmaktadir. Ancak hasta tarafindan bildirilen sonuç verileri üzerinde anlamli etkisi vardir. Standart SSRI ilaçlar ile dapoksetinin karsilastirildigi çalismalara gerek vardir. Günlük kullanim ile ihtiyaç aninda alimin etkinligi, iVEZ ve hasta tarafindan bildirilen sonuç verileri ile degerlendirilmelidir.

Çikar çatismasi

Yazarlar, herhangi bir çikar çatismasinin söz konusu olmadigini bildirmislerdir.

References

Kaynaklar

1. Althof SE. Prevalence, characteristics and implications of premature ejaculation/rapid ejaculation. J Urol 2006;175:842-8.

2. Tekdogan ÜY, Aslan Y, Güngör S, Çanakli F, Atan A. Türk toplumundaki erkeklerde cinsel fonksiyon bozukluk taramasi. Üroloji Bülteni 2003;14:188-92.

3. Aslan Y, Aydin AÖ, Balci M, Nalçacioglu V, Tekdogan ÜY, Atan A. Türk erkeklerinde cinsel fonksiyon bozuklugu taramasi: Anket çalismasi. Sözlü Bildiri. 8. Ulusal Androloji Kongresi, Mayis 2009, izmir, Sözlü Bildiri no:09.

4. Althof SE, Rowland DL. Identifying constructs and criteria for the diagnosis of premature ejaculation: implication for making errors of cliassification. BJU Int 2008;102:708-12.

5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-DSM III. 3rd edition. Washington DC: APA; 1980.

6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-DSM IV-TR. 4th edition revised. Washington DC: APA; 2000.

7. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research. Geneva: World Health Organization; 1993.

8. McMahon CG, Althof S, Waldinger MD, Porst H, Dean J, Sharlip I, el al. An evidence-based definition of lifelong premature ejaculation: report of the International Society for Sexual Medicine Ad Hoc Committee for the definition of premature ejaculation. BJU Int 2008;102:338-50.

9. Waldinger MD, Hengeveld MW, Zwinderman AH. Paroxetine treatment of premature ejaculation: a double blind, randomized, placebo controlled study. Am J Psychiatry 1994;151:1377-9.

10. Waldinger MD, Hengeveld MW, Zwinderman AH, Olivier B. An empirical operationalization of DSMIV diagnostic criteria for premature ejaculation. Int J Psychiatry Clin Pract 1998;2:287-93.

11. Waldinger MD, Zwinderman AH, Olivier B, Schweitzer DH. The majority of men with lifelong premature ejaculation prefer daily drug treatment: an observation study in a consecutive group of Dutch men. J Sex Med 2007;4:1028-37.

12. Waldinger MD. Premature ejaculation. Definition and treatment. Drugs 2007;67:547-68.

13. Serefoglu EC, Çimen Hi, Atmaca AF, Balbay MD. Erken bosalma sikayeti ile poliklinige basvuran hastalarin prematür ejakülasyon sendromlarina göre dagilimi. Sözlü Bildiri. 8. Ulusal Androloji Kongresi, Mayis 2009, izmir, Sözlü Bildiri no:03.

14. Giuliano F, Hellstrom WJ. The pharmacological treatment of premature ejaculation. BJU Int 2008;102:668-75.

15. Chen J, Keren-Paz G, Bar-Yosef Y, Matzkin H. The role of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the management of premature ejaculation: a critical analysis of basic science and clinical data. Eur Urol 2007;52:1331-9.

16. Waldinger MD, Berendsen HH, Blok BF, Olivier B, Holstege G. Premature ejaculation and serotoninergic antidepressants-induced delayed ejaculation: the involvement of the serotonergic system. Behav Brain Res 1998;92:111-8.

17. McMahon CG, Touma K. Treatment of premature ejaculation with paroxetine hydrochloride. Int J Impot Res 1999;11:241-5.

18. Montague DK, Jarow J, Broderick GA, Dmochowski RR, Heaton JP, Lue TF, et al. AUA Erectile Dysfunction Guideline Update Panel. AUA guideline on the pharmacologic management of premature ejaculation. J Urol 2004;172:290-4.

19. Lue TF, Giuliano F, Montorsi F, Rosen RC, Andersson KE, Althof S, et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med 2004;1:6-23.

20. Giuliano F. A Novel Treatment of Premature Ejaculation. Eur Urol 2007;6(Suppl):780-6.

21. Sharlip I. Diagnosis and treatment of premature ejaculation: the physician's perspective. J Sex Med 2005;2(Suppl 2):103-9.

22. Andersson KE, Mulhall JP, Wyllie MG. Pharmacokinetic and pharmacodynamic features of dapoxetine, a novel drug for on-demand treatment treatment of premature ejaculation. BJU Int 2006;97:311-5.

23. Kendirci M, Salem E, Hellstrom WJ. Dapoxetine, a novel selective serotonin transport inhibitor for the treatment of premature ejaculation. Ther Clin Risk Manag 2007;3:277-89.

24. Pryor JL, Althof SE, Steidle C, Rosen RC, Hellstrom WJ, Shabsigh R, et al. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomized controlled trials. Lancet 2006;368:929-37.

25. Shabsigh R, Patrick DL, Rowland DL, Bull SA, Tesfaye F, Rothman M. Perceived control over ejaculation is central to treatment benefit in men with premature ejaculation: results from phase III trials with dapoxetine. BJU Int 2008;102:824-8.

26. Kaufman JM, Rosen RC, Mudumbi RV, Tesfaye F, Hashmonay R, Rivas D. Treatment benefit of dapoxetine for premature ejaculation: results from a placebocontrolled phase 3 trial. BJU Int 2009;103:651-8.

27. Buvat J, Tesfaye F, Rothman M, Rivas DA, Giuliano F. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: Results from a randomized, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol 2009;55:957-68.

28. Patrick DL, Althof SE, Pryor JL, Rosen R, Rowland DL, Ho KF. Premature ejaculation: an observational study of men and their partners. J Sex Med 2005;2:358-67.

29. Safarinejad MR. Comparison of dapoxetine versus paroxetine in patients with premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study. Clin Neuropharmacol 2006;29:243-52.